Vol. 100, N. 7-8, Luglio-Agosto 2009
Pagg. 356-360
Case Records
dell’Istituto di Fisiologia Clinica del CNR
Fondazione G. Monasterio - Regione Toscana
“Comunicare meglio per curare meglio”
Forame ovale pervio:
le relazioni pericolose fra anatomia e genetica
Nicoletta Botto1,2, Lamia Ait-Ali1, Rosa Sicari1,2,
Isabella Spadoni2, Maria Grazia Andreassi1,2
Riassunto. Riportiamo il caso di due pazienti (20,5±4,9 anni) che avevano presentato attacchi ischemici transitori in giovane età, con documentazione ecocardiografica di forame
ovale pervio. L’analisi genetica ha rivelato genotipi eterozigoti per la variante G20210A
della protrombina in un paziente e per la variante del Fattore V Leiden nell’altro paziente. Entrambi i soggetti erano, inoltre, omozigoti mutati per la variante C677T del gene della MTHFR in associazione ad elevati livelli di omocisteina (22,3±3,9 µmol/L). Ambedue i casi enfatizzano il ruolo e l’importanza delle mutazioni protrombotiche ereditarie
in giovani pazienti con forame ovale pervio ed eventi cerebrovascolari associati.
Parole chiave. C677T metilentetraidrofolato reduttasi, eventi cerebrovascolari, fattore
V Leiden, forame ovale pervio, omocisteina, protrombina G20210A.
Summary. Patent foramen ovale: “les liaisons dangereuses” between anatomy and genetics.
We reported a case of two 24-year-old and 17-year-old male patients with episode of
transient ischemic attacks and diagnosed as having patent foramen ovale (PFO). One patient had heterozygosity for the factor V Leiden mutation, and one other had heterozygosity for prothrombin G20210A mutation. Both of them were also carriers for MTHFR
677T genotype with elevated plasma levels of homocysteine (22.3±3.9 µmol/L). These findings strongly confirm and emphasize the importance of the genetic screening for thrombotic mutations in young patients with PFO-related ischemic events in order to improve
secondary prevention strategies.
Key words. Factor V Leiden, homocysteine, ischemic events, MTHFR 677T, patent foramen ovale, prothrombin G20210A mutation.
Introduzione
Attualmente, i test genetici per il fattore V di Leiden (FVL) e per la variante G20210A della protrombina (PT G20210A) sono tra i più richiesti nei laboratori
di diagnostica molecolare in soggetti con manifestazioni precoci di eventi tromboembolici1. Rimane, invece,
ancora controversa l’utilità, nelle stesse condizioni
cliniche, dell’analisi genetica per la variante C677T
della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR)1
Recentemente, importanti evidenze scientifiche
hanno suggerito l’utilità dello screening genetico
per difetti trombofilici in pazienti con forame ova-
le pervio (FOP) – una condizione anatomica che
può predisporre ad eventi tromboembolici cerebrali – allo scopo di identificare i soggetti a maggior
rischio, nei quali potrebbe essere necessario un
trattamento preventivo più aggressivo2-7.
Riportiamo il caso di due pazienti con FOP
che avevano presentato attacchi ischemici transitori in giovane età e nei quali l’analisi molecolare aveva identificato la presenza di diverse
combinazioni di difetti trombofilici.
1
Istituto di Fisiologia Clinica, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pisa; 2Fondazione Gabriele Monasterio, CNRRegione Toscana, Ospedale G. Pasquinucci, Massa.
Pervenuto il 30 giugno 2009.
N. Botto et al.: Forame ovale pervio: le relazioni pericolose fra anatomia e genetica
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Caso 1
Caso 2
Riportiamo il caso di un ragazzo di 24 anni, giunto al nostro Dipartimento di Cardiologia pediatrica
per essere sottoposto ad occlusione transcatetere del
FOP. Il paziente riferiva una storia positiva di emicrania con aura visiva, con una frequenza di attacchi
settimanali. Dal punto di vista anamnestico, non erano presenti altri fattori di rischio cardio- e cerebrovascolari.
Il secondo caso descrive un paziente di 17 anni, con
storia di episodi di emiparesi associati ad emicrania con
aura, che si risolvevano spontaneamente. Non erano presenti altri fattori di rischio cardio- e cerebro-vascolari.
L’ecografia vascolare escludeva la presenza di lesioni significative a carico dei vasi cerebro-afferenti. L’ecocardiografia transesofagea con contrasto ed il Doppler
transcranico (TCD) documentavano la presenza di un forame ovale pervio con shunt destro-sinistro.
Anche in questo caso, vista l’età del paziente, veniva
valutato l’assetto coagulativo, con il dosaggio di antitrombina III, proteina C e proteina S. Tutti i risultati di
laboratorio erano nei limiti della norma.
Tuttavia, l’analisi genetica per trombofilia ha rivelato
un genotipo eterozigote per la variante Leiden del Fattore
V ed un genotipo omozigote mutato per la variante C677T
del gene della MTHFR, con elevati livelli di omocisteina
plasmatica (19,5 µmol/L; range normale: <12 µmol/L).
Due mesi prima del ricovero, il paziente aveva presentato un attacco ischemico transitorio, caratterizzato da emiparesi sinistra, regredita spontaneamente dopo 15 minuti. L’ecocardiografia transesofagea con
mezzo di contrasto (TEE) documentava la presenza di
forame ovale pervio, con uno shunt significativo destro-sinistro. Non si evidenziava, con ecografia vascolare e/o transtoracica, la presenza di aterosclerosi in
altri distretti vascolari. Lo screening trombofilico ha
rivelato un genotipo eterozigote per la variante
G20210A della protrombina ed un genotipo omozigote
mutato per la variante C677T del gene della MTHFR,
con elevati livelli di omocisteina plasmatica (25,1
µmol/L; range normale: <12 µmol/L). L’attività della
proteina C e della proteina S erano normali ed i livelli di antitrombina III rientravano nel range di normalità. La variante di Leiden del Fattore V era assente.
Gestione clinica
Il paziente è stato sottoposto a chiusura transcatetere del FOP mediante AMPLATZER PFO Occluder,
con monitoraggio continuo transesofageo. La procedura è stata portata a termine con successo e senza complicanze rilevanti, ad eccezione di un piccolissimo
“shunt” residuo, come documentato dall’eco TEE postprocedurale (figura 1).
Entrambi i pazienti sono stati dimessi in condizioni cliniche stabili con le seguenti raccomandazioni terapeutiche: 300 mg di acido acetilsalicilico
per sei mesi ed una supplementazione di acido folico (2,5 mg), vitamina B12 (0,5 mg) e vitamina B6
(25 mg) a giorni alterni.
a
La variante G20210A della protrombina era, invece,
assente. La procedura transcatetere ha portato ad occlusione completa del FOP, come documentato dall’eco
TEE post-procedurale (figura 2 alla pagina seguente).
b
Figura 1. Ecocardiografia transesofagea con mezzo di contrasto: a) condizioni basali: ampio shunt a livello del forame ovale;
b) fine procedura: minimo shunt residuo.
358
Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009
a
b
Figura 2. Ecocardiografia transesofagea con mezzo di contrasto: a) condizioni basali: ampio shunt a livello del forame ovale;
b) fine procedura: non shunt residuo.
I pazienti sono stati, inoltre, informati circa il
loro stato di ipercoagulabilità, con il consiglio di
eseguire una profilassi specifica in caso di situazioni ad elevato rischio trombotico, quali interventi chirurgici ed immobilità prolungata.
A sei mesi di follow-up, entrambi i pazienti erano asintomatici, in assenza di shunt residuo al controllo ecocardiografico.
Discussione
Il FOP è considerato una possibile causa di
ischemia cerebrale soprattutto in soggetti giovani,
ma non esiste ancora un consenso unanime sulla
patogenesi di questi fenomeni clinici e sulla loro gestione ottimale8-10. Studi clinici hanno evidenziato
una forte associazione tra FOP e rischio di infarto
cerebrale criptogenico, suggerendo l’embolia paradossa come plausibile meccanismo patofisiologico11.
In questi casi, il rischio di embolia paradossa potrebbe essere maggiore in soggetti già geneticamente predisposti a tromboembolismo venoso. In
pazienti con FOP, quindi, uno stato di ipercoagulabilità ereditaria, come la presenza delle varianti
FVL o PT G20210A, potrebbe identificare un sottogruppo di pazienti ad elevato rischio di eventi cerebrovascolari2-7. Nei pazienti giovani con FOP (casi qui descritti), la concomitante presenza della variante 20210A della protrombina o del fattore V
Leiden e del genotipo mutato 677TT della MTHFR,
in associazione con elevati livelli di omocisteina,
può agire come cofattore sinergico in grado di favorire episodi di embolia paradossa.
Oger et al. hanno, infatti, stimato un rischio aumentato di sei volte di tromboembolismo dovuto all’interazione combinata di iperomocisteinemia e della variante 20210A del gene della protrombina12. Inoltre, è stato dimostrato che elevati livelli di omocisteina, in combinazione con la presenza della variante del
fattore V Leiden, aumentano il rischio di trombosi venosa ricorrente anche di 12 volte13-16. Anche per quanto riguarda la variante C677T della MTHFR, alcuni
studi hanno riportato un’interazione significativa tra
il genotipo 677TT ed il fattore V Leiden nell’aumentare il rischio di trombosi venosa13,17,18.
Queste evidenze suggeriscono fortemente come
la presenza di mutazioni protrombotiche, in associazione con altri fattori di rischio trombotico, quali soprattutto l’iperomocisteinemia, possano agire
in maniera sinergica portando ad un aumento del
rischio trombotico superiore alla semplice somma
dei fattori separati.
Recentemente, il nostro gruppo, in accordo con
altri studi presenti in letteratura, ha dimostrato l’associazione tra la presenza di mutazioni
protrombotiche e l’insorgenza di episodi ischemici cerebrali potenzialmente associati a FOP,
suggerendo come la variante 20210A della PT
ed, in misura minore, la variante del fattore V
Leiden, possano essere fattori di rischio per
eventi cerebrovascolari in tali pazienti2-7.
N. Botto et al.: Forame ovale pervio: le relazioni pericolose fra anatomia e genetica
359
La meta-analisi degli Tabella 1. Mutazioni protrombotiche e rischio di eventi cerebrovascolari in pazienti
studi pubblicati19 costituisce FOP (modificata da ref. 19).
il più recente aggiornamenBibliografia
Mutazioni
OR
95% CI
to delle evidenze stimando
FV Leiden
3.6
0.9-14.2
un rischio totale di episodi Pezzini et al. 2003
PT 20210A
6.1
1.3-28.5
ischemici cerebrali significaFV
Leiden
o
PT
20210A
4.2
1.4-12.7
tivamente più elevato in pazienti con FOP portatori del- Lichy et al. 2003
FV Leiden
1.02
0.5-2.1
la variante FVL o G20210A
PT 20210A
3.8
1.3-10.9
FV Leiden o PT 20210A
1.6
0.9-2.8
(tabella 1).
Nei casi qui riportati, an- Belvis et al. 2006
FV Leiden
0.6
0.03-11.8
che il genotipo mutato
PT 20210A
3.9
0.7-21.7
677TT della MTHFR, inteFV Leiden o PT 20210A
1.7
0.3-8.3
ragendo con un genotipo
FV Leiden
3.4
0.03-37.4
protrombotico, sembra in Botto et al. 2007
PT 20210A
4.7
1.2-18.2
grado di promuovere la
FV Leiden o PT 20210A
4.5
1.4-14.7
trombosi cerebrale cardiogeFV Leiden
7.8
0.8-71.3
na associata ad embolia pa- Karttunen et al. 2003
PT 20210A
9.4
0.4-199.5
radossa in pazienti con FOP.
FV Leiden o PT 20210A
12.1
1.4-103.3
Questi risultati evidenziano, quindi, l’importanza Offelli et al. 2007
FV Leiden
0.5
0.04-5.56
di uno screening trombofiliPT 20210A
0.5
0.04-5.6
FV Leiden o PT 20210A
0.5
0.1-2.7
co in tutti i pazienti con FOP
dopo un primo evento cere- Rischio totale
FV Leiden
1.2
0.7-1.9
brovascolare senza causa
PT 20210A
3.8
2.2-6.7
apparente, in quanto la preFV Leiden o PT 20210A
2.0
1.4-2.8
senza di uno stato protrombotico può aiutare ad identificare soggetti ad elevato rischio di eventi ricor2. Lichy C, Reuner KH, Buggle F, Litfin F, Rickmann
renti, fornendo, inoltre, un’informazione clinicaH, Kunze A, et al. Prothrombin G20210A mutation,
but not factor V Leiden, is a risk factor in patients
mente rilevante ai fini del trattamento.
with persistent foramen ovale and otherwise unexInfatti, il FOP è una malformazione congenita
plained cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis 2003; 16:
estremamente diffusa nella popolazione sana, con
83-7.
un’incidenza di circa il 30%, e nella maggior parte
3. Karttunen V, Hiltunen L, Rasi V, Vahtera E, Hillbom
dei casi non è associata ad alcuna manifestazione
M. Factor V Leiden and prothrombin gene mutation
clinica. La chiusura percutanea del FOP rappremay predispose to paradoxical embolism in subjects
senta una preziosa opzione terapeutica, in partiwith patent foramen ovale. Blood Coagul Fibrinolycolare in pazienti ad alto rischio, perché elimina il
sis 2003; 14: 261-8.
substrato anatomico sul quale si innesca l’embolia
4. Pezzini A, Del Zotto E, Magoni M, Costa A, Archetti
S, Grassi M, et al. Inherited thrombophilic disorders
paradossa. Tuttavia, la spiegazione anatomicoin young adults with ischemic stroke and patent
meccanicistica sembra essere insufficiente se non
foramen ovale. Stroke 2003; 34: 28-33.
associata alla valutazione del profilo di rischio ge5. Belvís R, Santamaría A, Martí-Fábregas J, Leta RG,
netico per la trombofilia. Pertanto, in questi paCocho D, Borrell M, et al. Patent foramen ovale and
zienti lo screening di laboratorio dovrebbe esprothrombotic markers in young stroke patients.
sere completo ed includere la misura di tutti
Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18: 537-42.
i marker genetici sopra citati, con l’identifica6. Botto N, Spadoni I, Giusti S, Ait-Ali L, Sicari R, Anzione dei soggetti portatori di combinazioni di didreassi MG. Prothrombotic mutations as risk factors
for cryptogenic ischemic cerebrovascular events in
fetti genetici verso i quali dovrebbe essere instauyoung subjects with patent foramen ovale. Stroke
rato un trattamento farmacologico più aggressivo.
2007; 38: 2070-3.
Non esiste, infatti, un approccio univoco al trat7. Offelli P, Zanchetta M, Pedon L, Marzot F, Cucchini
tamento di questi pazienti. È questo il motivo per
U, Pegoraro C, et al. Thrombophilia in young pacui l’American Heart Association ha recentemente
tients with cryptogenic stroke and patent foramen
invitato i ricercatori a disegnare studi randomizovale (PFO). Thromb Haemost 2007; 98: 906-7.
zati che possano dare risposte definitive a tale con8. Thaler DA, Saver JL. Cryptogenic stroke and
dizione clinica, il cui trattamento è ancora largapatent foramen ovale. Curr Opin Cardiol 2008; 23:
mente frutto della “eminence-based” e non della
537-44.
9. Messé SR, Kasner SE. Is closure recommended for
“evidence-based medicine”20.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Nicoletta Botto
Ospedale del Cuore G. Pasquinucci
Unità Ricerca Genetica
Via Aurelia Sud-Montepepe
54100 Massa
Email: [email protected]
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