aspetti clinici della tubercolosi oggi

Vinciguerra Piero
ASPETTI CLINICI DELLA TUBERCOLOSI OGGI
ASPETTI CLINICI DELLA TUBERCOLOSI OGGI
Tisiologia radice della Pneumologia e della Medicina
nnnnnn
Interna
Tisiologia rilevante anche in Pediatria e Immunologia
Artrite reumatoide una conseguenza della TB?
TB effetto e causa del diabete?
TB e sindrome metabolica.
Psicologia dello stigma d’isolamento sociale legato
alla malattia.
I fattori sociali e psicologici devono integrarsi
con l'azione diagnostica e farmacologica.
CLASSIFICAZIONE PER STADI DELLA TB
1.TB primaria
Complesso primario, sindrome adenobronchiale, caverne primarie, focolai di Simon, miliare acuta,
meningite, pleurite, eritema nodoso, cheratocongiuntivite flittenulare.
2. TB post-primaria
Infiltrato precoce di Assmann, infiltrati plurinodulari tiosiogeni, lobite casosa tisiogena, broncopolmonite
TB a focolai disseminati, pleurite, miliare (diffusa o circoscritta, acuta o cronica), TB extrapolmonare.
3. TB cronica
Forme circoscritte :TB cronica apicale, TB fibroulcerosa progressiva, tubercoloma.
Forme diffuse :TB ulcerocaseosa, TB fibronodulare, TB fibrosa (fibrotorace), a focolai miliarici (miliari
regionali a gettate discontinue, miliari croniche)
CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLA TB

Classe 0 – Anamnesi negativa per esposizione e R. di Mantoux neg.

Classe 1 - Anamnesi positiva per esposizione ma R. di Mantoux neg.

Classe 2 – Infezione TB latente

Classe 3 – TB clinicamente attiva

Classe 4 - TB clinicamente non attiva

Classe 5 - TB sospetta
DEFINIZIONE DI INFEZIONE TB LATENTE (ITL)
Si considerano infetti i soggetti:

con Mantoux positiva oltre il valore soglia specifico della categoria di rischio
di appartenenza,

e/o con test gamma interferon (IGRA) positivo,

e/o con caratteristiche anamnestiche e cliniche tali da rendere l’infezione altamente
probabile.
SOGGETTI DA SOTTOPORRE A SCREENING CON TST

contatti di caso di TB attiva

infezione da HIV

assunzione cronica di farmaci immunosoppressori

patologie favorenti la TB

candidati a trapianto

esiti fibrotici di TB (non trattata) alla Rx torace

immigrati da paesi ad elevata endemia nei primi 5 anni di soggiorno in Italia

tossicodipendenti

senza fissa dimora, reclusi

rischio professionale.
LETTURA DELL’INTRADERMOREAZIONE DI MANTOUX
TEST IGRA
L'uso dei test IGRA è consigliato nei soggetti:

con infezione da HIV

vaccinati con BCG

immunodepressi o che assumono cronicamente farmaci immunosoppressori

nei bambini (> 5 anni) contatti stretti di pazienti con TB attiva.
N.B.: l’uso di routine dei test IGRA in alternativa al TST non è attualmente supportato
dalle evidenze disponibiili.
TRATTAMENTO DELL‘ITL
Tabella 1 - Schemi di trattamento dell'infezione tubercolare latente nei soggetti adulti.
Farmaco
Dosaggio mg/kg
(massimo)
Frequenza
Durata
Dosi totali
Isoniazide
5 (300)
giornaliera
6 mesi
180
Rifampicina
10 (600)
giornaliera
4 mesi
120
Isoniazide
Rifampicina
5 (300)
10 (600)
giornaliera
3 mesi
90
TERAPIA DELL’ITL NEI CONTATTI DI TB MDR/XDR

Non esiste un trattamento di cui sia dimostrata l'efficacia preventiva.

Trattamento solo nei contatti il cui rischio di TB MDR/XDR è superiore a quello dei
potenziali effetti collaterali (immunodepressi).

Schema terapeutico: un chinolonico (Lfx 500-750 mg o Ofx 600-800 mg associato a Z o E
in base al DST del caso sorgente, somministrazione giornaliera per almeno 9 mesi (12 mesi
nei soggetti HIV+).

Stretto monitoraggio clinico e di laboratorio (epatotossicità).

Sorveglianza clinica per l'insorgenza di TB attiva per almeno 2 anni.
CONTROINDICAZIONI AL TRATTAMENTO DELL‘ITL
Cautela nei soggetti che assumono H nelle seguenti condizioni:

a) età superiore a 35 anni;

b) etilismo:

c) preesistente epatopatia o assunzione di farmaci epatotossici;

d) assunzione di farmaci quali fenitoina, disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti
orali, acido valproico, benzodiazepine e vitamina D;

e) malnutrizione, diabete, insufficienza renale cronica, terapia con anticonvulsivanti.
SCREENING ITL E FARMACI INIBITORI DEL TNF-

Utilizzare oltre al TST (pos. 5 mm), un test IGRA per aumentare la sensibilità
diagnostica. In caso di negatività il test va ripetuto dopo 3 settimane insieme alla
Rx del torace.

Iniziare il trattamento con farmaci anti TNF dopo almeno 1 mese di trattamento
dell'ITL.

Durante il trattamento con farmaci anti-TNF ripetere lo screening per TB attiva
con frequenza annuale, almeno fino a 1 anno dal termine del trattamento
(l'eliminazione di farmaci anti-TNF può richiedere fino a 6 mesi).
VACCINAZIONE CON BCG (DPR 7/11/2001 N.465)
Obbligatoria in Italia per:
a) neonati e bambini di eta' < 5 anni, con TST negativo, conviventi o aventi contatti stretti con persone
affette da TB in fase contagiosa, qualora persista il rischio di contagio;
b) personale sanitario, studenti in medicina, allievi infermieri e chiunque, a qualunque titolo, con TST
negativo, operi in ambienti sanitari ad alto rischio di esposizione a ceppi multifarmacoresistenti oppure che
operi in ambienti ad alto rischio e non possa, in caso di cuticonversione, essere sottoposto a terapia
preventiva, perchè presenta controindicazioni cliniche all'uso di farmaci specifici.

Le linee guida del Ministero della Salute del 2009 consigliano inoltre la vaccinazione nei neonati e
bambini di età < 5 anni, con test TST negativo, che siano esposti ad un elevato rischio di acquisizione
dell'infezione, ad esempio che viaggino verso paesi ad alta endemia per un periodo superiore a 6 mesi.

La vaccinazione con BCG è controindicata nei soggetti con infezione da HIV.
TB POLMONARE SOSPETTA (CASO PRESUNTIVO)

Febbre da oltre 7 giorni associata a

Rx torace suggestiva di TB: infiltrato apicale o escavazioni o adenopatia ilare o lesioni
nodulari/miliariche diffuse;

oppure presenza di sintomi compatibili con una TB attiva quali:
tosse persistente da almeno 15 giorni, o
emoftoe associata ad altra sintomatologia respiratoria (p.e. tosse o dolore toracico) e sistemica
compatibile con TB (p.e. febbre o sudorazioni notturne o perdita di peso >10% del peso ideale
negli ultimi 3 mesi o inappetenza o astenia intensa),

associati ad almeno due delle seguenti condizioni:
fattori di rischio: contatti stretti recenti di TB attiva, immigrati da paesi ad elevata endemia
nei primi 5 anni di soggiorno in Italia, residenti ed impiegati in comunità a rischio
(p.e. prigioni, case d'accoglienza per senzatetto), esiti fibrotici TB alla Rx torace;
patologie o condizioni favorenti : HIV o altro stato immunodepressivo, diabete, silicosi,
gastrectomia o by-pass digiuno-ileale, malnutrizione o calo ponderale > 10%, leucemia,
linfoma, insufficienza renale cronica, neoplasie, tossicodipendenza;
precedente episodio di TB;
storia documentata (negli ultimi due anni) di positività al TST/ IGRA senza adeguato
trattamento dell'ITL.
CLASSIFICAZIONE OMS IN BASE AL TIPO DI CASO

NUOVO CASO: TB attiva in paziente mai curato o trattato per meno di un mese.

RECIDIVA: TB attiva in paziente già trattato in precedenza con esito di “guarito” o “trattamento
completato”

CASO CRONICO: paziente con espettorato che resta o ridiventa positivo dopo un regime
di ritrattamento completo e supervisionato.
CLASSIFICAZIONE OMS PER ESITO DEL TRATTAMENTO

A) Guarigione: documentazione di 2 es. microscopici o colturali neg, uno dei quali al termine del
trattamento, e un test molecolare neg. se la diagnosi era microscopica o molecolare.
N.B.: Nella TB MDR/XDR sono necessari almeno 3 es. colturali neg. a distanza di 30 giorni uno
dall'altro, raccolti dopo la fase intensiva (primi 8 mesi) del trattamento.

B) Trattamento completato: caso TB che ha completato il trattamento ma nel quale:
a) la diagnosi era clinica, oppure
b) la diagnosi era microscopica o molecolare e/o colturale, ma non è stato possibile documentare
una conversione batteriologica.
CLASSIFICAZIONE OMS PER ESITO DEL TRATTAMENTO

C) Fallimento terapeutico:
paziente con es. batteriologici ancora pos. dopo almeno 4 mesi di trattamento adeguato
o che, dopo una conversione batteriologica, diventa nuovamente pos. alla coltura o all’es.
microscopico o molecolare.
N.B.: nella TB MDR/XDR è definito come la sospensione del trattamento o il cambiamento
definitivo di almeno 2 farmaci a causa di:
- mancata negativizzazione colturale (2 colture consecutive neg. a distanza di 30 giorni) al termine
della fase intensiva (primi 8 mesi), o
- ri-positivizzazione colturale dopo 2 colture consecutive neg. raccolte a distanza di 30 gg o
- comparsa di resistenza acquisita ai fluorochinoloni o ai farmaci iniettabili di 2^ linea, o
- comparsa di reazione avversa a farmaci.
CLASSIFICAZIONE OMS PER ESITO DEL TRATTAMENTO

D) Trattamento interrotto:

paziente con TB attiva trattato per almeno un mese, che torna sotto controllo dopo
un’interruzione: di almeno 2 settimane in fase intensiva e di almeno 2 mesi in fase di
continuazione;

oppure non ha completato lo schema terapeutico adottato entro il tempo previsto;

oppure ha assunto farmaci per meno dell'80% della dose prescritta.
NB: Cause di trattamento interrotto sono:
- la comparsa di effetti collaterali;
- la mancata adesione al trattamento.
CLASSIFICAZIONE OMS PER ESITO DEL TRATTAMENTO
E) Trasferito ad altro Centro:

paziente TB trasferito ad altro Centro prima del completamento del ciclo terapeutico.
F) Perso al follow-up:

mancanza di contatti con il Servizio Antitubercolare da parte del paziente per 2 o più mesi.
G) Deceduto:

caso di TB che muore prima di intraprendere o di terminare il ciclo terapeutico, oppure,

soggetto in cui la diagnosi di TB è autoptica.
RUOLO DEL LABORATORIO
RUOLO DEL LABORATORIO
FATTORI DI RISCHIO PER FARMACORESISTENZA

Fallimento terapeutico

Contatto stretto con caso noto farmacoresistente

Fallimento del regime iniziale di trattamento

Recidiva

Trattamento dopo interruzione

Esposizione in istituzioni che hanno alta prevalenza di TB resistente

Residenza in aree con incidenza elevata di TB resistente.
TESTS APPROVATI DALL’OMS PER IDENTIFICAZIONE DR-TB
Test
Scopo
MGIT
Rilevamento della resistenza si farmaci di 1^ e 2^
linea
Test fenotipico affidabile
Rilevamento rapido della resistenza alla RIF
(sequenziamento del DNA)
Elevata sensibilità e specificità.
DST genotipico di riferimento.
Idem, NAAT automatizzato
Buona sensibilità e specificità,
risultati in 2 h, semplicità d’uso
Idem, LPA
Risultati in 6-7 h, richiede
competenza tecnica
Rilevamento rapido di resistenza s RIF e INH
WHO li raccomanda come soluzioni
provvisorie.
Pyrosequencing
Xpert MTB/RIF
GenoType MTBDR
plus
CRI, NRA, MODS
Commento
RUOLO DELLA RADIOLOGIA

Ruolo fondamentale della RX torace standard.

La TAC del torace va eseguita:

In presenza di adenopatie ilomediastiniche sospettate alla RX torace o alla BFS;

nell'emoftoe massiva per valutare l'embolizzazione delle arterie bronchiali;

per la diagnosi differenziale con altre patologie polmonari (alcune possono
presentarsi in associazione alla TB) quali neoplasie, ascessi, infezioni fungine,
fibrosi polmonari, malattie interstiziali;

nei pazienti con Rx torace neg. e forte sospetto clinico di TB.

Nella diagnosi di sospetta TB extrapolmonare va inoltre considerato il ruolo, spesso
determinante, delle varie tecniche di imaging.
TB primaria
Lobite superiore dx
Paziente di anni 40 immigrata dalla Georgia, ricoverata per tosse e febbre persistenti.
La rx standard rivela una TB cavitaria del lobo sup. dx; nella TC sono visibili i bronchi di
drenaggio.
Paziente di anni 25 immigrato dall’India, ricoverato per tosse, emoftoe e toracoalgìa.
La TC rivela la presenza di una TB miliare diffusa tisiogena;
inoltre si osserva la distruzione di un corpo vertebrale e la presenza di un ascesso ossifluente.
TB cronica
Fibrotorace tubercolare sinistro
TB in AIDS
infiltrato micronodulare diffuso, adenopatia bilaterale e pleurite dx
TB renale
Nell’immagine nefrotomografica si osserva
l’amputazione del calice maggiore, con
parenchima a monte ipodenso, sostituito
da lesioni cavitarie.
Morbo di Pott
Meningite TB
TB intestinale
TERAPIA DEI CASI DI 1° ACCERTAMENTO
SCHEMI TERAPEUTICI NEI CASI GIÀ TRATTATI

FASE INIZIALE O INTENSIVA (durata 3 mesi) con 5 farmaci: H, R, Z, E, S nei primi 2 mesi,
seguiti da H, R, Z, E nel 3° mese di trattamento (giornaliero);

FASE DI CONTINUAZIONE: H, R, E (giornaliero) per almeno 5 mesi e comunque almeno 4 mesi dopo
la negativizzazione delle colture.

Lo schema terapeutico deve essere reimpostato appena disponibile il DST.
N.B.: se al termine della fase iniziale persista la positività dell'esame microscopico o non vi sia
un'evidente risposta clinica alla terapia, la fase iniziale con 5 farmaci va continuata anche dopo
il 3° mese, sino alla negativizzazione dell'es. microscopico dell'espettorato.
SCHEMI TERAPEUTICI NELLA TB FARMACORESISTENTE (NON MDR)
SCHEMI TERAPEUTICI NELLA TB MDR/XDR (ISTC 2014)

FASE INIZIALE: utilizzare Z ed almeno 4 farmaci di seconda linea (gruppi 2. 3 e 4) di probabile
efficacia (in attesa del DST) con somministrazione giornaliera e DOT:
- un fluorochinolonico: Mx o, in alternativa Lx;
- un farmaco iniettabile (da utilizzare per tutta la fase iniziale): amikacina, kanamicina;
- etionamide (o protionamide);
- cicloserina (o in alternativa PAS).

Se necessario aggiungere un farmaco del 5 gruppo: BEDAQUILINA, DELAMANID, Linezolid,
Clofazimina, Amoxicillina/ac.clavulanico, Imipenem, Meropenem, Claritromicina, Tiacetazone.

La durata della fase iniziale è di 6 - 8 mesi e comunque sino alla negativizzazione dell'esame
microscopico.
SCHEMI TERAPEUTICI NELLA TB MDR/XDR

FASE DI CONTINUAZIONE: almeno 3 farmaci risultati efficaci al DST per 12- 24 mesi dopo la
negativizzazione dell'es. colturale.

La durata complessiva del ciclo terapeutico non deve essere inferiore a 20 mesi.

La durata ottimale del trattamento nella TB MDR/XDR è controversa.

N.B. Nei soggetti senza fattori di rischio per TB MDR nei quali la diagnosi è posta sulla base dei test
molecolari di farmacoresistenza, l'esame va confermato con DST fenotipici.
NUOVI FARMACI NELLA TB MDR/XDR
BEDAQUILINA

Diarilchinolina, cpr 100mg (non disponibile in Italia).

Dosaggio 400mg/die per 2 settimane seguiti da 200 mg 3 volte/sett. per un totale di 6 mesi.

Emivita 4-5 mesi: sospendere il farmaco almeno 5 mesi prima del termine previsto di sospensione
degli altri farmaci antitubercolari.

Effetti collaterali: cardiotossicità (aritmie, prolungamento dell'intervallo QT), cefalea, vertigini,
nausea, vomito, diarrea, artromialgie, aumento delle transaminasi. Cautela nei soggetti con
insufficienza renale grave.
NUOVI FARMACI NELLA TB MDR/XDR
DELAMANID

Antibiotico nitroimidazolico, cpr 50mg (non disponibile in Italia).

Dose raccomandata 100 mg due volte al giorno per 6 mesi.

Controindicazioni: ipoalbuminemia, assunzione di forti inibitori del CYP3A4 (lopinavir, ritonavir)

Effetti collaterali: prolungamento dell'intervallo QT, insonnia, inappetenza, reticolocitosi, ipokaliemia,
iperuricemia, parestesie, tremori, tinnito, palpitazioni, emottisi, vomito, diarrea, dolore addominale
superiore, artralgia, mialgia, astenia.
N.B: Questi farmaci vanno utilizzati in associazione con almeno altri 3 farmaci efficaci e con DOT;
il trattamento va supervisionato da un medico esperto nella gestione della TB MDR/XDR.
TERAPIA CHIRURGICA - INDICAZIONI

Fallimento della terapia medica (marcata farmacoresistenza).

Complicanze della TB (pleuriche, polmonari, bronchiali)
- caverna detersa, lobo o polmone distrutto
- emottisi ripetute (micetoma, aneurismi di Rasmussen)
- bronchiectasie, stenosi bronchiali, sindrome del lobo medio
- empiema cronico, fistola broncopleurica

Complicanze di precedenti trattamenti chirurgici o di collassoterapia
- empiema post-resezione o post-collassoterapia.
LA PESTE DEL PASSATO E DEL FUTURO

Obiettivo dell'OMS azzerare la mortalità entro il 2050, ma percorso irto di ostacoli:

diffusione della TB MDR;

scarse competenze ed insufficiente preparazione medica;

difficoltà a introdurre nei paesi ad alta endemia tubercolare le innovazioni
diagnostiche e terapeutiche.

La ricomparsa odierna della TB non può essere affrontata con le sole armi
del progresso scientifico e tecnologico, ma con l’aumento dell’impegno politico
e la ricerca di adeguati fondi per interventi, nuovi strumenti diagnostici e farmaci.