Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Emiliano Ricciardi
[email protected]
Modulazione
farmacologica delle
abilità cognitive
www.bioclinica.unipi.it/lezioniTO.zip
Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica –
Facoltà di Medicina, Università di Pisa
Farmacocinetica
Esperienza
clinica
Farmaco
Epidemiologia
Farmacodinamica
Siti funzionali
dell’azione dei farmaci
Localizzazione e
caratterizzazione
recettoriale
1
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Farmacocinetica
Esperienza
clinica
Farmaco
psicotropo
?
Epidemiologia
Farmacodinamica
Siti funzionali
dell’azione dei farmaci
Localizzazione e
caratterizzazione
recettoriale
Le moderne tecniche di esplorazione metabolicofunzionale del cervello
Vantaggi:
Vantaggi:
rapidità
non invasività
ripetibilità
associabilità con paradigmi cognitivocognitivo-affettivi
Possibili approcci sperimentali:
sperimentali:
comprendere i siti e i meccanismi d’azione del farmaco
esperimenti che utilizzano il farmaco per comprendere
il ruolo dei diversi sistemi neurotrasmettitoriali nella
fisiologia e nella patologia
2
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Siti e Meccanismi d’Azione del Farmaco
Esempi di isotopi usati per visualizzare recettori o sintesi/rilascio di neurotrasmettitori
[11C]acetate (metabolism)
[11C]methionine (amino acid utilization)
[11C]flumazenil (GABAA-benzodiazepine receptors)
[11C]raclopride (dopamine D2 receptors)
[11C]carfentanil (opiate receptors)
[11C]dihydrotetrabenazine (vesicular monoamine transporters)
[11C]hydroxyephedrine (cardiac adrenergic innervation)
[11C]epinephrine (cardiac adrenergic innervation)
[11C]phenylephrine (cardiac adrenergic innervation)
[11C]methylpiperidinyl propionate (acetylcholinesterase)
3
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4
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La possibilità di comprendere i
meccanismi di risposta alla
gratificazione agli stimoli
ambientali e alle sostanze
farmacologiche può permettere
di capire le basi biologiche
dell’abuso di sostanze
stupefacenti come disturbi del
reward, come il gambling
patologico
5
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i sistemi neurotrasmettitoriali
nella fisiologia e nella patologia
• Sistema neurotrasmettitoriale
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)
• Evidenza di modelli patologici
• Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
• Sistema neurotrasmettitoriale ACETILCOLINA
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
WORKING MEMORY
• Studi animali e clinici di lesione
LESIONE NUCLEI PROSENCEFALICI
• Evidenza di modelli patologici MALATTIA DI ALZHEIMER
• Modulazione farmacologica
• EFFETTI (ANT)AGONISTI SULLA MEMORIA
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
6
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i sistemi neurotrasmettitoriali
nella fisiologia e nella patologia
• Sistema neurotrasmettitoriale
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)
• Evidenza di modelli patologici
• Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
Acetilcolina – sistema colinergico
L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi
che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di
neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima
divisione funzionale, l'acetilcolina rappresenta il mediatore di vie nervose
implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e
nell'attivazione cerebrale.
Ruolo fisiologico
• Neuromodulazione
• Attenzione
• Apprendimento
• Regolazione del sonno
• Rilevanza
• Arousal
• Memoria
• Coscienza
• Rapporto segnale/rumore
• Processamento sensoriale
Ruolo patologico
• Alzheimer Disease
• Parkinson Disease
• Lewy’s Body Dementia
• Mood Disorders/Schizophrenia
• Anxiety Disorders
• Tourette Syndrome
• Down Syndrome
• Rett Syndrome
7
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CENTRAL NERVOUS SYSTEM
Trasmissione colinergica
ACh
( nic)
ACh
( nic)
NA
ACh
( nic)
ACh
( mus)
ACh
( nic)
ACh
( nic)
ACh
( mus)
Skeletal Muscle
Somatic efferent
system
Blood vessels etc
Sweat Glands
Sympathetic
system
Adrenal medulla
Salivary glands
etc
Parasympathetic
system
Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive
Physiology
• Neuromodulation
• Attention
• Learning
• Sleep
• Relevance
Pathology
• Arousal
• Memory
• Consciousness
• Signal/noise
• Sensorial
processing
• Alzheimer Disease
• Parkinson Disease
• Lewy’s Body Dementia
• Mood Disorders/Schizophrenia
• Anxiety Disorders
• Tourette Syndrome
• Down Syndrome
• Rett Syndrome
8
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Acetilcolina – farmaci
Liberazione
•4-aminopiridina
Sintesi
•Lecitina
+
ChAT
Recettori nicotinici
ACh
ACh
Synaptic cleft
ACh
ACh
Catabolismo
•edrofonio (miastenia)
•Neostigmina, fisostigmina, tacrina
Choline
Presynaptic
neuron
(decurarizzazione e SM)
Re-uptake
•emicolinio
Acetyl
CoA
•nicotina (voluttario)
•Succinilcolina e trimetafano (ganglioplegico)
AChE
ACh ACh
AChE
Recettori muscarinici
•Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma)
•Betanecolo e metacolina (vasodilatatore)
•Atropina e scopolamina (parkinsonismi)
Postsynaptic
neuron
Acetilcolinesterasi
H2O
(CH3) 3N+-CH2-CH2-O-C- CH3
+
Neurone presinaptico
O
Acetilcolina
Acetil
CoA
Colina
ChAT
ACh
Vallo sinaptico
ACh
ACh
ACh ACh
AChE
AChE
Colina
(CH3) 3N+-CH2-CH2-OH
H+
Neurone postsinaptico
fisostigmina
AChE
ACh
O
-O
C- CH3
9
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i sistemi neurotrasmettitoriali
nella fisiologia e nella patologia
• Sistema neurotrasmettitoriale
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)
• Evidenza di modelli patologici
• Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
Che cosa è la memoria di lavoro?
• Definizione: “A process that maintains a temporary and
active representation of information for further
processing or recall”
0..5..0..8..8..3..1
..1..1...
27 X
3=
81
10
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Che cosa è la memoria di lavoro?
Integrazione dei diversi sistemi mnemonici
Che cosa è la memoria di lavoro?
• Fasi: encoding - processing – maintenance and storage manipulation - retrieval
• Limiti dell’abilità cognitiva: elaborazione,
immagazzinamento, input sensoriale, attenzione
• Tipologia: semantica, acustica, visiva, tattile
• Componenti: il modello rivisto di Baddeley e Hitch
• Compiti utilizzati: risposta ritardata, N-back, risposta
autogenerata
11
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Il modello rivisto di Baddeley e Hitch
Sinistra
Sistemi
fluidi
Esecutivo
Centrale
Taccuino
Visuospaziale
Tampone
Episodico
Circuito
Fonologico
Sistemi
Cristallizzati
Destra
Semantica
Visiva
Memoria a
lungo termine
Linguaggio
Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi
• Compiti verbali tendono ad attivare l’area di Broca
sinistra (BA44) – phonological reharsal – e l’area
parietale (BA40) – phonological storage
12
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Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi
• Modello what and where anche per la corteccia
prefrontale
• Differenziazione emisferica tra la WM spaziale e quella
per gli oggetti?
Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le varie fasi
• Distinzione tra le funzioni della corteccia prefrontale
ventrolaterale e dorsolaterale
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Memoria di lavoro per il riconoscimento
visivo di volti
Memoria di lavoro per il riconoscimento
visivo di volti
Corteccia
visiva
extrastriate
occipitooccipitotemporale
corteccia prefrontale destra
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i sistemi neurotrasmettitoriali
nella fisiologia e nella patologia
• Sistema neurotrasmettitoriale
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)
• Evidenza di modelli patologici
• Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive
Il sistema colinergico consistentemente è collegato
con le abilità mnesiche e attentive:
1. Gli agonisti colinergici migliorano memoria e
attenzione
- Animali
sani (Levin, 1995; Glasky, 1994)
- Animali anziani con deficit di memoria e attenzione (Jones, 1995: Glasky, 1994)
- Studi di lesione in animali (Muir, 1992 ; Beninger, 1995)
- Soggetti con deterioramento della memoria (Thal, 1996; Canal, 1996; Asthana, 1995;
Levy, 1994)
- Soggetti giovani e anziani sani
(Furey, 1997, 2000; Ricciardi, 2000)
2. Gli antagonisti colinergici peggiorano memoria e
attenzione
- Animali (Muir, 1992; Jones, 1995; Beninger, 1995)
- Soggetti (Prohovnik, 1997)
- Studi di lesione in animali (Robbins, 1989)
15
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i sistemi neurotrasmettitoriali
nella fisiologia e nella patologia
• Sistema neurotrasmettitoriale
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)
• Evidenza di modelli patologici
• Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
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Invecchiamento patologico: la malattia di Alzheimer
• Memoria: il deficit cognitivo più precoce ed invalidante
• Progredisce con l’avanzare della malattia
• Migliora con il potenziamento colinergico (Thal 1996; Canal, 1996;
Sano, 1993)
• Il deficit cognitivo è comprensibile vista la distribuzione delle lesioni
i sistemi neurotrasmettitoriali
nella fisiologia e nella patologia
• Sistema neurotrasmettitoriale
• Farmaco di interesse sperimentale o clinico
• Funzione cognitiva o affettiva da studiare
• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)
• Evidenza di modelli patologici
• Modulazione farmacologica della funzione cognitiva/affettiva
• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione
farmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in
modelli fisiologici e patologici
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Come si organizza uno studio farmacologico?
Si definisce un paradigma sperimentale che esplori l’abilità
cognitiva d’interesse – i dati comportamentali devono
confermare l’efficacia del farmaco!
REST
1
TASK
2
REST
3
TASK
REST
4
5
TASK
6
REST
TASK
7
8
REST
9
TASK
10
Si disegna un programma di infusione che confronti un gruppo che
riceve il farmaco con un gruppo di soggetti che invece ricevono una
soluzione salina placebo
Controlli
Farmaco
Soluzione Salina
Rest Scans
Fisostigmina
Disegni sperimentali
9
Studi con H215O-PET
9
Specifiche sequenze di acquisizione ed infusione
9
Anamnesi negativa per disturbi medici, neurologici o psichiatrici;
MRI encefalo negativa – Nessuna terapia farmacologica
9
Fisostigmina 1mg/hr + glicopirrolato
Protocol 1
Protocol 2
Young
27±6 yr; 6M/7F
26±1 yr ; 5M/5F
Old
65±11 yr; 8M/5F
68±4 yr ; 5M/5F
Alzheimer
Protocol 3
69±5 yr ; 3M/3F
18
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Change in Reaction Time
Fisostigmina e Memoria di Lavoro: Giovani
Baseline
50
0
1
2. Riduzione dell’attività
della corteccia prefrontale
2
-50
Furey et al., PNAS USA,94, 6512, 1997
-100
-150
P<0.01
-200
-250
Control
*
Physostigmine
1. Migliora
l’esecuzione del
compito
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente
l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
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Correlazione tra cambiamenti del rCBF e il tempo di reazione
Diminuzione del flusso:
Corteccia anteriore medio-frontale, cingolo anteriore,
ippocampo sinistra
(Furey et al, Brain Res Bull, 2000)
Incremento del
flusso:
corteccia visiva
3. Produce cambiamenti nell’attività delle
regioni coinvolte nei compiti di memoria di
lavoro in modo correlato con la performance
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente
l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti
di memoria di lavoro in modo correlato con la performance
Ipotesi
•
•
E’ possibile che il potenziamento del sistema colinergico possa
migliorare l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo quindi
la necessità di reclutare le aree prefrontali con funzione esecutiva
Migliorare la definizione delle varie fasi di elaborazione dello
stimolo: memorizzazione, mantenimento in memoria e recupero
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Compito di memoria di lavoro adattato a fMRI
3s
9s
3s
9s
3s
9s
3s
9s
Face Selective – Risposta selettiva ai volti
Encoding vs. Retrieval - Risposta selettiva ad informazioni nuove
Memory Delay – Attività sostenuta durante il ritardo
Giro Frontale Anteriore Medio
Cambiamento% di attività
0.4
Placebo
Drug
0.3
0.2
0.1
0
1
2
ENCODE
3
MEMORY RETRIEVAL
DELAY
Corteccia Visiva Extrastriata Ventrale
1.2
Placebo
1
Drug
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1
ENCODE
2
MEMORY
DELAY
3
RETRIEVAL
21
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Memoria di lavoro nei giovani con fMRI
(Furey, Pietrini, Haxby, Science, 2000)
3s
9s
3s
9s
3s
9s
4. Migliora l’elaborazione nelle aree
corticali visive, riducendo il bisogno
di reclutare le aree prefrontali
A
3s
9s
B
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente
l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti
di memoria di lavoro in modo correlato con la performance
3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il
bisogno di reclutare le aree prefrontali
22
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Visual
cortex
Prefrontal
cortex
Nucleus basalis
of Meynert
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente
l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti
di memoria di lavoro in modo correlato con la performance
3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il
bisogno di reclutare le aree prefrontali
Ipotesi
•
Cosa accade durante l’invecchiamento, in cui si assiste sia ad un
decadimento della funzione colinergica che ad una riorganizzazione
funzionale plastica delle abilità cognitive?
23
Lezione TO modulazione esogena
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Aging
Atrophy
Cognitive
and
Cholinergic
neuronal
impairment
loss
impairment
Age
Symptoms
Young Older
Alzheimer
Age-related anatomical and functional changes
• Durante l’invecchiamento fisiologico, avvengono nel cervello diversi
cambiamenti anatomici, neurochimici e cognitivi
• Si assiste inoltre ad un’atrofia neuronale (riduzione di numero e di volume)
soprattutto a livello della neocorteccia associativa – lobi frontali e
temporali
Il sistema colinergico
ascendente viene
strutturalmente e
funzionalmente
modificato
dall’invecchiamento
24
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Age-related anatomical and functional changes
Scopo
Durante l’invecchiamento, come vengono modificati
dalla modulazione colinergica i circuiti neuronali che
sottendono la memoria di lavoro per il riconoscimento
di volti?
Ipotesi
Se la riduzione dell’attività nella corteccia prefrontale
destra nei giovani riflette un minore “sforzo” collegato
ad un miglioramento dell’elaborazione nelle regioni
posteriori visive, possiamo predire che il
potenziamento colinergico moduli selettivamente le
aree prefrontali reclutate in modo specifico dai due
gruppi d’età
25
Lezione TO modulazione esogena
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Paradigma sperimentale PET
ACQUISITION
MAINTAINANCE
3 sec
CONTROL
TASK
TASK
6 sec
TASK
TASK
PLACEBO SALINA
RECOGNITION
3 sec
CONTROL
TASK
TASK
TASK
TASK
FISOSTIGMINA
Risultati comportamentali
Devono confermare l’effetto positivo del farmaco sulle abilità
mnestiche con la riduzione dei tempi di esecuzione
26
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Risultati PET: GIOVANI
A. Placebo
B. Fisostigmina
C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco
0 mm
+12 mm
+24 mm
+36 mm
0 +12 +24 +36
Risultati PET: ANZIANI
A. Placebo
B. Fisostigmina
C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco
-44
+20 +32 +44
-44 mm
+20 mm
+32 mm
+44 mm
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Invecchiamento, Fisostigmina, e WM
Cholinergic enhancement:
Dorsal Middle Frontal Gyrus (22,34,33)
• improves vWM comparably in Y and O
* recruited
• modulates activity selectively in PFC regions
*
prior to drug
Young Subjects
SALINE
SALINE
regional Cerebral Blood Flow (ml/100g/min)
54.0
DRUG
52.0
50.0
48.0
GIOVANI
46.0
44.0
REST
TASK
REST
TASK
REST
TASK
REST
TASK
Older Subjects
Regioni
in cui
Placebo
l’attività è ridotta
dal farmaco
regional Cerebral Blood Flow (ml/100g/min)
Ventral Middle Frontal Gyrus (33,41,12)
SALINE
SALINE
ANZIANI
DRUG
*
REST
TASK
REST
TASK
REST
TASK
REST
TASK
Potenziamento colinergico della memoria di lavoro
1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmente
l’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani
2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compiti
di memoria di lavoro in modo correlato con la performance
3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il
bisogno di reclutare le aree prefrontali
4. Giovani e anziani reclutano regioni prefrontali differenti quando
eseguono un compito di WM per il riconoscimento di volti,
mantenendo una buona prestazione
5. In entrambi i gruppi, il potenziamento colinergico agisce sulle
regioni PFC che vengono reclutate in maniera selettiva nel compito
6. La riduzione dell’attività PFC conferma l’effetto indiretto del
miglioramento dell’elaborazione visiva, riducendo quindi la
necessità di reclutare le regioni PFC
28
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Aumentare la difficoltà del compito…
Disegno parametrico
Elaborazione percettiva
Funzioni esecutive
Come interagisce il sistema colinergico con la WM?
Scopo
9 Valutare il ruolo del sistema colinergico nella
risposta differenziale durante l’invecchiamento
associato con un aumento della difficoltà
dell’esecuzione del compito
(Koechlin et al, Nature, 1999)
(Grady et al, Hum Brain Mapp, 1996)
Corteccia
visiva
Corteccia
Prefrontale
29
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Ipotesi
Gli effetti del potenziamento colinergico
sull’attività della PFC non sono strutturalmente
specifici, ma influenzano network funzionalmente
definiti o modulati dall’attenzione, cioè quelle
regioni della PFC che vengono reclutate da giovani
e anziani a diversi livelli di difficoltà dello stimolo
30
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Studio PET H215O: disegno sperimentale
ACQUISITION
3 sec
CONTROL
TASK
TASK
MAINTENANCE
RECOGNITION
1-6-1116 sec
TASK
TASK
SALINA PLACEBO
3 sec
CONTROL
TASK
TASK
TASK
TASK
FISOSTIGMINA
Dati comportamentali: migliora l’esecuzione
RT Physostigmine – RT Placebo = Delta RT
Delta RT (msec)
+100
1 sec delay
6 sec delay
11 sec delay
16 sec delay
0
-100
-200
*
*
-300
-400
-500
young
older
*
*
*
*
31
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Correlazione
tra le
variazioni di
flusso e i
livelli di
difficoltà del
compito
durante
placebo
GIOVANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
32
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ANZIANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
Riduzioni dell’attività PFC ai vari livelli di difficoltà
dovuta al potenziamento colinergico
GIOVANI
1 sec
6 sec
11 sec
16 sec
6 sec
11 sec
16 sec
ANZIANI
1 sec
33
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Riduzioni dell’attività PFC ai vari livelli di difficoltà
dovuta al potenziamento colinergico
Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus
Inferior Frontal Gyrus/Anterior Insula
(29,14,11)
(ml/ 100 g / min)
Differential rCBF
2
0
0
-2
-2
-4
-4
-6
-6
giovani
-8
1
11
6
16
Task Delay in Seconds
(ml/ 100 g / min)
Differential rCBF
-8
1
2
2
0
0
-2
-2
-4
-4
-6
-6
1
11
6
16
Task Delay in Seconds
11
6
16
Task Delay in Seconds
Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus
Inferior Frontal Gyrus/Anterior Insula
-8
(24,47,16)
2
anziani
-8
1
11
6
Task Delay in Seconds
16
Regional Cerebral Blood Flow
(ml/ 100 g / min)
Regional Cerebral Blood Flow
(ml/ 100 g / min)
Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus (24,47,16)
60
Giovani
55
50
55
50
Placebo
45
40
60
r = 0.38
1
6
11
Drug
16
45
40
r = 0.30
1
6
11
16
Task Delay in Seconds
Task Delay in Seconds
60
60
Anziani
55
55
50
50
45
Placebo
r = 0.36
1
6
11
16
Task Delay in Seconds
Drug
45
40
r = 0.10
1
6
11
16
Task Delay in Seconds
34
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Riduzioni dell’attività visiva ai vari livelli di difficoltà
dovuta al potenziamento colinergico
6
4
2
0
-2
-4
-6
1
2
6
1
3
11
4
16
Lateral Visual Areas (38,-86,-12)
Differential rCBF
(ml/ 100 g / min)
Differential rCBF
(ml/ 100 g / min)
Medial Visual Areas (18, -72, 8)
6
4
2
0
-2
-4
-6
Task Delay in Seconds
1
2
3
6
1
4
16
11
Task Delay in Seconds
Il potenziamento colinergico con fisostigmina:
9 Aumenta l’attività nella corteccia visiva mediale in entrambi i
gruppi d’età
9 Diminuisce l’attività nella corteccia visiva laterale nei giovani
9 decreased rCBF during short (1-sec) and increased rCBF
during long (16 sec) in lateral regions in older subjects
1
2
3
4
La modulazione colinergica:
9
Produce differenti pattern di risposta neuronale attraverso
i vari livelli di difficoltà nei giovani e negli anziani
9
Diminuisce l’attività della PFC in modo specifico per i
diversi ritardi
9
Abolisce la correlazione tra I livelli di difficoltà e l’attività
neuronale
9
Induce cambiamenti nella corteccia visiva
35
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Conclusioni1)La fisostigmina elimina le correlazioni tra i livelli di
difficoltà e l’attività neuronale, dimostrando che durante
il potenziamento colinergico le regioni non vengono
modulate dalla difficoltà del compito
2)L’incremento di attività neuronale nelle regioni visive
suggerisce che la fisostigmina può potenziare
l’elaborazione visiva durante la WM, e quindi può ridurre
la necessità di reclutare la PFC per il proprio contributo
esecutivo
Scopo
9 Come modula il
potenziamento
colinergico acuto le
funzioni di memoria e
attenzione in pazienti
con deficit del sistema
colinergico?
Healthy
control
1°
AD
2°
patient
Ipotesi
Gli effetti della modulazione colinergica dovranno essere non
anatomicamente definiti, ma funzionalmente specifici
36
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Risultati comportamentali: migliora la prestazione
Percent Correct
100
90
80
70
Control
Physostigmine
60
50
0
40
5
10
15
Delay Interval (sec)
20
Correlazione tra attività neuronale e difficoltà del compito
37
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà
38
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Drug-related rCBF decreases at different task difficulty levels
placebo
drug
regional Cerebral Blood Flow
(ml/100g/min)
regional Cerebral Blood Flow
(ml/100g/min)
placebo
physostigmine
placebo
physostigmine
56
54
52
increases
decreases
6, -46,-12 Hippocampus
*
56
54
*
52
50
50
46
42
52
50
48
46
*
*
44
42
44
54
*
48
46
48
56
-38,1,-4 Left Insula
43,-15,10 Right Temporal Cortex
*
54
*
52
-8,45,13 Left Anterior Frontal Cortex
*
50
48
46
44
44
42
42
39
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Conclusioni – malattia di Alzheimer
1) Nella malattia di Alzheimer le regioni utilizzate per
il compito di memoria rappresentano un network più
distribuito e con funzioni compensatorie (cingolo
anteriore, ippocampo, struttura sottocorticali)
2) Questo network viene modulato (in positivo o
negativo) dal potenziamento colinergico
3) Gli aumenti di attività durante fisostigmina nelle
aree visive e nell’ippocampo supportano ancora un
effetto indiretto del potenziamento colinergico
sulle aree con caratteristiche esecutive
40
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
41
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Direzioni Future
Tecniche di
Esplorazione Funzionale
in vivo
Esperienza
clinica
Farmacogenetica
Farmacologia
Reti Neurali
Epidemiologia
Genetica e Biologia
Molecolare
42
Lezione TO modulazione esogena
- Dott. Emiliano Ricciardi
A.A.2006-2007
Sulla base dei
polimorfismi genetici del
trasportatore della
serotonina, si hanno
reazioni differenti alla
presentazione di stimoli
ambientali: suscettibilità
genetica a sviluppare
determinate patologie?
43
