Carmelo Salpietro pdf
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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Scuola di Specializzazione in Genetica Medica UOC di GENETICA E IMMUNOLOGIA PEDIATRICA CENTRO DI RIFERIMENTO REGIONALE PER LA PREVENZIONE, DIAGNOSI E CURA DELLE MALATTIE GENETICHE Direttore Prof. Carmelo Salpietro Carmelo Salpietro RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS bambino bambino con più di 6 infezioni respiratorie all’anno con più di un’infezione respiratoria alta al mese tra settembre e aprile bambino con più di 3 infezioni delle basse vie aeree all’anno INCIDENZA MEDIA ANNUALE DI IRR SUDDIVISE PER FASCE DI ETA’ 7 6 5 4 Istogram. 3D 1 3 2 1 0 <1 1-2a 2-4a 5-9a 10-14a 15-19a 20-24a 25-29a 30-39a 40-49a 50-59a >60a ETA’ (anni) 6% dei bambini italiani in età prescolare può essere definito bambino con IRR EZIOLOGIA H1N1 IMMATURITA’ DEL SISTEMA IMMUNITARIO IL BAMBINO CON IRR: CRITERI DI APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO Occorre valorizzare non tanto il criterio numerico, ma effettuare una valutazione clinica integrata di GRAVITÀ, DURATA E SEDE D’INFEZIONE Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach C.Salpietro 1, C. Cuppari 1 , M. Sturiale 1, M. La Rosa 2, M. Miraglia Del Giudice 3, GL. Marseglia 4, G. Ciprandi 5 1 Department of Pediatrics, Unit of Pediatrie Genetics and Immunology, University of Messina, Italy 2 Department ofPediatrics, University of Catania, Italy 3 Department of Pediatrics F. Fede, Second University of Naples, Italy. 4 Department ofPediatrics, University ofPavia - Foundation IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italy 5 Department of Internai Medicine, IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino, Genoa, Italy RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES FIBROSI CISTICA S. DELLE CIGLIA IMMOBILI ANOMALIE ANATOMICHE CONGENITE DELLE VIE AEREE RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED EMANUELE 2 anni IRR a carico delle alte e basse vie aeree due volte positivo allo screening neonatale per fibrosi cistica TEST DEL SUDORE NEGATIVO ETEROZIGOSI COMPOSTA PER LE MUTAZIONI DEL GENE CFTR: L997F (ORIGINE MATERNA) N1303K (ORIGINE PATERNA) Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES IMMUNITA’ INNATA-NATURALE ADATTIVA-ACQUISITA MONOCITI MACROFAGI LINFOCITI T NEUTROFILI COMPLEMENTO BASOFILI MASTCELLULE EOSINOFILI LINFOCITI B APC CITOCHINE SENTINELLE DEL SISTEMA IMMUNITARIO: I NEUTROFILI TOLLTOLL -LIKE RECEPTORS NUCLEO INTERAZIONE CELLULA DENDRITICA/LINFOCITA INTERAZIONE CELLULA DENDRITICA/LINFOCITA RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE DIFETTI IMMUNITA’ UMORALE DEFICIT IMMUNITÀ CELLULARE AGAMMAGLOBULINEMIA X-LINKED IMM. COMUNE VARIABILE DEFICIT SELETTIVO IGG DEFICIT SELETIVO IGA IPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA S. DI DIGEORGE * S. DELLE CELLULE NUDE DEFICIT TCR DEFICIT MHC CLASSE II DEFICIT TAPTAP-MHC CLASSE I DEFICIT TK ZAP 70* DEFICIT PNP SCID CID DEFICIT ADENOSINA DEAMINASI DEFICIT CATENA Y RECETTORE IL DISGENESIA RETICOLARE DIFETTI COMBINATI DIFETTI DEL COMPLEMENTO DEFICIT FAGOCITI SINDROMI CON ASSOCIATO DEFICIT IMMUNITARIO IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE DEFICIT DEFICIT DEFICIT DEFICIT DEFICIT DI DI DI DI DI C1Q DEFICIT DI C1C1-INH C2 DEFICIT DI C4 DEFICIT DI C1R PROPERDINA DEFICIT DI FATT.D C3 DEFICIT DI FATTORE H FATTORE I SINDROME DI KOSTMAN NEUTROPENIA CICLICA CHEDIAK HIGASHI DEFICIT GRANULI SPECIFICI MAL. GRANULOMATOSA CRONICA DEFICIT DI MIELOPEROSSIDASI DEFICIT DI G6PD DEFICIT DI RECETTORE PER L'IFNL'IFN-G CANDIDIASI MUCOCUTANEA CR. SINDROME CON IPER IGE SINDROME DI WISKOTT ALDRICH ATASSIAATASSIA -TELANGIECTASIA SINDROME DI DOWN Table1. Characteristics of the subjects Astmatic subjects Mean +/- SD/(%) Control subjects Mean +/- SD/(%) N 78 40 Age (years) 9,3±3.7 9,26 ± 3.9 0,429 40/38 (51.28%/48.71%) 22/18 (55%/45%) 0.136 Total leukocyte count (/mm3) 9470 ± 1752 9543 ± 1825 0.507 Serum total IgE IU/ml 367.69 ± 169 26.20 ± 2,65 0.01 Eosinophil count (mm3) 859 ± 764 289 ± 134 0.04 FEV1% predicted 76.2. ± 5.7 96.2 ± 2.05 47/31 (60.25%/39.74%) 12/28 (30%/70%) Gender Male/female Family history of asthma/atopy Yes/no p value 0.06 Data are expressed as means +/- SD. FEV1 pred%= predicted percentage of forced expiratory volume in the first second. IMMUNODEFICIENZE SU BASE GENETICA DEFICIT B-LINFOCITI: da batteri extracel. dopo i primi sei mesi di vita SCID: SCID: da virus, funghi, protozoi a esordio precoce (prime settimane) INFEZIONI RICORRENTI O GRAVI DEFICIT DEL COMPLEMENTO: da piogeni attacchi di edema DEFICIT FAGOCITI: infezioni cutanee recidivanti a evoluzione in necrosi con linfonodi suppurati RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED EROS RILIEVI ANAMNESTICI: nato a termine da gravidanza complicata da minacce di aborto al primo trimestre ed esitata in parto eutocico. peso alla nascita 3.300kg fenomeni neonatali nella norma allattamento materno per 2 settimane sviluppo psicomotorio nella norma eseguite le vaccinazioni obbligatorie e facoltative A PARTIRE DAL VII MESE DI VITA RICORRENTI EPISODI DI FLOGOSI A CARICO DELLE VIE AEREE MAGGIO ‘04 I°° ANNO DI VITA 3 RICOVERI POLMONITE--OTITE POLMONITE OTTOBRE ‘04 BRONCHITE GASTROENTERITE--OTITE GENNAIO ‘05 GASTROENTERITE EROS FEBBRE (T max 39°C) INAPPETENZA MANIFESTAZIONI ERITAMATO-MACULARI EMOCROMO: NEUTROFILIA PCR 19.60 mg/l ESAME URINE NELLA NORMA URINOCOLTURA NEGATIVA DOSAGGIO IMMUNOGLOBULINE: DEFICIT DI TUTTE LE CLASSI TAMPONE FARINGEO NEGATIVO TAS NELLA NORMA TIPIZZAZIONE LINFOCITARIA: ASSENZA TOTALE DI CD19(B LIF LIF.) .) CONSULENZA ORL NELLA NORMA RX TORACE NEGATIVO IgG tossoide IgG difterico HbsAg Non dosabili SIERODIAGNOSI DI WIDAL-WRIGHT NEGATIVA SIEROLOGIA PER CMV, EBV, RICKETTSIAE, ADENOVIRUS NEGATIVA AGAMMAGLOBULINEMIA CONGENITA MALATTIA DI BRUTON CEFTRIAXONE GAMMAGLOBULINE AGAMMAGLOBULINEMIA CONGENITA (MALATTIA DI BRUTON) 1: 100.000 NATI VIVI RICORRENTI INFEZIONI GRAVI DA PIOGENI Ig BASSE O INDOSABILI CON B-LINFOCITI ASSENTI POLIOMIELITE PARALITICA POSTVACCINALE ARRESTO DELLA DIFFERENZIAZIONE DEI PRECURSORI DEI BBLINFOCITI # 300300 BRUTON AGAMMAGLOBULINEMIA TYROSINE KINASE;BTK Gene map locusXq21.3-q22 #601495 AGAMMAGLOBULINEMIA 1, AUTOSOMAL RECESSIVE; AGM1 Gene map locus 14q32.33 #613501 AGAMMAGLOBULINEMIA 3, AUTOSOMAL RECESSIVE; AGM3 Gene map locus 19q13.2 #613500 AGAMMAGLOBULINEMIA 2, AUTOSOMAL RECESSIVE; AGM2 Gene map locus 22q11.21 #612692 AGAMMAGLOBULINEMIA 6, AUTOSOMAL RECESSIVE; AGM6 Gene map locus 17q23 #613502 AGAMMAGLOBULINEMIA 4, AUTOSOMAL RECESSIVE; AGM4 Gene map locus 10q23.2 #613506 AGAMMAGLOBULINEMIA 5, AUTOSOMAL DOMINANT; AGM5 Gene map locus 9q34.13 # 300310 AGAMMAGLOBULINEMIA, X-LINKED, TYPE 2; AGMX2 Gene map locus Xp22 Rayan 6 anni 1 MESE: dermatite latte di soia, idrolisati proteici con scarso beneficio 8 MESI: frequenti episodi di otiti, wheezing, diarrea, scarso accrescimento, Cicli di corticosteroidi e antistaminici per os e corticosteroidi topici con parziali temporanee remissioni EO: occhi infossati, sella nasale larga e punta del naso carnosa severa dermatite pruriginosa impetiginizzata presenza di elementi nodulari, di un particolare colore grigiastro (ascessi freddi) onicomicosi Es. lab.: Ipereosinofilia (5890 mmc), IgE 4121 UI/ml negativi e/o nella norma: AGA, EMA, TGA, esame parassitologico delle feci, autoimmunità SINDROME DA IPER-IGE Tipizzazione molecolare : Mutazioni 1144C>T del gene STAT3 TERAPIA :amoxicillina + acido clavulanico (51mg/kg in 2 somministrazioni) TRAPIANTO MIDOLLO? J Immunol 2009;182;21-28 SINDROME CON IPER IgE o S. DI GIOBBE HIERIS (Hyper-IgE Recurrent Infection Syndrome) HIES ( Hyper-IgE Syndrome) MUTAZIONI GENE STAT3 (17q21) (5diverse mutazioni) MUTAZIONE GENE Tyk2 (19p13.2) MUTAZIONE GENE DOCK8 (9p24.3) "pustole urenti dalla pianta dei piedi fino alla cima del capo" (Libro di Giobbe 2,7) Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES FMF TRAPS IPER-IgD CIAS1patie MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE AUTOINFLAMMATORY SYNDROMES Heterogeneous group of disorders recently framed, characterized by recurrent inflammatory episodes associated with alterations of innate immunity HEREDITARY PERIODIC FEVER SYNDROMES DISEASE GENE TRASMISSION LOCATION PROTEIN FMF MEFV AR 16p13.3 Pirin HIDS MVK AR 12q24 Mevalonato-Kinasis TRAPS TNFRSF1A AD 12p13 p55 TNF Receptor MWS FCAS CINCA CIAS1 AD 1q44 Criopirin DIAGNOSTIC SCORE Age at onset (months): Abdominal pain: Never Sometimes Often Always Aphtosis: Never Sometimes Often Always Thoracic pain: Never Sometimes Often Always Diarrhea: Never Sometimes Often Always Family history: Yes PRINTO No Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED Infezioni Fine degli anni ’60 numerosi studi hanno valutato gli effetti delle carenze nutrizionali sui processi infettivi e delle infezioni sullo stato nutrizionale Malnutrizione MALNUTRIZIONE ED IMMUNITÀ Diminuita sintesi di proteine a livello della cute rallentamento dei processi riparatici BARRIERE IMMUNOLOGI CHE aumentato rischio di superinfezioni da piogeni Assottigliamento dell’epitelio delle mucose e riduzione delle IgA secretorie colonizzazione delle cavità da parte di patogeni infezioni sistemiche La risposta anticorpale di tipo primario è depressa IMMUNITA’ UMORALE La concentrazione delle IgM non risulta significativamente modificata Le IgA e le IgE risultano più elevate (IgA secretorie tuttavia appaiono ridotte) Riduzione della concentrazione plasmatica dei fattori del complemento FAGOCITI Riduzione della migrazione dei leucociti polimorfonucleati (attività chemiotattica) Alterata la capacità battericida Ridotta concentrazione di IL-1 IMMUNITA’ CELLULARE Alterata la maturazione e la differenziazione dei T linfociti insufficiente secrezione di fattori ormonali timici, soprattutto dell’FTS (facteur thymique serique) zincodipendente In circolo, sono numerosi i T linfociti con fenotipo «immaturo» Ridotta la percentuale di linfociti maturi CD3+ CD8+ e CD3+CD4+ MALNUTRIZIONI SELETTIVE Vit A Xeroftalmia ↓ Risposa anticorpale ↓ T linfociti Vit E Anemia emolitica, ritard maturazione SNC ↓ Risposa nticorpale ↓ T linfociti Vit C Scorbuto ↓ Mobilità PNM Piridossina Convulsioni, dermatiti Atrofia timica ↓ Fattori timici ↓ T linfociti Ac. Folico Anemia ↓ T linfociti Vit. B12 Diarrea, anemia megaloblastica Ipogammagobulinemia neutropenia I difetti sono presenti in molte malattie congeniti del metabolismo Zinco Alterazioni cute ed annessi Atrofia timica Malassorbimento Acrodermatite enteropatica Disgammaglobulinemia ↓ Chemiotassi Ferro Selenio Anemia ↓ Battericida ↓ T linfociti ↓ Linfochine ↓ Risposta anticorpale ↓ T linfociti ↑ Suscettibilità infezioni I difetti sono presenti in molte malattie congeniti del metabolismo Le alterazioni mmunologiche precedono le ematologiche DEFICIT DI VITAMINA D Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES ALLERGIA OBESITA’ AOU POLICLINICO – MESSINA UOC GENETICA E IMMUNOLOGIA PEDIATRICA AMBULATORIO IMMUNOALLERGOLOGIA 6500 visite b/ni 1-5 anni 2131 IRR 2001-2010 127(6%) deficit IgA 42 (2%) deficit sottoclassi IgG 895 (42%) ATOPIA INTERAZIONE CELLULA DENDRITICA/LINFOCITA RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS IMMUNODYSREGULATION CORRELATED IL PERCORSO ALLERGICO CONDIZIONE ATOPICA TARGET GENETICO STATO ATOPICO TARGET GENETICO/ AMBIENTE MALATTIA ATOPICA TARGET GENETICO/ AMBIENTE NESSUNA SINTOMATOLOGIA IRR FLOGOSI MINIMA PERSISTENTE IgE ASMA RINITE CONGIUNTIVITE DERAMTITE ALL.ALIMENTARI Infection: friend or foe in the development of atopy and asthma? The epidemiological evidence E. von MutiusEur Respir J 2001; 18: 872–881 Serum IL-23 Strongly and Inversely Correlates with FEV1 in Asthmatic Children. Ciprandi G, Cuppari C, Salpietro AM, Tosca MA, Rigoli L, Grasso L, La Rosa M, Marseglia GL, del Giudice MM, Salpietro C IL23 140 P<0.001 120 P<n.s. p g /m l 100 P<0.001 80 60 40 20 0 T0 T1 T2 Controls Int Arch Allergy Immunol 2012;159:183-186 Nasal High Mobility Group Protein B1 (HMGB1) in children with allergic rhinitis. Salpietro C., Cuppari C., Grasso L., Tosca M:A., Miraglia Del Giudice M., La Rosa M., Marseglia G.L., Salpietro A, Ciprandi G. 'International Archives of Allergy and Immunology' Manuscript No.: 201208005 in press A New Hypothesis: correlation between Phlogosis Allergic Minimum Persistent (P.A.M.P.) and Recurrent Respiratory Infections (R.R.I.) Cuppari C, Manti S, Salpietro A, Colavita L, Valenti S, De Vivo D, Arrigo T, Salpietro C Ridotta responsività linfocitaria Deficit dei fagociti Deficit del complemento (C1, C2, C3, e C4) Ridotta produzione di IL-2 Deficit dell’attività NK Riduzione del numero di linfociti T helper e T citotossici J. Of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005 IL-10 J. Of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003 - 1082G/A, -819C/T, 592C/A in the IL 10 promoter were reported to influence IL 10 transcription LEPTIN: A LINK AMONG OBESITY, ASTHMA, AND ALLERGY Giorgio Ciprandi, Gianluigi Marseglia, Carmelo Salpietro, Michele Miraglia del Giudice, Mario Larosa 129:1 70-76doi:10.1542/peds.2010-2953 Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES Recurrent Respiratory Infections in Children: new diagnostic approach RRI COMPLEX DISEASES CORRELATED RRI PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISORDERS CORRELATED RRI AUTOINFLAMMATORY DISEASES CORRELATED RRI NUTRITIONAL DEFICIENCIES CORRELATED RRI IMMUNODYSREGULATION CORRELATED RRI SIMPLE MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES GENI DI SUSCETTIBILITA’ VERSO LE OTITI MEDIE SIMPLE RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS (MINIMAL GENETIC IMMUNODEFICIES) SPEGNIMENTO DELLA FLOGOSI IL RIPRISTINO DELL’ OMEOSTASI NATURALE IL RIPRISTINO DELL’ OMEOSTASI NATURALE FARMACOLOGICO ANTIBIOTICI CORTISONICI INALATORI IMMUNOMODULANTI A 1 2 3 4 score of 0 or a negative score is associated with a risk of 1 to 2.5% point is associated with a risk of 5 to 10%, points is associated with a risk of 11 to 17%, SCORE points is associated with a risk of 28 to 35%, or more points is associated with a risk of 51 to 53%. DI McIsaac LE IRR DI GIUSEPPE Giuseppe 6 mesi Familiarità positiva per: tireopatia ed atopia Nato a termine da gravidanza normocondotta ed esitata in parto eutocico. Peso alla nascita Kg 3,250 Congiuntivite purulenta Ad un mese di vita ricovero per tosse sibilante persistente. Terapia: Amoxicillina per os + aerosol con beclometasone dipropionato + salbutamolo x 4vv/die Ricovero per crisi bronco-ostruttiva acuta EO: ronchi e fischi diffusi Rx torace: tenue/sfumato addensamento in sede medio-basale dx Terapia: Betametasone ev a seguire per os + ceftriaxone im Esami ematochimici: negativi/nella norma Supplemento anamnesi: nei primi giorni di vita congiuntivite purulenta Ab IgM anti Chlamydia trachomatis +++ Terapia: claritromicina (15 mg/Kg/die in 2 somministrazioni) x 15/die CORTICOSTEROIDI INALATORI: LETTERATURA •Newhouse MT, Minocchieri S, Castro-Rodriguez JA, Schüepp KG. Factors that affect the efficacy of inhaled corticosteroids for infants and young children. 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