AZIENDA ASL BR P.O. 'A.Perrino' - BRINDISI
S.C. di PEDIATRIA
IPERAMMONIEMIA
La presente procedura si applica nella messa in atto di interventi diagnostici, di monitoraggio e di trattamento
dei bambini in cui venga posta diagnosi di iperammoniemia. L’ammonio è principalmente prodotto dal
catabolismo degli aminoacidi: in circostanze normali, l’ammonio viene convertito in urea attraverso il ciclo
dell’urea e la concentrazione plasmatica viene mantenuta a bassi valori.
Per iperammoniemia si intende una concentrazione eccessiva di ammonio nel sangue dovuta ad
una alterazione del ciclo dell’urea.
Gli intervalli di riferimento per i normali valori plasmatici di ammonio dipendono dall’età:
• Ammonio <150 μmol/l (neonato prematuro)
• Ammonio <110 μmol/l ( neonato a termine)
• Ammonio 50-80 μmol/l (lattante e bambino)
Valori patologici:
• Ammonio >180 μmol/l ( neonato), considerare causa metabolica se >200μmol/l
• Ammonio >100 μmol/l (lattante/bambino)
Fisiopatologia
L’iperammoniemia è un importante dato di laboratorio associato nelle patologie metaboliche ereditarie ad
insorgenza acuta. Un dosaggio dell’ammonio dovrebbe essere fatto a tutti i bambini che si presentano con
vomito, letargia o altri segni suggestivi di encefalopatia. L’accumulo di ammonio nell’organismo è legato a
numerosi difetti enzimatici: i difetti degli enzimi del ciclo dell’urea o difetti che provocano un secondario
bloccodel ciclo dell’urea. Il ciclo dell’urea, che nella sua forma completa, è presente solo a livello epatico, è
la via principale nell’organismo di depurazione dell’eccesso di ammonio. La sequenza di reazioni, localizzate
in parte nel mitocondrio e in parte a livello citoplasmatico, convertono l’ammonio e altri componenti azotati
tossici, in urea, prodotto non tossico, che viene escreta con le urine. I difetti enzimatici del ciclo sono tutti
gneticamente determinati e causano tutti iperammoniemia. A livello mitocondriale l’ammonio si lega al
bicarbonato formando il carbamilfosfato tramite la carbamilfosfato sintasi, la quale viene attivata dall’Nacetilglutamato mediante l’ N-acetilglutammato sintetasi. Il carbamilfosfato si lega poi all’ornitina tramite
l’ornitintranscarbamilasi a formare citrullina che viene trasportata fuori dal mitocondrio e che una volta nel
citoplasmasa si lega all’aspartato tramite l’enzima arginnsuccinico-sintasi formando argininsuccinato.
Quest’ultimo viene scisso dall’ argininsuccinico-liasi, in fumarato e arginina, che a sua volta viene
idrolisata ad opera dell’arginasi in ornitina e urea. L’urea che contiene due residui azotati viene quindi
eliminata con le urine, mentre l’ornitina viene ritrasportata all’interno del mitocondrio completando il ciclo
dell’urea stesso. L’azione disintossicante epatica viene inoltre potenziata nella parte venosa del lobulo
epatico dalla glutammina-sintetasi che aggiunge un gruppo aminico al glutammato dando alla glutammina
una funzione tampone. L’aumento di glutammina a livello plasmatico è indice di scarsa sintesi di urea.
Clinica
• Esordio neonatale
Il riconoscimento dell’ iperammoniemia, specie nel periodo neonatale, è un’emergenza clinica,
poiché se non riconosciuta e trattata presenta un’elevato tasso di morbidità e mortalità; il quadro
neurologico si aggrava progressivamente con vomito, convulsioni e coma. L’intervento precoce nel
neonato con scompenso metabolico acuto iperammoniemico con sintomi neurologici è imperativo
poiché con un’ammoniemia inferiore ai 400 mmol/l, i danni possono essere ancora reversibili.
Non esiste in letteratura un consenso sul valore di ammonio e irreversivbilità del danno, ma secondo
molti autori l’outcome neurologico sembra correlato al livello di ammonio raggiunto e alla durata del
coma prima dell’ intervento terapeutico. L’iniziale deterioramento clinico è spesso confuso con stati
settici, poiché la difficoltà di alimentazione e la letargia sono segni aspecifici che vengno
rapidamente sostituiti da stupore, convulsione e coma Il neonato con difetto del ciclo dell’urea inizia
a presentare i primi sintomi dopo un periodo di benessere di poche ore (difetto mitocondriale) o di
24-72 ore (difetto citoplasmatico)
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Esordio in epoche successive
L’esordio dopo il periodo neonatale in lattanti con difetti enzimatici minori, è aspecifico e include
ritardo dello sviluppo psicomotorio, scarsa crescita, vomito e un quadro di inspiegabile di
encefalopatia. La presentazione può essere episodica e fluttuante con manifestazioni neurologiche
lievi come ad esempio disturbi comportamentali, cefalea e vomito o più severamente con convulsioni
e coma. Molto raramente la presentazione di difetti lievi può essere ritardata fino all’adolescenza o
all’età adulta e può essere slatentizzata da un evento intercorrente
Cause metaboliche ereditarie di iperammoniemia
• Difetti del ciclo dell’urea
- Deficit di N-Aceilglutamato sintasi
- Deficit di Carbamilfosfato Sintasi
- Deficit di Ornitintrancarbamilasi
- Deficit di Argininsccinico Sintasi
- Deficit di Argininsuccinico Liasi
- Deficit di Arginasi
• Acidurie organiche
Costituiscono circa il 30% dlle iperammoniemie neonatali. Esse derivano da deficit enzimatici
che coinvolgono il metabolismo intermedio e sono caratterizzate da accumulo di acidi
carbossilici. Oltre a presentarsi con un quadro di acidosi metabolica grave possono causare un
blocco del ciclo della sintesi dell’urea, con conseguente aumento dell’ammonio plasmatico, a
causa della carenza di acetil-Coa (necessario per la sintesi dell’N-acetilglutammato) e inibizione
del N-acetilglutamato sintasi da parte degli acidi organici stessi. I valori di ammonio soprattutto
in fase acuta non permettono di fare diagnosi differenziale tra organicoaciurie e difetti del ciclo
dell’urea.
• Deficit di Piruvato Carbossilasi
Enzima implicato nei processi di gluconeogenesi a partire da lattato e alanina, caratterizzato da
iperammoniemia con quadro di acidosi metabolica ed ipoglicemia. L’aumento dell’ammonio è
legato alla ridotta sintesi di ossalacetato necessario per la formazione di aspartato, metabolita
coinvolto nel ciclo dell’urea.
• Difetti della Beta-Ossidazione degli Acidi Grassi
Il processo di ossidazione degli acidi grassi avviene a livello mitocondriale ed è attivo nelle fasi
di digiuno come fonte di energia. L’iperammoniemia conseguente è legata ad una ridotta
produzione di acetil-CoA intramitocondriale, necessario per la sintesi da Nacetilglutamato. Tali
patologie sono caratterizzate principalmente da acidosi lattica e ipoglicemia.
• Leucinosi
Aminoacidopatia legata al deficit del complesso alfa-chetodeidrasi a catena ramificata coinvolto
nel metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata (leucina, valina e isoleucina), che
diversamente dalle altre acidurie organiche non causa aumento di metaboliti-CoA dipendenti.
Lo stato di acidosi e di iperammoniemia non dominano il quadro clinico e l’azione patogena è
direttamente collegata all’accumulo di metaboliti tossici come l’acido chetoisocaproico.
Cause secondarie di iperammoniemia
• Infezioni severe
• Aumento dell’attività muscolare (ventilazione assistita, distress respiratorio neonatale, status
post-convulsivante)
• Grave insufficienza epatica
• Iperammoniemia transitoria neonatale legata alla pervietà del Dotto di Botallo soprattutto nei
neonati affetti dalla sindrome di sofferenza respiratoria (rapporto nel plasma Gln/NH3 <1,6
μmol/μmol).
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Analisi di emergenza e diagnosi differenziale
Bisognerà sospettare con certezza quasi totale un disturbo metabolico in tutti i neonati con NH3 > 200
μmol/l. Poiché la terapia è diversa a seconda delle varie forme di iperammoniemia, è importante arrivare alla
diagnosi più giusta possibile entro il più breve lasso di tempo. Bisognerà ottenere i risultati di tutte le indagini
di laboratorio entro poche ore, se necessario anche di notte. Contattare gli specialisti del metabolismo
(servizio di emergenza) via telefono, inviando loro i campioni con un taxi!
Analisi
• Aminoacidi nel plasma e nell'urina
• Acidi organici e acido orotico nell'urina
• Acilcarnitine in macchie di sangue secco
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
In caso di iperammoniemia, il valore deve essere ripetuto in urgenza per essere confermato, la causa di
errore più comune è legata alla modalità di prelievo e conservazione. Il prelievo deve essere eseguito senza
laccio, conservato in ghiaccio ed analizzato immediatamente. Un ammonio normale in un bambino
sintomatico esclude un difetto del ciclo dell’urea; se patologico (>80 μmol/l) e si osserva un aumento di un
secondo campione ripetuto in base alle condizioni cliniche del parente e si deve procedere ad
approfondimento diagnostico.
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Terapia dell’iperammoniemia acuta prima della diagnosi
Principi
• Interrompere l'apporto proteico, ridurre il catabolismo
• Togliere l'ammoniaca (farmaci, disintossicazione extracorporea)
• Reintegrare gli intermedi del ciclo di urea con arginina o citrullina; supportare il
metabolismo mitocondriale la carnitina nelle organicoacidurie
• Supportare l'escrezione urinaria di ammoniaca con abbondanti liquidi; valutare l'ipotesi
della diuresi forzata
Prima infusione (di 2 ore)
• Glucosio 10 mg/kg/minuti (soluzione al 10% : 12 ml/kg/2 ore) con adeguati elettroliti
• Idrocloruro di arginina 360 mg/kg (= 2 mmol/kg = 2 ml/kg di 1 soluzione M)
• Na-benzoato 250 mg/kg (se disponibile: Aggiungere Na-fenilacetato 250 mg/kg per via
orale [o endovenosa] Na-fenilbutirrato 250 mg/kg) per via orale
• Carnitina 100 mg/kg (meno in caso di disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi)
• Valutare l'ipotesi di usare un bolo Ondansetron (Zofran®) 0.15 mg/kg per via endovenosa
nel bambino non in coma (l'infusione può causare nausea e vomito)
• Arginina, Na-benzoato e carnitina si possono mescolare alla soluzione di glucosio al 10% e
somministrare come bypass in un'infusione regolare.
• Prima di passare alle tappe successive è mandataria la discussione con uno specialista di
malattie metaboliche ereditarie.
• Controllare la glicemia e se necessario, aggiungere insulina; controllare l'ammoniemia dopo
2 ore.
Nota: Na-benzoato e fenilacetato (precursore Na-fenilbutirrato disponibile per la somministrazione solo per
via orale nella maggior parte dei paesi) fornisce vie alternative di escrezione dell'azoto coniugando
rispettivamente con glicina e glutammina. Ci sono state alcune discussioni sul fatto se queste sostanze
debbano essere usate per la disintossicazione da ammoniaca prima di conoscere la diagnosi, in quanto
sussiste il rischio teorico di deplezione intramitocondriale del CoA nelle organicoacidurie. Tuttavia, presso
molti centri metabolici questi farmaci sono usati regolarmente nella disintossicazione da ammoniaca delle
organicoacidurie (soprattutto nell'aciduria propionica), senza effetti avversi apparenti. Il Na-benzoato e il
fenilbutirrato/-acetato sono tossici ad alte concentrazioni plasmatiche (rispettivamente oltre 2 mmol/l e 4
mmol/l). La misurazione dei livelli plasmatici del Na-benzoato è consigliabile nel periodo neonatale,
soprattutto nei bambini itterici, ma questa analisi non è disponibile nella maggior parte dei centri. Il rischio di
tossicità è basso con dosi di mantenimento da 250 mg/kg/die ma può aumentare a dosaggi maggiori.
Controllare gli alti livelli sierici di -Na+ e quelli bassi di K+ soprattutto durante il trattamento sia con Nabenzoato e Na-fenilbutirrato (250 mg/kg di Na-benzoato o - fenilbutirrato contengono rispettivamente 1.74
mmol o 1.35 mmol di sodio).
Disintossicazione extracorporea
Iniziare con urgenza se NH3 > 500 μmol/l (> 850 mg/dl). Se disponibile, usare l'emodiafiltrazione,
altrimenti l'emofiltrazione o l'emodialisi. La dialisi peritoneale non è adatta. La trasfusione di
scambio aumenta le proteine e il carico di ammoniaca e non deve essere usata.
Valutate se usare il glutammato di carbamile alla dose di 100 mg/kg/die in 3 dosi nei pazienti con
risultati biochimici che facciano pensare a deficit di CPS I o NAGS (iperammoniemia acuta, acido
orotico nella norma, assenza di altri metaboliti speciali; vedere a pag. Errore. Il
segnalibro non è definito.).
Terapia di mantenimento dell'iperammoniemia
Infusione di mantenimento (nelle 24 ore)
• Idrocloruro di arginina 180–360 mg/kg (regolare in base ai livelli plasmatici della arginina: cercare
di raggiungere 80–150 μmol/l; interrompere dopo la diagnosi di arginemia o di intolleranza alla
proteina lisunirica).
• Na-benzoato 250 mg/kg (fino a 500 mg/kg nei disturbi confermati del ciclo di urea, sempre che
sia possibile verificare i livelli plasmatici). Na-fenilacetato/-fenilbutirrato 250 mg/kg se è disponibile
il preparato per endovenosa; altrimenti somministrare per via orale Na-fenilbutirrato 250–500
mg/kg/die, se possibile in 3 dosi.
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• Carnitina 100 mg/kg/die (non necessaria dopo la conferma del difetto di ciclo dell'urea)
• Glucosio 10–20(–30) g/kg, aggiungere insulina 0.1–1 IU/kg/ora se gli zuccheri del sangue > 200
mg/dl
• Intralipidico 0.5–1 g/kg dopo aver escluso il difetto dell'ossidazione degli acidi grassi a catena
lunga (fino a 3 g/kg – controllare i trigliceridi)
• Giuste quantità di liquidi ed elettroliti
• Se necessario: Terapia antiemetica con Ondansetron (Zofran
0.15–0.5 mg/kg)
Terapia dell’iperammoniemia a lungo termine
Lo scopo del trattamento a lungo termine è quello di correggere il disordine metabolico e di
assicurare un adeguato fabbisogno nutrizionale. La strategia principale è quella di dare una dieta a
basso contenuto proteico, di utilizzare vie alternative di escrezione dell’ammonio e di dare dei
sostituti dei nutritizi di cui sono carenti.
Dieta a basso contenuto proteico: la tolleranza proteica varia da paziente a paziente ed è legata
a fattori diversi come l’età, la crescita e l’attività enzimatica residua. Tutte le diete devono essere
complete da un punto di vista nutrizionale, garantire la crescita e un normale sviluppo del bambino.
Amino acidi essenziali: nella maggior parte dei casi non è possibile raggiungere un buon
controllo metabolico ed una nutrizione soddisfacente con la sola restrizione proteica. In questi
pazienti alcune proteine naturali possono essere rimpiazzate da una miscela di amino acidi
arrivando fino a 0.7 g/kg/die.
Arginina: 100-200 mg/kg/die (OTC/CPS) o fino a 600 mg/kg/die (ASS/ASL)
Citrullina: 100-200 mg/kg/die è un’alternativa nei difetti di OTC/CPS
Vie alternative di escrezione dell’ammonio: Na-Benzoato 250-400 mg/kg/die per via orale, NaFenilbutirrato 250-500 mg/kg/die per via orale
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