LEZ 12 BIOCHIMICA x TBA ODDI 2015_2016
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Il metabolismo del glicogeno Copyright © 2013 Zanichelli editore S.p.A. La demolizione del glicogeno Concetti chiave • Il glicogeno, la forma di immagazzinamento del glucosio nei mammiferi, è un polimero ramificato. • La mobilizzazione del glucosio nel fegato coinvolge una serie di reazioni che dal glicogeno portano a glucosio-1-fosfato, glucosio-6-fosfato e infine a glucosio. Schema generale del metabolismo del glucosio Struttura del glicogeno Struttura ramificata del glicogeno Granulo di glicogeno Il cofattore PLP della fosforilasi L'enzima deramificante del glicogeno Scheda 16.2: Le malattie da accumulo di glicogeno La demolizione del glicogeno Punto di verifica • Elencate le fonti metaboliche e i destini del G6P. • Descrivete la struttura di una molecola di glicogeno. Qual è il vantaggio della sua struttura ramificata? • Elencate i tre enzimi coinvolti nella degradazione del glicogeno e descrivete i tipi di reazioni che catalizzano. • Elencate gli attivatori e gli inibitori della glicogeno fosforilasi. In che modo la fosforilazione influenza la sua attività catalitica? La sintesi del glicogeno Concetti chiave • La sintesi del glicogeno nel fegato coinvolge una serie di reazioni che da glucosio portano a glucosio-6-fosfato, UDP-glucosio e, infine, a glicogeno. • L'UDP-glucosio è una molecola attivata. • Il glicogeno viene allungato a partire da un innesco costruito dalla proteina glicogenina su se stessa. Le vie opposte di sintesi e di degradazione del glicogeno Diagramma di processo del meccanismo di reazione della UDP-glucosio pirofosforilasi La reazione catalizzata dalla glicogeno sintasi L'enzima ramificante del glicogeno La sintesi del glicogeno Punto di verifica • Perché le vie opposte biosintetiche e degradative devono utilizzare almeno un enzima differente? • Elencate i tre enzimi coinvolti nella sintesi del glicogeno e descrivete i tipi di reazioni che catalizzano. • Qual è la fonte di energia per la sintesi del glicogeno? • Descrivete il ruolo della glicogenina. Il controllo del metabolismo del glicogeno Concetti chiave • I processi opposti di demolizione e di sintesi del glicogeno sono regolati reciprocamente da interazioni allosteriche e modificazioni covalenti degli enzimi chiave. • Il metabolismo del glicogeno è fondamentalmente sotto il controllo di ormoni quali l'insulina, il glucagone e l'adrenalina. FEEDBACK negativo e positivo La glicogeno fosforilasi è un enzima allosterico modificabile tramite fosforilazione Il sistema enzimatico di interconversione della glicogeno fosforilasi I principali sistemi di fosforilazione/defosforilazione nel metabolismo del glicogeno L'ormone polipeptidico glucagone Controllo ormonale del metabolismo del glicogeno Il controllo del metabolismo del glicogeno Punto di verifica • Riassumete gli effetti dell'AMP e del G6P sulla glicogeno fosforilasi e sulla glicogeno sintasi. • Riassumete gli effetti della fosforilazione e della defosforilazione sulla glicogeno fosforilasi e sulla glicogeno sintasi. • Perché un sistema di fosforilazione/defosforilazione permette una regolazione più sensibile di un processo metabolico rispetto a un semplice sistema allosterico? Il controllo del metabolismo del glicogeno Punto di verifica • Disegnate un grafico che illustri come una chinasi e una fosfatasi possono regolare le attività di due enzimi che catalizzano processi opposti. • Quali sono le differenze nella regolazione del metabolismo del glicogeno tra il fegato e il muscolo? • Riassumete gli effetti dell'insulina, del glucagone e dell'adrenalina sul metabolismo del glicoeno. • Quali sono gli effetti intracellulari del cAMP? Il ciclo dell’acido citrico Copyright © 2013 Zanichelli editore S.p.A. Una panoramica del ciclo dell’acido ciclico Concetti chiave • Il ciclo dell’acido citrico è un processo catalitico a molte tappe che converte i gruppi acetile derivati dai carboidrati, dagli acidi grassi e dagli amminoacidi in CO2,producendo NADH, FADH e GTP. Schema generale del metabolismo ossidativo dei carburanti metabolici Le reazioni del ciclo dell’acido citrico Una panoramica del ciclo dell’acido citrico Punto di verifica • Spiegate perché il ciclo dell’acido citrico è considerato il punto di smistamento del metabolismo cellulare. • Quali sono i substrati e i prodotti della reazione netta corrispondente a un giro del ciclo dell’acido citrico? La sintesi dell’acetil-CoA Concetti chiave • La piruvato deidrogenasi è un complesso multienzimatico che catalizza una reazione in cinque fasi in cui il piruvato rilascia CO2 e il rimanente gruppo acetile viene legato al coenzima A. • La sequenza di reazioni richiede i cofattori TPP, lipoammide, coenzima A, FAD e NAD+. Il complesso multienzimatico della piruvato deidrogenasi Organizzazione strutturale del complesso della PDH Il complesso della PDH del B. stearothermophilus La reazione 1 catalizzata dall’E1 del complesso della PDH I cofattori del complesso della PDH Le reazioni catalizzate dal complesso della PDH La sintesi dell’acetil-CoA Punto di verifica • Riassumete i vantaggi forniti dai complessi multienzimatici. • Scrivete la reazione complessiva catalizzata dal complesso della piruvato deidrogenasi. • Descrivete le cinque reazioni catalizzate dal complesso multienzimatico della piruvato deidrogenasi. • Quali cofattori sono necessari? Quali di questi sono gruppi prostetici? Gli enzimi del ciclo dell’acido citrico Concetti chiave • Gli otto enzimi del ciclo dell’acido citrico catalizzano le reazioni di condensazione, isomerizzazione, ossido-riduzione, fosforilazione e idratazione. • Due reazioni producono CO2, una reazione produce GTP e quattro reazioni generano i coenzimi ridotti NADH o FADH2. Reazione 1: la citrato sintasi Citrato sintasi PDBids 1CTS e 2CTS Reazione 2: l’aconitasi Reazione 3: l’isocitrato deidrogenasi rilascia la prima molecola di CO2 Reazione 3: l’ossidazione NAD+-dipendente produce la prima molecola di NADH Reazione 3: la decarbossilazione Reazione 4: l’a-chetoglutarato deidrogenasi è simile al complesso della PDH—produzione della seconda molecola di NADH Reazione 5: Succinil-CoA sintetasi, fosforilazione a livello del substratosintesi della molecola di GTP Reazione 6: la succinato deidrogenasi produce FADH2 Il malonato è un inibitore competitivo della succinato deidrogenasi Il gruppo prostetico FAD è legato covalentemente alla succinato deidrogenasi Reazione 7: la fumarasi Reazione 8: la malato deidrogenasi produce la terza molecola di NADH Gli enzimi del ciclo dell’acido citrico Punto di verifica • Disegnate le strutture degli otto intermedi del ciclo dell’acido citrico e indicate il nome degli enzimi che catalizzano le loro interconversioni. • Quali tappe del ciclo dell’acido citrico rilasciano CO2 come prodotto della reazione? Quali tappe producono NADH o FADH2? Quali tappe producono GTP? • Scrivete le equazioni nette dell’ossidazione del piruvato, del gruppo acetile dell’acetil-CoA e del glucosio a CO2 e H2O. La regolazione del ciclo dell’acido citrico Concetti chiave • Il fabbisogno energetico regola il ciclo dell’acido citrico agendo a livello della tappa catalizzata dalla piruvato deidrogenasi e delle tre tappe che controllano la velocità del ciclo. • I meccanismi di controllo dipendono dalla disponibilità dei substrati, dall’inibizione da parte dei prodotti, dalle modificazioni covalenti e dagli effetti allosterici. I prodotti del ciclo dell’acido citrico Gli elettroni vengono convogliati nella sintesi di ATP Le modificazioni covalenti nella regolazione dell’E1 3 enzimi funzionano in condizioni lontane dall’equilibrio Regolazione del ciclo dell’acido citrico La regolazione del ciclo dell’acido citrico Punto di verifica • Quante molecole di ATP si possono generare dal glucosio se il ciclo dell’acido citrico è attivo? • Quali sono le tappe di regolazione del flusso nel ciclo dell’acido citrico? • Descrivete il ruolo dell’ADP, del Ca2+, dell’acetil-CoA e del NADH nella regolazione della piruvato deidrogenasi e del ciclo dell’acido citrico. Le reazioni correlate al ciclo dell’acido citrico Concetti chiave • Il ciclo dell’acido citrico fornisce i metaboliti per la gluconeogenesi, la sintesi degli acidi grassi e la sintesi degli amminoacidi. • Gli intermedi del ciclo dell’acido citrico possono essere riforniti da altre vie metaboliche. • Alcuni organismi utilizzano il ciclo del gliossilato, una variante del ciclo dell’acido citrico, per la conversione netta dell’acetil-CoA in ossalacetato. Funzioni anfiboliche del ciclo dell’acido citrico La biosintesi del glutammato La biosintesi dell’aspartato Le reazioni anaplerotiche riforniscono il ciclo dell’acido citrico di intermedi Le reazioni correlate al ciclo dell’acido citrico Punto di verifica • Spiegate come un ciclo catalitico può fornire precursori per altre vie metaboliche senza impoverirsi contemporaneamente di intermedi. • Quali intermedi del ciclo dell’acido citrico possono essere usati direttamente nella gluconeogenesi? Quali possono essere usati per la biosintesi degli acidi grassi? Quali possono essere convertiti direttamente in amminoacidi? • In che modo la cellula rigenera l’ossalacetato, l’a-chetoglutarato e il succinil-CoA? • Descrivete le reazioni del ciclo del gliossilato. Quali sono i due enzimi che sono unici di questa via? Che cosa fa questa via? Il trasporto di elettroni e la fosforilazione ossidativa Copyright © 2013 Zanichelli editore S.p.A. Schema generale del metabolismo ossidativo dei carburanti metabolici Il mitocondrio Concetti chiave • Una membrana interna altamente ripiegata e molto ricca in proteine separa la matrice mitocondriale dalla membrana esterna. • Le proteine di trasporto sono necessarie per importare nei mitocondri equivalenti riducenti, ADP e Pi. Il mitocondrio La membrana interna è ricca di proteine Il trasporto degli elettroni Concetti chiave • L’energia libera del trasporto degli elettroni dal NADH all’O2 può alimentare la sintesi di circa 2.5 molecole di ATP. • I trasportatori di elettroni sono disposti nella membrana mitocondriale in modo che gli elettroni passino dai complessi I e II, attraverso il coenzima Q, al complesso III e da qui, attraverso il citocromo c, al complesso IV. • Il complesso I a forma di L trasferisce elettroni dal NADH al CoQ attraverso una serie di centri ferro-zolfo e trasloca quattro protoni nello spazio intermembrana. Il trasporto degli elettroni Concetti chiave • Il complesso II trasferisce gli elettroni dal succinato al CoQ ma non contribuisce al gradiente protonico transmembrana. • Gli elettroni sono trasferiti dal complesso III al citocromo c e attraverso il ciclo Q vengono traslocati due protoni. • Il complesso IV accetta gli elettroni dal citocromo c riducendo l’O2 a H2O e trasloca due protoni per ogni coppia di elettroni trasferiti. La catena di trasporto degli elettroni mitocondriale Potenziali di riduzione dei componenti della catena di trasporto degli elettroni I centri ferro-zolfo Il gruppo prostetico con attività redox del braccio periferico del Complesso I Thermus thermophilus PDBid 2FUG Traslocazione di protoni nella batteriorodopsina Batteriorodopsina PDBid 1C3W Scheda 18.1: I citocromi sono proteine con gruppi eme che trasportano elettroni Il Complesso III Complesso III di lievito PDBid 1KYO Il citocromo c Il Complesso IV Omodimero della citocromo c ossidasi di cuore bovino PDBid 1V54 La fosforilazione ossidativa Concetti chiave • La teoria chemiosmotica spiega come un gradiente protonico possa collegare il trasporto degli elettroni alla sintesi dell’ATP. • L’ATP sintasi è costituita da un componente F1 che catalizza la sintesi dell’ATP tramite un meccanismo di variazione della propria capacità di legame. • Per ogni due elettroni che entrano nella catena di trasporto degli elettroni sotto forma di NADH e riducono un atomo di ossigeno, sono prodotte approssimativamente 2.5 molecole di ATP. L’accoppiamento del trasporto degli elettroni alla sintesi dell’ATP Modello dell’F1F0-ATPasi F1F0-ATPase PDBid 1JNV, 2A7U e 1B9U Modello dell’F1F0-ATPasi Rotazione ATP-dipendente dell’anello c nell’F1F0-ATPasi Rotazione ATP-dipendente dell’anello c nell’F1F0-ATPasi
