IPOPITUITARISMI
EZIOPATOGENESI
IPOPITUIT. PRIMARI
IPOPITUIT. SECONDARI
Il deficit ormonale è dovuto a malattia primariamente
Il deficit ormonale è dovuto malattia primariamente
ipofisaria che provoca distruzione pituiciti
extraipofisaria che provoca inibizione funzionale dei
pituiciti (es. deficit di Releasing Hormones)
1) IATROGENO
post-chirurgico (ipofisectomia)
post-attinico
1) IATROGENO
Farmaci:corticosteroidi, contraccettivi
post-chirurgico: interruzione peduncolo
2) TRAUMI CRANICI (“contusione” ipofisi)
2) TRAUMI CRANICI: interruz. peduncolo
3) MALATTIE INFIAMMATORIE (meningiti, Tbc,
Lue, sarcoidosi,…)
4) MAL. INFILTRATIVE (emocromatosi,
istiocitosi…), ipofisiti autoimmuni
5) MAL. VASCOLARI (aneurismi carotide interna,
3) idem e forme primarie
PRL
4) idem e forme primarie
5) idem e forme primarie
trombosi seno cavernoso)
6) TUMORI SELLARI (adenomi ipofisari, metastasi)
SOPRASELLARI con invasione sellare
(craniofaringiomi,…)
7) SINDROME della SELLA VUOTA
8) NECROSI ISCHEMICA IPOFISI
6) TUMORI SOPRASELLARI senza invasione sellare
(craniofaringiomi, tumori ipotalamo: S.di Simmonds)
7) ANORESSIA NERVOSA
da shock post-partum: Malattia di SHEEHAN
da occlusione vasi ipofisari
QUADRI CLINICI
FSH-LH: gonadi
TSH: tiroide
endocrine
ACTH: cortico-surrene
Dipendono dall’ipofunzione delle cellule BERSAGLIO dell’ormone deficitario
GH: tessuti vari
non endocrine PRL: mammella
AVP: rene
L’espressione clinica è ESTREMAMENTE VARIABILE in rapporto a vari fattori:
- ESTENSIONE DEL DEFICT
- SESSO
numero ormoni coinvolti
deficit
entità deficit di ciascun ormone
deficit
isolati = UNITROPICI
multipli, fino al PANIPOPITUITARISMO
parziali
totali (rari)
- EPOCA di INSORGENZA: infanzia, adulto, gravidanza, puerperio,…
- RAPIDITA’ d’INSORGENZA
rapida(chirurgia,traumi,ischemia)
- EZIOLOGIA del DEFICIT
lenta(radiazioni,flogosi,tumori) quadro insidioso con segni prevalenti deficit
GH (infanzia) o FSH/LH (adulto)
quadro acuto con segni prevalente deficit ACTH e AVP
Conclusione: quadro clinico assolutamente non univoco ma ampio spettro con tante forme di passaggio
I) quadri dei deficit Unitropici
Unica possibile descrizione sistematica
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II) quadro del Panipopituitarismo
III) quadri di alcune forme eziologiche principali
I) DEFICIT UNITROPICI
1) Gn (FSH-LH): è il più frequente, spesso isolato
Il deficit di Gn comporta
ipotrofia gonadi
IPOGONADISMO SECONDARIO ( da Primario
perché FSH-LH ~ anziché )
con quadro dipendente da età e sesso
steroidi sessuali
- ETA’ PREPUBERE mancato sviluppo caratteri sessuali secondari
eccessivo sviluppo staturale con aspetto eunucoide
[S.di KALMANN: ipogonadismo “terziario” (deficit congenito di GnRH) + alterazioni strutture linea
mediana (schisi labbro/palato, anosmia)]
- ETA’ POST-PUBERE
: libido, impotenza , azoospermia, infertilità, ipotrofia testicoli, caduta peli, ipotrofia muscoli
♀:amenorrea, anovulazione, infertilità,
2) TSH: raro, quasi mai isolato
secrezioni vaginali con dispareunia, ipotrofia mammelle
IPOTIROIDISMO SECONDARIO ( da Primario perché TSH~
anziché , quindi mai gozzo!)
3) PRL: rarissimo, mai isolato
asintomtico eccetto che in ♀ post-parto come mancata lattazione. E’
osservabile solo in lesioni ipofisarie, mai sopra-ipofisarie (che provocano e non PRL!)
4) GH: quadro dipendente da età insorgenza:
- ETA’ GIOVANILE (è il più frequente, spesso isolato)
NANISMO IPOFISARIO
- ETA’ ADULTA (raro,quasi mai isolato):asintomtico ovvero
lente alterazioni • funzionali: astenia, adinamia, depressione
• strutturali: massa grassa, massa magra e ossea
• metaboliche: colesterolo totale, LDL, HDL
5) AVP: spesso isolato
DIABETE INSIPIDO CENTRALE
Consegue a lesione dei neuroni Magnicellulari per malattie prevalentemente ipotalamiche, più raramente
per mal. del peduncolo o della neuro-ipofisi con degenerazione assonica retrograda.
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6) ACTH: è il più grave, raramente isolato: IPOCORTICOSURRENALISMO SECONDARIO ( da Primario perché
ACTH ~
anziché , quindi mai melanodermia)
- manca iperpigmentazione cutaneo-mucosa (ADDISON BIANCO).
- manca ipoAldosteronismo (Zona Glomerulosa controllata da AII più che da ACTH):
- presenti deficit di
non turbe idro-
CORTISOLO: astenia,anoressia deperimento, nausea, vomito, dolori
addominali, ipotensione, ipoglicemia.
elettrolitiche.
ANDROGENI: paucisintomatico (compenso da gonadi)
II) DEFICT MULTIPLI: PANIPOPITUITARISMO
Quadro clinico variabile secondo età, sesso, rapidità insorgenza ed eziologia.
- Segni NEUROLOGICI in forme neoplastiche invasive
- Segni ENDOCRINI a prevalente espressione GERARCHICA di ipogonadismo,iposurrenalismo, ipotiroidismo
- Segni GENERICI: apatia, astenia, crioestesia con intolleranza al freddo ed ipotermia.
Aspetto vecchieggiante, flaccido
FACIES
cute depigmentata, madreperlacea, con fini rughe circumlabiali e perioculari
caduta peli, capelli radi e sottili
trofismo: variabile secondo causa sottostante
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- conservato in lesioni ipofisarie pure
-CACHESSIA in tumori ipotalamici per
concomitante anoressia pressochè totale
(S. di Simmonds)
III) FORME EZIOLOGICHE PRINCIPALI
NECROSI ISCHEMICA IPOFISI
Ipopituitarismo (totale o parziale) da infarto ipofisario
Eziopatogenesi: ischemia acuta prodotta da:
a) occlusione vasi ipofisari (rara) in corso di arterite temporale, diabete, anemia falciforme.
B) anemia acuta ipofisaria (Malattia di SHEEHAN) in corso di parto difficile con emorragia e shock: l’ipofisi è
particolarmente sensibile all’ischemia perché si è ipertrofizzata durante la gravidanza (e manca di rifornimento arterioso
diretto)
QUADRO CLINICO
Segni di ipopituitarismo (parziale o totale) ad esordio variabile (acuto o lento):
1) incapacità di lattazione post-partum (deficit PRL)
2) incapacità a ripristino mestruazioni (deficit FSH-LH)
3) possibili segni di ipocorticosurrenalismo o ipotiroidismo (immediati o a distanza di mesi): necessità di terapia
sostitutiva!!
SINDROME DELLA SELLA VUOTA
LIQUOR
Ipotrofia della preipofisi da compressione esercitata da diverticolo aracnoideo.
EZIOPATOGENESI.
1) FORMA PRIMARIA: causa? Congenita lassità diaframma sellare? Esito di gravidanza? (90% donne): ipertrofia
gravidica slargamento sella, regressione ipertrofia post-partum spazio vuoto occupato da diverticolo
2) FORME SECONDARIE: distruzione ipofisi (necrosi ischemica, tumore ipofisario necrotizzato)
da diverticolo.
spazio vuoto occupato
QUADRO CLINICO
a) Forme completamente asintomatiche (riscontro casuale)
b) Forme sintomatiche: cefalea (50%), obesità (50%), ipopitutarismo, rinoliquorrea (rarissima)
DIGNOSI: TAC con aspetto a pallone della sella (contenuto ipodenso = liquor, + residuo ipofisario)
TUMORI SELLARI E SOPRASELLARI
Attualmente sono la causa più frequente di ipopituitarismo.
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TUMORI SELLARI - PARASELLARI
Sono la patologia ipotalamo-ipofisaria più frequente
CLASS. ANATOMO-ISTOLOGICA
CLASS. CLINICO-FUNZIONALE
benigni
maligni (rarissimi)
Amartomi (solo parasellari)
Metastasi parasellari e/o sellari
Meningiomi
,,
e/o
,,
Altri
,,
e/o
,,
e/o
,,
Craniofaringiomi ,,
Adenomi ipofisari
Tumori non funzionanti: sintomi da “effetto massa”
neurologici
da ipofunzione endocrina
non funzionanti
funzionanti
Tumori funzionanti: sintomi da“effetto massa” + sintomi da iperfunzione endocrina
CRANIOFARINGIOMI
Tumori benigni regione soprasellare con possibile invasione sellare. Origine congenita: residui tasca di Rathke??
Istologia: cell. epiteliali squamose, formazioni di cisti con liquido ricco di colesterolo; nel 50% calcificazioni s.neurologici
85% soprasellare compress. tess.nervosi
diabete insipido
Sede d’origine: parte superiore del peduncolo accrescimento
15% sellare
compress. ipofisi ipopituitarismo
50% infanzia (rapido)
Velocità di accrescimento: variabile
25% 20-40 anni (lenta)
ADENOMI IPOFISARI
Tumori benigni regione sellare con possibile invasione soprasellare. Origine acquisita: prolif. di una linea cell. ipofisaria
Classificazione istologico-funzionale “classica”
Adenomi cromofobi considerati non funzionanti
eosinofili: secernenti GH
Adenomi cromofili considerati funzionanti
basofili: secernenti ACTH
In realtà molti A.cromofobi sono funzionanti (secernono PRL o GH o ACTH); la cromofobicità dipende solo da mancato
accumulo di granuli secretori.
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CLASSIFICAZIONE FU NZIONALE
˜ 25% NON FUNZIONANTI (cromofobi)
PRL 40-50%
GH 20-25%
ACTH 8-10%
TSH < 1%
FSH-LH < 1%
cromofobi
˜ 75% FUNZIONANTI
eosinofili
produttori di
basofili
MICROADENOMI < 1 cm < MACROADENOMI
INVASIVI/NON INVSIVI
INTRA O EXTRA SELLARI
QUADRI CLINICI
TUMORI non FUNZIONANTI
solo Sintomi da effetto massa
TUMORI FUNZIONANTI (ADENOMI)
Sintomi neurologici
,,
1) Sintomi da iperfunz. endocrina: obbligatori
da ipofunzione endocrina
I
2) Sintomi da effetto massa: facoltativi
SINTOMI NEUROLOGICI
Presenti in tumori soprasellari o sellari con invasione soprasellare. Dovuti a compressione strutture nervose e/o vascolari.
Entità variabile secondo estensione tumore.
a) CEFALEA: da compressione e/o deformazione strutture innervate (dura meninge e grossi vasi: carotide e seni venosi)
b) TURBE VISIVE: da espansione anteriore con compressione del chiasma ottico
compressione chiasmatica centrale: EMIANOPSIA BITEMPORALE: lesione fibre crociate
provenienti da metà nasali di entrambe le retine, che vedono gli emicampi visivi opposti (temporali)
compressione retro-chiasmatica (tratto ottico): EMIANOPSIA LATERALE OMONIMA:
les.fibre provenienti da metà temporale retina omolaterale (dirette) e metà nasale retinaNervo ottico
chiasma
controlaterale (crociate)
compressione pre-chiasmatica (nervo ottico): a) cecità omolaterale
b) edema papillare, atrofia ottica
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(da compressione vasi n.ottico)
Tratto ottico
c) TURBE OCULOMOZIONE: da espansione laterale con compromissione n.oculomotori (III, IV, VI)
d) TURBE IPOTALAMICHE: da espansione superiore con compressione ipotalamo
1) turbe del sonno
2) turbe della termoregolazione
3) turbe dell’appetito
4) turbe della sete
e) Rino-liquorrea: da espansione inferiore con sfondamento seno sfenoidale
f) SINTOMI ACUTI: da emorragia intratumorale con espansione acuta della massa
II SINTOMI DA IPOFUNZIONE ENDOCRINA
Cecità improvvisa (forme soprasellari)
Ipopituitarismo acuto ( forme sellari )
III SINTOMI DA IPERFUNZIONE ENDOCRINA
presenti in tumori sellari e parasellari con invasione sellare con
presenti solo in Aden.Ipofisari Funzionanti (75%)
-Compress. ipofisi sana e distruzione cell. endocrine
IPOPITUITARISMO
,,
peduncolo con interruzione connessioni ipotal.
PRL
QUADRI
ORMONE INTERSSATO
IPOFUNZIONE
IPERFUNZIONE
FSH-LH
IPOGONADISMO SECONDARIO
molto frequente
/
eccezionale
ACTH
IPOCORTICOSURRENALISMO SEC.
frequente
Mal.di Cushing
frequente
TSH
IPOTIROIISMO SECONDARIO
molto raro
IPERTIOIDISMO SEC.
GH
NANISMO IPOFISARIO
raro
GIGANTISMO/ACROMEGALIA frequente
PRL
deficit lattazione post-parto
raro
IPERPROLATTINEMIA
AVP
DIABETE INSIPIDO CENTRALE
raro
S.I.ADH rarissima (origine extra-ipofisaria)
rarissimo
molto frequente
DIAGNOSI
1) Definire se tumore
funzionante
non funzionante
appropriati dosaggi ormonali e test funzionali
2) Definire se esiste ipopituitarismo
3) Definire sede ed estensione della massa
TERAPIA
STUDI OFTALMOLOGICI
STUDI NEURO-RADIOLOGICI
Fundus oculi: edema papillare
Campo visivo: emianopsie
Potenziali visivi evocati: emianopsie
Rx sella con tomografia: abbandonato
TAC - RMN
tumori estesi, microadenomi (risoluzione fino a 4 mm)
TUMORI NON FUNZIONANTI: - RADIOTERAPIA(2° scelta) i n sogg. inoperabili o in forme operate con successo incompleto
- CHIRURGIA
non invasivi: VIA TRANS-SFENOIDALE
invasivi: VIA TRANS-FRONTALE
TUMORI FUNZIONANTI: idem a sopra + TERAPIA MEDICA in tumori produttori di PRL o GH.
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ormoni basali
DIAGNOSI FUNZIONALE DI IPOPITUITARISMO test funzionali
a) Valori basali
Valutazione se i livelli circolanti di ormoni ipofisari (T) e dei prodotti delle cellule bersaglio (H) sono fra loro congruenti al
normale funzionamento del feedback negativo: se esso è integro a
H deve corrispondere
T mentre ogni altro
comportamento (T basso o anche normale) è sempre inappropriato e indica malfunzionamento “centrale” (lesione ipofisaria
o ipotalamica).
b) Test funzionali (di stimolazione)
confermare sospetto di ipopituitarismo in generale
Utili per
tentare di distinguere se l’ipopituitarismo dipende da lesione ipofisi (Primario) o ipotalamo (Secondario)
A tale scopo si valuta la RISERVA IPOFISARIA cioè il comportamento di T in risposta a somministrazione di Releasing
Hormones (RH) o di altri secretogoghi
Test TRH
TSH
,, sulpiride
PRL
,, GnRH
LH
N.B.: Risposte normali escludono sempre malattia ipofisaria quindi depongono per
lesione ipotalamica.
Risposte depresse suggeriscono malattia ipofisaria senza darne certezza: la
,, GHRH
,, arginina
,, clonidina
ghiandola potrebbe essere intrinsecamente sana ma iporesponsiva perché divenuta
GH
ipotrofica in seguito a prolungato deficit di RH endogeno. Per distinguere occorre
ripetere il test dopo trattamento protratto con RH esogeni: questo ripristina la
,, ipoglicemia
,, CRH
risposta normale se l’ipofisi era ipotrofica ma sana, mentre fallisce se l’ipofisi era
ACTH
malata.
,, metopirone
,, assetamento
AVP
DIAGNOSI EZIOLOGICA
TAC/RNM per ricerca di: - lesioni espansive (sellari o soprasellari)
- sella vuota
TERAPIA
Sostitutiva con anologhi di ormoni: - ipofisari: GH, hCG, AVP
- gh. bersaglio: LT4, glucocorticoidi, estrogeni/androgeni
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PROLATTINA (PRL)
Livelli circolanti basali 5-25 ng/ml ma grande variabilità per
secrezione pulsatile (max nel sonno)
stress (esercizio strenuo, ipoglicemia)
suzione capezzolo o stimolo parete toracica
- PRL
CONTROLLO SECREZIONE
inibitore (prevalente): DA
IPOTALAMO
recettori lactotropi
Lactotropi:
stimolatore: TRH
PRL
- FSH-LH
Ossitocina
PRL
Ipertrofia
recettori specifici in lactotropi
PRL
EFFETTI BIOLOGICI
ipertrofia cellule acinari (sinergico a estrogeni)
MAMMELLA stimolazione lattogenesi (antagonizzato da estrogeni)
+ DA
ANTIOVULATORIO
Diretto
mediato da
GnRH
PRL
-
+ DA
- GnRH
Tireotropi: TSH
NERVOSO: riflesso neuroendocrino suzione
ORMONALE: ESTROGENI
PRL: ammesso retrocontrollo: PRL
?
- GnRH
-
- gonadotropi
FSH/LH
- OVAIO
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IPERPROLATTINEMIE
Affezioni neuro-endocrine più frequenti in assoluto
EZIOLOGIA
1) PROLATTINOMI (adenomi cromofobi)
MICRO (80%)
MACRO(20%)
Tumori soprasellari
2) MAL. IPOTALAMO
traumi cranici
PATOGENESI
ipersecrezione PRL “autonome”
interruzione
peduncolo
mal. infiammatorie (TBC, sarcoidosi, ecc)
mal. infiltrative (emocromatosi, istiocitosi)
metoclopramide
antagonisti dopamina sulpiride
3) FARMACI
aloperidolo
fenotiazine
ipersecrezione PRL da depressione influenze inibitrici (DA)
antidepressivi triclici
oppiacei (morfina, eroina)
estrogeni: contraccettivi !!
4) MAL. ENDOCRINE
Ovaio policistico (eccesso estrogeni)
Ipotiroidismo primario (eccesso TRH)
ipersecrezione PRL da accentuazione fattori stimolanti
parete toracica (Herpes, ustioni)
5) MAL. non ENDOCRINE
insuff. renale cronica
cirrosi epatica
ipersecrezione PRL da meccanismi incerti
6) IPERPROLATTINEMIE IDIOPATICHE (frequenti!)
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FISIOPATOLOGIA
Prolattinoma
Silente!
gravidanza
contraccetivi
DA
+
- GnRH
+
DA-antagonisti
Prolattinoma
conclamato
PRL
FSH-LH
amenorrea
+
lattogenesi +
estrogeni
galattorrea
testosterone
impotenza
QUADRO CLINICO
DONNA:
SINDROME AMENORREA-GALATTORREA
1) AMENORREA: dovuta a deficit di secrezione pulsatile di GnRH
FSH-LH
anovulazione , infertilità, amenorrea
deficit estrogeni
secrezione vaginale
dispareunia
facilita azione lattogenica PRL
2) GALATTORREA (60-70%): insorge spesso dopo gravidanza o sospensione contraccettivi, durante terapia antidopaminica
UOMO:
1) IPOGONADISMO: secondario a deficit secrezione GnRH
2) GALATTORREA (molto rara)
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FSH-LH
deficit spematogenesi (infertilità)
deficit testosterone
Possibili sintomi da effetto massa in caso di Macroadenomi
libido, impotenza
DIAGNOSI
- Presenza segni clinici di iperPRL (specie amenorrea) dosaggio PR L 3 campioni
<25 ng/ml
>25 ng/ml
Ricercare altre
cause di
amenorrea
follow-up
Farmaci
ipotiroidismo
IRC ….
cirrosi
Iperprolattinemia
idiopatica
microadenoma
non visibile
se PRL > 100: probabile prolattinoma
Diagnosi di
iperprolattinemia
se PRL < 100: probabile altre cause
test funzionali inutili
Sì
TAC-RNM
Presenti altre cause di
iperprolattinemia ?
Tumore ipotalamico
Macroadenoma
Microadenoma
negativa
No
TERAPIA
1° obiettivo: correggere PRL regressione galattorrrea e ipogonadismo (ripristino ciclo, potenza, fertilità!)
prevenzione osteoporosi da ipogonadismo
2° obiettivo: in caso di tumore prevenire danni neurologici e ipopituitarismo:
-TERAPIA CHIRURGICA (transfenoidale o transfrontale): indicata solo per
tumori soprasellari
macroadenomi invasivi
non più indicata per Microadenomi
-TERAPIA RADIANTE:solo in donne che vogliono gravidanze per prevenire eccessivo volume che si verifica
nel 20% dei MacroA.
nel 5% dei MicroA.
durante gravidanza
TERAPIA MEDICA: è quella d’elezione: AGONISTI DOPAMINICI
BROMOCRIPTINA
CABERGOLINA
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molto efficace perché
riduce la PRL (100% dei casi)
riduce la massa (60-80%) quindi indicata sia in micro che in macroadenomi
GH
secrezione pulsatile (max sonno profondo)
LIVELLI CIRCOLANTI BASALI:1-10 ng/ml ma grande variabilità per età: max nascitacadutapicco puberaleprogress.
stress: ipoglicemia, esercizio
stato nutrizionale
libera
FORME CIRCOLANTI: legato a proteina identica alla parte extramembranosa del recettore cellulare del GH (manca nel
Nanismo di Laron)
EFFETTI BIOLOGICI e CELLULE BERSAGLIO
fegato, muscoli: uptake glucoso glicemia
ANTIINSULINICI
adipociti: lipolisi FFA ketogenesi
-effetti METABOLICI diretti
ANABOLIZZANTI: sintesi ac. nucleici e proteine
insulina ma
RESIST. INSULINICA
-effetti di ACCRESCIMENTO mediati da SOMATOMEDINE (IGF1 e 2) sintetizzate localmente in molti tessuti (fegato,
rene, cartilagine, fibroblasti) in risposta al GH.
principale
CONTROLLO SECREZIONE
GHRH
STS
accessorio
-Controllo principale
stimolatore: GHRH
- ormoni ipotalamici
-
inibitore: SOMATOSTATINA
è esercitato da:
mediati da GH stesso su GHRH e STS
- retrocontrolli integrati
mediati da IGF1 su ipofisi e su ipotalamo
-Controllo accessorio:
è esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli
-
+
-
GH
-
+ +
+
IGF1
• segnali metabolici: GH in digiuno, malnutrizione, diabete I scompensato, carico aminoacidi (Arginina), ipoglicemia
GH in obesità, iperglicemia, carico ac. grassi
• segnali ormonali: GH : Ghrelina, Galanina, steroidi sessuali, ipotiroidismo
GH : ipertiroidismo, glucocorticoidi sia alti (Cushing) sia bassi (Addison),
• segnali neurovegetativi: GH da agonisti
2
centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)
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ACROMEGALIA e GIGANTISMO
Sindromi da eccesso di GH
rarissima produzione ectopica GH da Tumori (polmone, pancreas, carcinoidi)
EZIOLOGIA
eccezionale produzione ectopica GHRH da Tumori (pancreas)
quasi sempre ADENOMI IPOFISARI GH-secernenti
ISTOLOGIA
adenomi Eosinofili (80%)
adenomi Cromofobi (20%) di cui 30% cosecernono GH + PRH
20% microadenomi: ad accrescimento lento prevalente intrasellare
80% macroadenomi: ad accrescimento rapido con invasione soprasellare
FISIOPATOLOGIA
Adenoma
effetto massa
sintomi neurologici
sintomi ipopituitarismo: FSH-LH
ipogonadismo second.
deficit steroidi
sessuali
GH
effetti metabolici (intolleranza glucidica/diabete)
IGF1
ipertrofia tessuti molli e visceri
accrescimento
osso
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ACROMEGALIA
(adulto)
GIGANTISMO
(giovani)
deposizione sottoperiostea: allargamento!
proliferazione cartilagini epifisi: allungamento +
(solo giovani)
evoluzione
acromegalica
I ACROMEGALIA
quando il tumore insorge dopo la fusione diafiso-epifisaria
cresce lentamente effetto massa tardivo
La diagnosi è posta dopo molti anni dall’insorgenza del tumore perché
GH precoce ma suoi effetti molto lenti
A
SINTOMI da ECCESSO di GH: dovuti a
abnorme allargamento osseo
abnorme ipertrofia tessuti molli e visceri
1) MODIFICAZIONI FISIONOMICHE: FACIES ACROMEGALICA (100%)
- volto: lineamenti irriconoscibili da vecchie foto
allargamento mandibola con prognatismo, diastasi denti,
ingrossamento lingua e labbra
allargamento naso, prominenza zigomi, sopracciglia, bozze frontali,
ipertrofia seni paranasali e corde vocali voce cavernosa
- parti acrali: allargamento mani e piedi
( numero scarpe e guanti!)
2) MODIFICAZIONI CUTANEE (70%)
cute ispessita, con pliche accentuate, untuosa e sudata
Aspetto GROSSOLANO
possibili neoformazioni (fibroma molluscum, acantosi nigricans)
gh.salivari, tiroide (gozzo eutiroideo) 40%
3) VISCEROMEGALIA (90%)
fegato, milza, pancreas
rene con filtrazione e riassorbimento
cuore con cardiomiopatia ed ipertensione (50%) complicanze cardiovascolari
4) Turbe articolari (75%)
ispessimento cartilagini, proliferazioni osteofitiche poliartralgie (80%)
ispessimento ligamenti, capsule, guaine S.del tunnel carpale (30%)
5) Turbe neuro-muscolari
parestesie, ipostenia
ispessimento perinevrio con demielinizzazione e compressione
ipertrofia muscolare con miopatia astenia muscolare (35%)
6)TURBE METABOLICHE da effetti contro-insulari GH
tolleranza glicidica con iperinsulismo ma resistenza insulinica (50%)
diabete conclamato (25%) + complicanze
7) Segni IPOGONADISMO da PRL (30%) e/o deficit FSH-LH
donna: galattorrea, amenorrea, infertilità
uomo: libido, impotenza, infertilità
NEUROLOGICI: cefalea (40%),turbe visive (25%)
B
SINTOMI da EFFETTO MASSA: variabili con estensione tumore
C
ASSOCIAZIONI MORBOSE: 1) elevata incidenza neoplasie, specie polipi colon colonscopia ! (possibile evoluzione maligna)
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di IPOPITUITARISMO: specie deficit FSH-LH
2) MEN 1 : Adenoma pituitarico + paratiroideo+ pancreatico (PPP)
II GIGANTISMO
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quando il tumore insorge prima della fusione diafiso-epifisaria
A) SINTOMI da ECCESSO di GH
abnorme incremento staturale ma proporzionato allargamento osseo, parti molli, visceri
turbe metaboliche: intolleranza glicidica/diabete
B) SINTOMI da EFFETTO MASSA S.Neurologici
S.di Ipopituitarismo: specie deficit FSH-LH ipogonadismo aspetto eunucoide
EVOLUZIONE: se tumore persiste anche dopo fusione diafiso-epifisaria GIGANTISMO ACROMEGALICO
presenza sintomi clinici
DIAGNOSI delle SINDROMI DA ECCESSO di GH dati laboratorio
indagini neuro-radiologiche
A DIAGNOSI di LABORATORIO
GH ma influenza di vari fattori (sonno, esercizio, età:adolescenti con 50 ng/ml)
test dinamici
1) VALORI BASALI
(IGF-1)
2) TEST DINAMICI
SOGGETTI SANI
ADENOMI
a) Test di soppressione al glucoso (carico orale 100mg):
GH
b) Test di soppressione con L-Dopa:
~ GH
3) RICERCA DISENDOCRINIE ASSOCIATE
4) CAMPO VISIVO: emianopsie
mancata
paradosso
paradossa
iperprolattinemia (30%)
deficit FSH-LH
5) COLONSCOPIA!
B DIAGNOSI NEURO-RADIOLOGICA: TAC-RNM
microadenoma
macroadenoma invasivo o meno
PROGNOSI
Indice di mortalità doppio del normale (complicanze cardiovascolari di diabete e ipertensione)
TERAPIA SINDROMI da ECCESSO di GH
Necessaria (benché le alterazioni somatiche siano irreversibili e non gravi quoad vitam) per ridurre rischio cardiovascolare
soggettivi: cefalea, astenia, iperidrosi
ridurre eccesso GH miglioramento sintomi obiettivi: ipertrofia parti molli (deformazioni ossee irreversibili)
metabolici: diabete
Obiettivi
rimuovere massa tumorale prevenzione danni neurologici ed endocrini ulteriori
I) TERAPIA CHIRURGICA
TECNICA
INVASIVITA’
MORTALITA’
COMPLICANZE
INDICAZIONI
a) via transfrontale:
(epilessia, emiparesi, emianopsie)
Macroadenomi invasivi
b) via transfenoidale:
(les. ottiche,rinoliquorrea,ipopituit.)
Micro e MacroAd. poco
invasivi (rischio recidive)
II) TERAPIA RADIANTE:
TECNICA
COMPLICANZE
EFFICACIA
a) Telecobaltoterapia
(solo ipopituitarismo)
solo dopo molti mesi
b) Acceleratore particelle pesanti
(ipopituitar.+les.chiasma)
solo dopo molti mesi
III) TERAPIA MEDICA:
INDICAZIONI
soggetti inoperabili
,, operati senza successo
1) in attesa degli effetti della radioterapia
2) in soggetti già operati e/o irradiati senza successo
OCTREOTIDE : analogo della somatostatina 20 volte più potente nell’inibire GH (non insulina)
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GH nel 90% casi
massa nel 50% casi
AVP
CONTROLLO SECREZIONE
- OSMOTICO: Posm osmorecettori ipotalamici AVP
- NON OSMOTICO
volemia barocettori versante a bassa pressione
pressione
,,
,,
ad alta pressione
efferenze vagali (inibitorie) AVP
CELLULE BERSAGLIO ed EFFETTI BIOLOGICI
-Ipofisi (recett. V3): secrezione ACTH
muscolo vasi resistenze vascolari (effetto PRESSORIO)
- circolo (recett. V1)
cell. mesangio GFR
Vasa Recta flusso renale Midollare
TALH riass. ANISOSMOTICO NaCl
-NEFRONE (recett. V2)
IMCD riass. passivo urea
wash-out soluti midollari
diluizione del liquido tubulare
NaCl in Midollare Esterna
gradiente osmotico
cortico-midollare
(FORZA MOTRICE!!)
urea in Midollare Interna
interoCD permeabilità idrica: CONSENTE l’estrazione passiva di H2O dal liquido
tubulare (ipotonico) a interstizio (ipertonico e a tonicità
crescente dalla crescente dalla corticale all’apice papilla)
RISPARMIO H2O priva di soluti Posm
CONSEGUENZA DEFICIT AVP
-viene meno l’effetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare forza motrice osmotica
- la parete del dotto collettore è impermeabile all’H2O
mancato riass. H2O
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POLIURIA IPOTONICA =
V con Uosm (< Posm)
DIABETE INSIPIDO
Poliuria Ipotonica (PI) da deficit di secrezione – primario o secondario - di AVP,o da deficit di azione renale di AVP
D.I. NEUROGENO o CENTRALE
Deficit secrezione AVP da malattia
primaria ipotalamo
D.I. DIPSOGENO o
POLIDIPSIA PRIMARIA
Deficit secrezione AVP secondario a
eccesso di bevuta
D.I. NEFROGENO
Deficit azione renale AVP
(normalmente prodotta)
EZIOPATOGENESI
-EREDITARIO: autosomico, dominante, via paterna
- istiocitosi, sarcoidosi, encefaliti, meningiti
- Post-traumatico (15%) talora transitorio
- Post-chirurgico (30%)
- NEOPL:IPOTALAMICHE
- IDIOPATICO (30%)
AVP
Posm
SETE
renale
AVP
POLIDIPSIA
POLIURIA IPOTONICA
-POLIURIA e POLIDIPSIA di entità variabile con
estensione del deficit
- parziali da 3-4 l 10 l/die
- totali (raro) 12 18 l (massimo!)
-Ipostenuria = Uosm < Posm con ( )Posm e Pna
- Nicturia obbligata
- conseguenza privazione idrica (costrizione, stati di
incoscienza): perdita urinaria H2O
Posm
shift
H2O da cellule
osmolarità cellule e volume
raggrinzimento cellulare
Encefalopatia
ipertonica: irritabilità, sopore, coma, convulsioni,
febbre, ipotensione, morte.
Posm
SETE
EREDITARIO: cromosoma X, recessivo, via
materna. Deficit del recettore V2 il cui legame
con l’AVP è inefficace ad il cAMP
ACQUISITO:
-farmaci (litio)
- mal.renali:interstiziali, ostruttive, post-OLT
- disionie: ipokaliemia, ipercalcemia
AVP
Posm
riassorb.H2O
- istiocitosi, sarcoidosi, encefaliti, menigiti
sete
- farmaci, (antidepressivi, anticolinergici)
dipsogeni
- MALATTIE PSICHIATRICHE
- Neoplasie ipotalamiche
riassorb.H2O
renale
POLIDIPSIA
POLIURIA IPOTONICA
QUADRO CLINICO
-POLIDIPSIA e POLIURIA di entità
variabile ma con carattere molto fluttuante
da un giorno all’altro e fra giorno e notte
(poco di notte!)
- Ipostenuria= Uosm<Posm con ( )Posm e Pna
-Nicturia non obbligata
-conseguenza privazione idrica: non disidratazione e progress. normalizzazione diuresi
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SETE
riassorb.H2O
renale
POLIDIPSIA
POLIURIA IPOTONICA
VEDI QUADRO DEL D.I. CENTRALE
DIAGNOSI
1) Poliuria “vera” o semplice pollachiuria?: misura diuresi 24 ore: se supera 2 l = poliuria vera
p.s. <1010, Uosm < 270 : P
p.s. >1010, Uosm >270 : PnonI diabete? IRC? s.postostruttiva?
2) PI o PnonI? : misura Uosm o p.s. urine
2) Diagnosi differenziale fra i 3 tipi di PI: spesso difficile se forme incomplete
NEUROGENO DIPSOGENO NEFROGENO
a)valori basali
Posm e PNa
( )
( )
( )
assente
presente
assente
presente
presente
assente
ADH ematico
(raramente dosabile)
a)risposta antidiuretica
a prova della sete
b)test funzionali b)risposta antidiuretica
a ADH esogeno
c)combinazione test a + b
(test pericoloso in D.I.Centrale per disidratazione)
interrompere se peso corporeo cala oltre 5%
( pericoloso in D.I.Dipsogeno per intossicazione da
acqua
DIAGNOSI EZIOLOGICA
NEUROGENO
- anamnesi familiarità
- anamnesi chir. ipofisaria, traumi
cranici
DIPSOGENO
- Storie di turbe di personalità
- Anamnesi di familiarità
- Uso di farmaci dipsogeni
- Età infantile
- Ricerca TAC e RNM di neoplasie
- Uso di litio
- Storia di infezioni, ostruzioni urinarie
- Ricerche TAC e RNM di neoplasie
endocraniche
- Se si conclude per una forma
IDIOPATICA (30%) occorre follow-up
per eventuale sviluppo di tumori!
NEFROGENO
- Ricerca di malattie renali
- Ricerca ipokaliemia e ipercalcemia
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TERAPIA
1) D.I. NEUROGENO: nelle forme da tumori
terapia chirurgica e/o radiante
DESMOPRESSINA analogo AVP agonista selettivo rec. V2, poco attivo sui V1(scarso effetto pressorio)
2) D.I. DIPSOGENO: psicoterapia (per forme psicogene)
sospensione di eventuali farmaci dipsogeni
chirurgia per forme da neoplasia ipotalamica
3) D.I. NEFROGENO: sospensione di eventuali farmaci nefrotossici
correzione di eventuali ipokaliemia o ipercalcemia
Nelle forme EREDITARIE: diuretici tiazidici (sic!): provocano lieve
deplezione salina
ipovolemia
riassorb. tubulare prossimale
volume liquido in arrivo ai dotti collettori
diuresi
TERAPIA della S.ipertonica che si verifica in caso di inadeguata bevuta per stati di incoscienza
Opportunità di piastrina di riconoscimento come portatore di D.I. in caso di incidenti.
Correggere l’elevato Posm e PNa con conseguente ripristino volume cellulare mediante infusione
liquidi, facendo attenzione ad abbassare lentamente PNa altrimenti rischio riespansione troppo
rapida volume cellulare mielinolisi pontina
- forme lievi (PNa < 160 meq/l): infusione soluzioni ipotoniche.
- forme severe (PNa > 160 meq/l): infusione NaCl 0.9% (isotonica, ma pur sempre ipotonica
rispetto al Posm del paziente)
