Modulazione farmacologica delle abilità cognitive
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Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Emiliano Ricciardi [email protected] Modulazione farmacologica delle abilità cognitive www.bioclinica.unipi.it/lezioniTO.zip Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica – Facoltà di Medicina, Università di Pisa Farmacocinetica Esperienza clinica Farmaco Epidemiologia Farmacodinamica Siti funzionali dell’azione dei farmaci Localizzazione e caratterizzazione recettoriale 1 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Farmacocinetica Esperienza clinica Farmaco psicotropo ? Epidemiologia Farmacodinamica Siti funzionali dell’azione dei farmaci Localizzazione e caratterizzazione recettoriale Le moderne tecniche di esplorazione metabolicofunzionale del cervello Vantaggi: Vantaggi: rapidità non invasività ripetibilità associabilità con paradigmi cognitivocognitivo-affettivi Possibili approcci sperimentali: sperimentali: comprendere i siti e i meccanismi d’azione del farmaco esperimenti che utilizzano il farmaco per comprendere il ruolo dei diversi sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia 2 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Siti e Meccanismi d’Azione del Farmaco Esempi di isotopi usati per visualizzare recettori o sintesi/rilascio di neurotrasmettitori [11C]acetate (metabolism) [11C]methionine (amino acid utilization) [11C]flumazenil (GABAA-benzodiazepine receptors) [11C]raclopride (dopamine D2 receptors) [11C]carfentanil (opiate receptors) [11C]dihydrotetrabenazine (vesicular monoamine transporters) [11C]hydroxyephedrine (cardiac adrenergic innervation) [11C]epinephrine (cardiac adrenergic innervation) [11C]phenylephrine (cardiac adrenergic innervation) [11C]methylpiperidinyl propionate (acetylcholinesterase) 3 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 4 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 La possibilità di comprendere i meccanismi di risposta alla gratificazione agli stimoli ambientali e alle sostanze farmacologiche può permettere di capire le basi biologiche dell’abuso di sostanze stupefacenti come disturbi del reward, come il gambling patologico 5 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 i sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia • Sistema neurotrasmettitoriale • Farmaco di interesse sperimentale o clinico • Funzione cognitiva o affettiva da studiare • Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT) • Evidenza di modelli patologici • Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici • Sistema neurotrasmettitoriale ACETILCOLINA • Farmaco di interesse sperimentale o clinico INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI • Funzione cognitiva o affettiva da studiare WORKING MEMORY • Studi animali e clinici di lesione LESIONE NUCLEI PROSENCEFALICI • Evidenza di modelli patologici MALATTIA DI ALZHEIMER • Modulazione farmacologica • EFFETTI (ANT)AGONISTI SULLA MEMORIA • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici 6 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 i sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia • Sistema neurotrasmettitoriale • Farmaco di interesse sperimentale o clinico • Funzione cognitiva o affettiva da studiare • Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT) • Evidenza di modelli patologici • Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici Acetilcolina – sistema colinergico L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima divisione funzionale, l'acetilcolina rappresenta il mediatore di vie nervose implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e nell'attivazione cerebrale. Ruolo fisiologico • Neuromodulazione • Attenzione • Apprendimento • Regolazione del sonno • Rilevanza • Arousal • Memoria • Coscienza • Rapporto segnale/rumore • Processamento sensoriale Ruolo patologico • Alzheimer Disease • Parkinson Disease • Lewy’s Body Dementia • Mood Disorders/Schizophrenia • Anxiety Disorders • Tourette Syndrome • Down Syndrome • Rett Syndrome 7 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 CENTRAL NERVOUS SYSTEM Trasmissione colinergica ACh ( nic) ACh ( nic) NA ACh ( nic) ACh ( mus) ACh ( nic) ACh ( nic) ACh ( mus) Skeletal Muscle Somatic efferent system Blood vessels etc Sweat Glands Sympathetic system Adrenal medulla Salivary glands etc Parasympathetic system Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive Physiology • Neuromodulation • Attention • Learning • Sleep • Relevance Pathology • Arousal • Memory • Consciousness • Signal/noise • Sensorial processing • Alzheimer Disease • Parkinson Disease • Lewy’s Body Dementia • Mood Disorders/Schizophrenia • Anxiety Disorders • Tourette Syndrome • Down Syndrome • Rett Syndrome 8 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Acetilcolina – farmaci Liberazione •4-aminopiridina Sintesi •Lecitina + ChAT Recettori nicotinici ACh ACh Synaptic cleft ACh ACh Catabolismo •edrofonio (miastenia) •Neostigmina, fisostigmina, tacrina Choline Presynaptic neuron (decurarizzazione e SM) Re-uptake •emicolinio Acetyl CoA •nicotina (voluttario) •Succinilcolina e trimetafano (ganglioplegico) AChE ACh ACh AChE Recettori muscarinici •Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma) •Betanecolo e metacolina (vasodilatatore) •Atropina e scopolamina (parkinsonismi) Postsynaptic neuron Acetilcolinesterasi H2O (CH3) 3N+-CH2-CH2-O-C- CH3 + Neurone presinaptico O Acetilcolina Acetil CoA Colina ChAT ACh Vallo sinaptico ACh ACh ACh ACh AChE AChE Colina (CH3) 3N+-CH2-CH2-OH H+ Neurone postsinaptico fisostigmina AChE ACh O -O C- CH3 9 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 i sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia • Sistema neurotrasmettitoriale • Farmaco di interesse sperimentale o clinico • Funzione cognitiva o affettiva da studiare • Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT) • Evidenza di modelli patologici • Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici Che cosa è la memoria di lavoro? • Definizione: “A process that maintains a temporary and active representation of information for further processing or recall” 0..5..0..8..8..3..1 ..1..1... 27 X 3= 81 10 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Che cosa è la memoria di lavoro? Integrazione dei diversi sistemi mnemonici Che cosa è la memoria di lavoro? • Fasi: encoding - processing – maintenance and storage manipulation - retrieval • Limiti dell’abilità cognitiva: elaborazione, immagazzinamento, input sensoriale, attenzione • Tipologia: semantica, acustica, visiva, tattile • Componenti: il modello rivisto di Baddeley e Hitch • Compiti utilizzati: risposta ritardata, N-back, risposta autogenerata 11 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Il modello rivisto di Baddeley e Hitch Sinistra Sistemi fluidi Esecutivo Centrale Taccuino Visuospaziale Tampone Episodico Circuito Fonologico Sistemi Cristallizzati Destra Semantica Visiva Memoria a lungo termine Linguaggio Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi • Compiti verbali tendono ad attivare l’area di Broca sinistra (BA44) – phonological reharsal – e l’area parietale (BA40) – phonological storage 12 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi • Modello what and where anche per la corteccia prefrontale • Differenziazione emisferica tra la WM spaziale e quella per gli oggetti? Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le varie fasi • Distinzione tra le funzioni della corteccia prefrontale ventrolaterale e dorsolaterale 13 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Memoria di lavoro per il riconoscimento visivo di volti Memoria di lavoro per il riconoscimento visivo di volti Corteccia visiva extrastriate occipitooccipitotemporale corteccia prefrontale destra 14 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 i sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia • Sistema neurotrasmettitoriale • Farmaco di interesse sperimentale o clinico • Funzione cognitiva o affettiva da studiare • Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT) • Evidenza di modelli patologici • Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive Il sistema colinergico consistentemente è collegato con le abilità mnesiche e attentive: 1. Gli agonisti colinergici migliorano memoria e attenzione - Animali sani (Levin, 1995; Glasky, 1994) - Animali anziani con deficit di memoria e attenzione (Jones, 1995: Glasky, 1994) - Studi di lesione in animali (Muir, 1992 ; Beninger, 1995) - Soggetti con deterioramento della memoria (Thal, 1996; Canal, 1996; Asthana, 1995; Levy, 1994) - Soggetti giovani e anziani sani (Furey, 1997, 2000; Ricciardi, 2000) 2. Gli antagonisti colinergici peggiorano memoria e attenzione - Animali (Muir, 1992; Jones, 1995; Beninger, 1995) - Soggetti (Prohovnik, 1997) - Studi di lesione in animali (Robbins, 1989) 15 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 i sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia • Sistema neurotrasmettitoriale • Farmaco di interesse sperimentale o clinico • Funzione cognitiva o affettiva da studiare • Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT) • Evidenza di modelli patologici • Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici 16 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Invecchiamento patologico: la malattia di Alzheimer • Memoria: il deficit cognitivo più precoce ed invalidante • Progredisce con l’avanzare della malattia • Migliora con il potenziamento colinergico (Thal 1996; Canal, 1996; Sano, 1993) • Il deficit cognitivo è comprensibile vista la distribuzione delle lesioni i sistemi neurotrasmettitoriali nella fisiologia e nella patologia • Sistema neurotrasmettitoriale • Farmaco di interesse sperimentale o clinico • Funzione cognitiva o affettiva da studiare • Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT) • Evidenza di modelli patologici • Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva • Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologici 17 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Come si organizza uno studio farmacologico? Si definisce un paradigma sperimentale che esplori l’abilità cognitiva d’interesse – i dati comportamentali devono confermare l’efficacia del farmaco! REST 1 TASK 2 REST 3 TASK REST 4 5 TASK 6 REST TASK 7 8 REST 9 TASK 10 Si disegna un programma di infusione che confronti un gruppo che riceve il farmaco con un gruppo di soggetti che invece ricevono una soluzione salina placebo Controlli Farmaco Soluzione Salina Rest Scans Fisostigmina Disegni sperimentali 9 Studi con H215O-PET 9 Specifiche sequenze di acquisizione ed infusione 9 Anamnesi negativa per disturbi medici, neurologici o psichiatrici; MRI encefalo negativa – Nessuna terapia farmacologica 9 Fisostigmina 1mg/hr + glicopirrolato Protocol 1 Protocol 2 Young 27±6 yr; 6M/7F 26±1 yr ; 5M/5F Old 65±11 yr; 8M/5F 68±4 yr ; 5M/5F Alzheimer Protocol 3 69±5 yr ; 3M/3F 18 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Change in Reaction Time Fisostigmina e Memoria di Lavoro: Giovani Baseline 50 0 1 2. Riduzione dell’attività della corteccia prefrontale 2 -50 Furey et al., PNAS USA,94, 6512, 1997 -100 -150 P<0.01 -200 -250 Control * Physostigmine 1. Migliora l’esecuzione del compito Potenziamento colinergico della memoria di lavoro 1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani 19 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Correlazione tra cambiamenti del rCBF e il tempo di reazione Diminuzione del flusso: Corteccia anteriore medio-frontale, cingolo anteriore, ippocampo sinistra (Furey et al, Brain Res Bull, 2000) Incremento del flusso: corteccia visiva 3. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti di memoria di lavoro in modo correlato con la performance Potenziamento colinergico della memoria di lavoro 1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani 2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti di memoria di lavoro in modo correlato con la performance Ipotesi • • E’ possibile che il potenziamento del sistema colinergico possa migliorare l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo quindi la necessità di reclutare le aree prefrontali con funzione esecutiva Migliorare la definizione delle varie fasi di elaborazione dello stimolo: memorizzazione, mantenimento in memoria e recupero 20 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Compito di memoria di lavoro adattato a fMRI 3s 9s 3s 9s 3s 9s 3s 9s Face Selective – Risposta selettiva ai volti Encoding vs. Retrieval - Risposta selettiva ad informazioni nuove Memory Delay – Attività sostenuta durante il ritardo Giro Frontale Anteriore Medio Cambiamento% di attività 0.4 Placebo Drug 0.3 0.2 0.1 0 1 2 ENCODE 3 MEMORY RETRIEVAL DELAY Corteccia Visiva Extrastriata Ventrale 1.2 Placebo 1 Drug 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1 ENCODE 2 MEMORY DELAY 3 RETRIEVAL 21 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Memoria di lavoro nei giovani con fMRI (Furey, Pietrini, Haxby, Science, 2000) 3s 9s 3s 9s 3s 9s 4. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali A 3s 9s B Potenziamento colinergico della memoria di lavoro 1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani 2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti di memoria di lavoro in modo correlato con la performance 3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali 22 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Visual cortex Prefrontal cortex Nucleus basalis of Meynert Potenziamento colinergico della memoria di lavoro 1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani 2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti di memoria di lavoro in modo correlato con la performance 3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali Ipotesi • Cosa accade durante l’invecchiamento, in cui si assiste sia ad un decadimento della funzione colinergica che ad una riorganizzazione funzionale plastica delle abilità cognitive? 23 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Aging Atrophy Cognitive and Cholinergic neuronal impairment loss impairment Age Symptoms Young Older Alzheimer Age-related anatomical and functional changes • Durante l’invecchiamento fisiologico, avvengono nel cervello diversi cambiamenti anatomici, neurochimici e cognitivi • Si assiste inoltre ad un’atrofia neuronale (riduzione di numero e di volume) soprattutto a livello della neocorteccia associativa – lobi frontali e temporali Il sistema colinergico ascendente viene strutturalmente e funzionalmente modificato dall’invecchiamento 24 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Age-related anatomical and functional changes Scopo Durante l’invecchiamento, come vengono modificati dalla modulazione colinergica i circuiti neuronali che sottendono la memoria di lavoro per il riconoscimento di volti? Ipotesi Se la riduzione dell’attività nella corteccia prefrontale destra nei giovani riflette un minore “sforzo” collegato ad un miglioramento dell’elaborazione nelle regioni posteriori visive, possiamo predire che il potenziamento colinergico moduli selettivamente le aree prefrontali reclutate in modo specifico dai due gruppi d’età 25 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Paradigma sperimentale PET ACQUISITION MAINTAINANCE 3 sec CONTROL TASK TASK 6 sec TASK TASK PLACEBO SALINA RECOGNITION 3 sec CONTROL TASK TASK TASK TASK FISOSTIGMINA Risultati comportamentali Devono confermare l’effetto positivo del farmaco sulle abilità mnestiche con la riduzione dei tempi di esecuzione 26 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Risultati PET: GIOVANI A. Placebo B. Fisostigmina C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco 0 mm +12 mm +24 mm +36 mm 0 +12 +24 +36 Risultati PET: ANZIANI A. Placebo B. Fisostigmina C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco -44 +20 +32 +44 -44 mm +20 mm +32 mm +44 mm 27 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Invecchiamento, Fisostigmina, e WM Cholinergic enhancement: Dorsal Middle Frontal Gyrus (22,34,33) • improves vWM comparably in Y and O * recruited • modulates activity selectively in PFC regions * prior to drug Young Subjects SALINE SALINE regional Cerebral Blood Flow (ml/100g/min) 54.0 DRUG 52.0 50.0 48.0 GIOVANI 46.0 44.0 REST TASK REST TASK REST TASK REST TASK Older Subjects Regioni in cui Placebo l’attività è ridotta dal farmaco regional Cerebral Blood Flow (ml/100g/min) Ventral Middle Frontal Gyrus (33,41,12) SALINE SALINE ANZIANI DRUG * REST TASK REST TASK REST TASK REST TASK Potenziamento colinergico della memoria di lavoro 1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani 2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti di memoria di lavoro in modo correlato con la performance 3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali 4. Giovani e anziani reclutano regioni prefrontali differenti quando eseguono un compito di WM per il riconoscimento di volti, mantenendo una buona prestazione 5. In entrambi i gruppi, il potenziamento colinergico agisce sulle regioni PFC che vengono reclutate in maniera selettiva nel compito 6. La riduzione dell’attività PFC conferma l’effetto indiretto del miglioramento dell’elaborazione visiva, riducendo quindi la necessità di reclutare le regioni PFC 28 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Aumentare la difficoltà del compito… Disegno parametrico Elaborazione percettiva Funzioni esecutive Come interagisce il sistema colinergico con la WM? Scopo 9 Valutare il ruolo del sistema colinergico nella risposta differenziale durante l’invecchiamento associato con un aumento della difficoltà dell’esecuzione del compito (Koechlin et al, Nature, 1999) (Grady et al, Hum Brain Mapp, 1996) Corteccia visiva Corteccia Prefrontale 29 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Ipotesi Gli effetti del potenziamento colinergico sull’attività della PFC non sono strutturalmente specifici, ma influenzano network funzionalmente definiti o modulati dall’attenzione, cioè quelle regioni della PFC che vengono reclutate da giovani e anziani a diversi livelli di difficoltà dello stimolo 30 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Studio PET H215O: disegno sperimentale ACQUISITION 3 sec CONTROL TASK TASK MAINTENANCE RECOGNITION 1-6-1116 sec TASK TASK SALINA PLACEBO 3 sec CONTROL TASK TASK TASK TASK FISOSTIGMINA Dati comportamentali: migliora l’esecuzione RT Physostigmine – RT Placebo = Delta RT Delta RT (msec) +100 1 sec delay 6 sec delay 11 sec delay 16 sec delay 0 -100 -200 * * -300 -400 -500 young older * * * * 31 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Correlazione tra le variazioni di flusso e i livelli di difficoltà del compito durante placebo GIOVANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà 32 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 ANZIANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà Riduzioni dell’attività PFC ai vari livelli di difficoltà dovuta al potenziamento colinergico GIOVANI 1 sec 6 sec 11 sec 16 sec 6 sec 11 sec 16 sec ANZIANI 1 sec 33 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Riduzioni dell’attività PFC ai vari livelli di difficoltà dovuta al potenziamento colinergico Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus Inferior Frontal Gyrus/Anterior Insula (29,14,11) (ml/ 100 g / min) Differential rCBF 2 0 0 -2 -2 -4 -4 -6 -6 giovani -8 1 11 6 16 Task Delay in Seconds (ml/ 100 g / min) Differential rCBF -8 1 2 2 0 0 -2 -2 -4 -4 -6 -6 1 11 6 16 Task Delay in Seconds 11 6 16 Task Delay in Seconds Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus Inferior Frontal Gyrus/Anterior Insula -8 (24,47,16) 2 anziani -8 1 11 6 Task Delay in Seconds 16 Regional Cerebral Blood Flow (ml/ 100 g / min) Regional Cerebral Blood Flow (ml/ 100 g / min) Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus (24,47,16) 60 Giovani 55 50 55 50 Placebo 45 40 60 r = 0.38 1 6 11 Drug 16 45 40 r = 0.30 1 6 11 16 Task Delay in Seconds Task Delay in Seconds 60 60 Anziani 55 55 50 50 45 Placebo r = 0.36 1 6 11 16 Task Delay in Seconds Drug 45 40 r = 0.10 1 6 11 16 Task Delay in Seconds 34 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Riduzioni dell’attività visiva ai vari livelli di difficoltà dovuta al potenziamento colinergico 6 4 2 0 -2 -4 -6 1 2 6 1 3 11 4 16 Lateral Visual Areas (38,-86,-12) Differential rCBF (ml/ 100 g / min) Differential rCBF (ml/ 100 g / min) Medial Visual Areas (18, -72, 8) 6 4 2 0 -2 -4 -6 Task Delay in Seconds 1 2 3 6 1 4 16 11 Task Delay in Seconds Il potenziamento colinergico con fisostigmina: 9 Aumenta l’attività nella corteccia visiva mediale in entrambi i gruppi d’età 9 Diminuisce l’attività nella corteccia visiva laterale nei giovani 9 decreased rCBF during short (1-sec) and increased rCBF during long (16 sec) in lateral regions in older subjects 1 2 3 4 La modulazione colinergica: 9 Produce differenti pattern di risposta neuronale attraverso i vari livelli di difficoltà nei giovani e negli anziani 9 Diminuisce l’attività della PFC in modo specifico per i diversi ritardi 9 Abolisce la correlazione tra I livelli di difficoltà e l’attività neuronale 9 Induce cambiamenti nella corteccia visiva 35 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Conclusioni1)La fisostigmina elimina le correlazioni tra i livelli di difficoltà e l’attività neuronale, dimostrando che durante il potenziamento colinergico le regioni non vengono modulate dalla difficoltà del compito 2)L’incremento di attività neuronale nelle regioni visive suggerisce che la fisostigmina può potenziare l’elaborazione visiva durante la WM, e quindi può ridurre la necessità di reclutare la PFC per il proprio contributo esecutivo Scopo 9 Come modula il potenziamento colinergico acuto le funzioni di memoria e attenzione in pazienti con deficit del sistema colinergico? Healthy control 1° AD 2° patient Ipotesi Gli effetti della modulazione colinergica dovranno essere non anatomicamente definiti, ma funzionalmente specifici 36 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Risultati comportamentali: migliora la prestazione Percent Correct 100 90 80 70 Control Physostigmine 60 50 0 40 5 10 15 Delay Interval (sec) 20 Correlazione tra attività neuronale e difficoltà del compito 37 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà 38 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Drug-related rCBF decreases at different task difficulty levels placebo drug regional Cerebral Blood Flow (ml/100g/min) regional Cerebral Blood Flow (ml/100g/min) placebo physostigmine placebo physostigmine 56 54 52 increases decreases 6, -46,-12 Hippocampus * 56 54 * 52 50 50 46 42 52 50 48 46 * * 44 42 44 54 * 48 46 48 56 -38,1,-4 Left Insula 43,-15,10 Right Temporal Cortex * 54 * 52 -8,45,13 Left Anterior Frontal Cortex * 50 48 46 44 44 42 42 39 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Conclusioni – malattia di Alzheimer 1) Nella malattia di Alzheimer le regioni utilizzate per il compito di memoria rappresentano un network più distribuito e con funzioni compensatorie (cingolo anteriore, ippocampo, struttura sottocorticali) 2) Questo network viene modulato (in positivo o negativo) dal potenziamento colinergico 3) Gli aumenti di attività durante fisostigmina nelle aree visive e nell’ippocampo supportano ancora un effetto indiretto del potenziamento colinergico sulle aree con caratteristiche esecutive 40 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 41 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Direzioni Future Tecniche di Esplorazione Funzionale in vivo Esperienza clinica Farmacogenetica Farmacologia Reti Neurali Epidemiologia Genetica e Biologia Molecolare 42 Lezione TO modulazione esogena - Dott. Emiliano Ricciardi A.A.2006-2007 Sulla base dei polimorfismi genetici del trasportatore della serotonina, si hanno reazioni differenti alla presentazione di stimoli ambientali: suscettibilità genetica a sviluppare determinate patologie? 43
