6 marzo 2015

Azione patogena degli agenti
chimici
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Siamo costantemente esposti all’azione potenzialmente
tossica di un numero considerevole di sostanze chimiche
di varia origine e natura.
Il danno si traduce in effetti
 Diffusi (non selettivi)
• Alterazione del pH
• Solubilizzazione di costituenti cellulari
• Denaturazione delle proteine
 Selettivi, con alterazione di uno specifco costituenete
cellulare o di una funzione
• Veleni (sostanze tossiche)
Agenti chimici che modificano il pH
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I sistemi cellulari sono sensibili alle variazioni di pH, la cui
omeostasi è regolata da specifici sistemi tampone.
L’esposizione ad acidi o basi forti si traduce in un danno
cellulare dipendente dall’entità della variazione di pH.
Solventi e agenti denaturanti
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Solventi organici (etanolo, xilolo, acetone, ecc.) sono in
grado di solubilizzare i lipidi, inclusi i costituenti delle
membrane cellulari.
La cute limita l’azione di queste sostanze per la presenza
della cheratina.
Alcuni ioni metallici (Cu2+, Zn2+, Ni2+, ecc.) possono
indurre denaturazione delle proteine per interazioni
diretta.
Agenti denaturanti sono altri composti quale guanidina e
urea.
Agenti chimici tossici o veleni (1)
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Rientrano in questo gruppo molecole naturali o di sintesi in
grado di determinare un danno selettivo, dovuto all’interazione
del tossico o di un suo metabolita con una particolare struttura
o costituente cellulare, alterandone la funzione.
Gli effetti lesivi sono proporzionali alla dose assunta.
La dose minima letale è la quantità minima di sostanza, riferita
a Kg di peso, letale per un essere umano.
 Per alfa-amanitina (sostanza tossica presente in Amanita
phalloides) DML= 100mg/Kg
 Soli 7mg di alfa amanitina sono in grado di uccidere un
uomo di 70 Kg.
Tossicità acuta e cronica
Agenti chimici tossici o veleni (2)
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Molte sostanze tossiche diventano tali a seguito della loro
metabolizzazione con produzione di metaboliti a loro volta in
grado di interagire con componenti/funzioni cellulari.
 Fluoroacetato (non tossico) con la sua componente acetato
entra nel ciclo di Krebs dove è convertito in fluorocitrato
(tossico) che inibisce selettivamente l’enz. aconitasi ,
bloccando il ciclo di Krebs e la produzione di energia
cellulare.
Composti esogeni o xenobiotici (inquinanti, coloranti, pesticidi,
farmaci, ecc. ), spesso lipofili, sono opportunamente modificati
da specifici sistemi (sintesi protettive) per favorirne
l’inattivazione e la loro escrezione.
Obiettivo:
aggiungere
alla molecola lipofilica
gruppi -OH, -SH, -COOH,
-NH2 per aumentarrne la
polarità
riducendo
il
riassorbimento renale.
Malattie infettive
I microrganismi sono gli agenti eziologici delle malattie infettive.
Il contagio rappresenta la presa di contatto del microrganismo con
un qualsiasi organismo pluricellulare a cui segue l’infezione se il
microrganismo e capace di moltiplicarsi in esso.
Il rapporto che si instaura tra microrganismo e ospite può essere
essenzialmente di tre tipi:
 Parassitismo – se il microrganismo trae vantaggio dalla
convivenza a danno dell’ospite
 Commensalismo – quando il vantaggio e solo di un membro
senza danno per l’altro
 Mutualismo – quando ciascuno trae vantaggio dalla
convivenza con l’altro.
I microrganismi patogeni sono: Batteri, Virus, Protozoi, Elminti,
Nematodi, Funghi.
Batteri
Flora batterica saprofitica
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Nel
nostro
organismo
sono
presenti
numerosi
microrganismi che vivono come commensali e costituiscono
la flora batterica saprofitica (cute, cavo orale, apparato
respiratorio, intestino, vagina).
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Occasionalmente, quando si verifica un calo delle difese
immunitarie dell’organismo essi possono divenire patogeni
dando luogo ad infezioni opportunistiche.
Batteri patogeni
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I microrganismi che sviluppandosi nell’ospite sono in grado di dar
luogo a manifestazioni patologiche sono detti patogeni.
Essi devono avere caratteristiche tali da poter inattivare i vari
meccanismi di difesa dell’ospite e che ne determinano la
virulenza.
Tossinogenesi (1)
L’azione patogena esercitata dai microrganismi dipende in gran
parte dalla produzione di molecole ad azione tossica (le tossine),
che possono essere secrete all’esterno (esotossine) o liberate con
la morte del microrganismo (endotossine). Quest’ultime sono di fatto
costituenti della parete batterica (Gram-).
Tossinogenesi (2)
ESOTOSSINE
 Sono da sole responsabili dell’effetto patogeno, normalmente
esercitando la loro azione selettivamente su alcuni tipi cellulari
che presentano recettori specifici (principalmente prodotte da
batteri Gram+).
 Sono dotate di elevato potere antigenico, inducono cioè la
produzione di specifici Ab in grado di inattivare la tossina
(antitossine).
 Le esotossine inattivate (calore, ag. Chimici) conservano le
proprietà antigeniche (anatossine) e sono utilizzate nella profilassi
vaccinale.
 Tossina difterica
E’ una proteina di 68 kDa costituita da due frammenti A e B. Il
frammento B, interagendo con specifici recettori sulla superficie
di cellule bersaglio, consente l’internalizzazione del frammento
A che svolge la sua azione tossica bloccando la sintesi proteica.
Tossinogenesi (3)
Tossina colerigena
E’ un’enterotossina i cui recettori specifici
sono localizzati sulle cellule dell’epitelio
intestinale. Il meccanismo è simile al
precedente con un frammento A che,
internalizzato impedisce all’ enterocita di
assorbire Na+ e H2O e stimola la
secrezione di Cl-, HCO3- e Na+, causando
la profusa diarrea che determina
l’imponente perdita di acqua ed elettroliti.
 Tossina tetanica e botulinica
Sono neurotossine che agiscono su
recettori specifici delle cellule nervose
alterando la trasmissione di segnali
inibitori o eccitatori e determinando paralisi
spastica e flaccida rispettivamente. Sono
entrambe prodotte da batteri sporigeni e
anaerobi obbligati (Clostridium tetani e
botulinum rispettivamente).

Tossinogenesi ()
ENDOTOSSINE
Sono costituenti di natura lipopolisaccaridica (LPS) della parete dei
microrganismi (principalmente Gram-), che esplicano la loro azione
indirettamente quando riconosciuti dai macrofagi che a seguito di ciò
secernono una serie di importati molecole biologiche responsabili di
differenti effetti: Febbre,
Leucopenia,
Coagulazione disseminata
intravascolare, Shock.
I Virus
I virus sono entità biologiche
microscopiche
(visibili
solo
al
microscopio elettronico) forniti di un
proprio genoma, ma incapaci di
replicarsi se non all’interno di una
cellula ospite: sono pertanto parassiti
intracellulari obbligati.
I virus sono costituiti da:
 Genoma – DNA o RNA e quindi
DNAvirus e RNAvirus.
 Capside – Involucro proteico
che circonda e protegge il
genoma virale
 Rivestimento
pericapsidico –
Non sempre presente. Di natura
lipoproteica e non codificato dal
genoma virale.
Replicazione Virale
Per potersi replicare un virus utilizza le strutture biosintetiche della cellula
ospite per sintetizzare i propri costituenti.
Si riconoscono momenti diversi:
 Interazione con l’ospite – il virus è in grado di riconoscere specifici
recettori sulla superficie della cellula e si lega ad essi (ciò spiega
l’infezione preferenziale di alcuni tipi cellulari).
 Fagocitosi – il virus è fagocitato dalla cellula (formazione del
fagosoma). L’azione degli enzimi lisosomiali distrugge l’involucro
proteico del virus e libera il genoma virale.
 Integrazione del genoma virale – Il genoma virale può essere integrato
nel genoma della cellula ospite, inducendo questa ad esprime i geni
del virus.
 Assemblaggio delle particelle virali – La cellula replica il genoma virale
e sintetizza le proteine del capside. Questi componenti si riorganizzano
a costituire nuove particelle virali all’interno della cellula.
 Morte della cellula ospite – Il virus può determinare la lisi della cellula
liberando all’esterno le particelle virali neosintetizzate che possono
infettare altre cellule.
Meccanismi patogenetici delle
infezioni virali (1)
L’ingresso del virus (contagio) può seguire diverse vie:
 Via cutanea
 Via delle mucose
 Vie dei tessuti sottocutanei - alcuni virus inoculati dal morso di
insetti o animali (la rabbia)
 Via ematica – (virus dell’epatite, HIV)
 Via transplacentare – dalla madre al feto attraverso la placenta
(rosolia, citomegalovirus)
L’efficienza dei sistemi di difesa dell’ospite definisce l’evoluzione
successiva dell’infezione:
 Arresto dell’infezione ad opera dei sistemi difensivi dell’organismo.
 Formazione di un focolaio di replicazione virale (in cellule dotate di
specifici recettori) e avvio di un processo infiammatorio locale
 Liberazione di virioni neosintetizzati e diffusione dell’infezione per
contiguità
 Diffusione dell'infezione a distanza per via ematica o linfatica.
Meccanismi patogenetici delle
infezioni virali (2)
L’infezione virale decorre normalmente in forma acuta con manifestazione
conclamata della patologia. In alcuni casi tuttavia il decorso può essere
diverso.
 Infezioni virali subcliniche o inapparenti – vi è contagio e replicazione
del virus ma con assenza di sintomi.
 Infezioni virali persistenti dopo la malattia conclamata e la
guarigione, il virus persiste nell’organismo e può ripresentarsi
successivamente con una malattia conclamata con caratteristiche
differenti
 Infezioni virali ricorrenti – la guarigione non elimina completamente il
virus che permane e si ripresenta con i segni clinici della malattia in
maniera ricorrente (herpes).
 Infezioni virali lente – la malattia si manifesta dopo un periodo di
incubazione molto lungo (AIDS).
Infezioni da Protozoi (1)
I protozoi sono organismi unicellulari eucarioti che presentano meccanismi
di riproduttivi caratteristici che, per alcuni, si realizzano in ospiti appartenenti
a diverse specie.
Tra i protozoi patogeni per l’uomo si riconoscono
 Flagellati a localizzazione intestinale (Giardia intestinalis) e genitourinaria (Thricomonas vaginalis).
 Emoflagellati a localizzazione ematica e nei tessuti profondi (Tripanosomi
e Laieshmanie).
 Sporozoi, protozoi parassiti endocellulari di piccole dimensioni.
TOXOPLASMOSI
Il toxoplasma gondii è un protozoo che può infettare diverse specie
(particolarmente cani e gatti). Nell’uomo l’infezione è localizzata nelle cellule
del sistema monocito-macrofagico è può essere asintomatica. Possono
attraversare la placenta e l’infezione in gravidanza è estremamente
pericolosa per il feto.
Infezioni da Protozoi (2)
MALARIA
Assai diffusa in passato in Italia. L’agente eziologico è un protozoo:
 Plasmodium vivax – terzana benigna.
 Plasmodium falciparum – terzana maligna
 Plasmodium malariae – quartana
 Plasmodium ovale – forma simile alla terzana benigna
Il plasmodio è trasmesso all’uomo dalla puntura della zanzara
(specie anopheles) nel cui intestino esso compie la fase sessuata
del suo complesso ciclo riproduttivo. Nella prima fase (prime due
settimane) l’infezione è limitata agli epatociti, di qui si estende alle
emazie del sangue circolante che ciclicamente sono distrutte
determinando anemia e febbre con un caratteristico andamento
temporale.
Infestioni da Elminti
Gli elminti sono parassiti vermiformi con ciclo biologico che si realizza in
due ospiti distinti appartenenti a specie diverse:
 Ospite intermedio – in cui si ritrova la forma larvale del parassita.
 Ospite definitivo – in cui ritroviamo la forma adulta del parassita.
TENIASI
Determinate da elminti in cui l’uomo è l’ospite definitivo:
 Tenia saginata – contratta per ingestione di carne poco cotta di
bovini, a loro volta infestati dalle uova emesse dall’uomo con le feci.
La forma embrionale si incista nel muscolo del ruminante. Nell’uomo
può sviluppare l’organismo adulto che si localizza generalmente
nell’intestino.
 Tenia solium - contratta per ingestione di carne poco cotta di maiale.
La forma adulta nell’uomo si localizza nell’intestino (anche 2-3 m. di
lunghezza; verme solitario).
Meccanismi di difesa
dell’organismo
I sistemi di difesa dell’organismo nei confronti dei
microrganismi patogeni si attuano essenzialmente su
tre diversi livelli:
barriere meccaniche e chimiche
 fattori umorali e cellulari dell’immunità innata o
aspecifica
 fattori umorali e cellulari dell’immunità specifica
(o acquisita).

Barriere meccanico-chimiche
Sono di fatto un sistema di difesa aspecifico che impedisce ai
microrganismi di penetrare all’interno delle cellule dell’ospite
sviluppando l’infezione.
Esse sono costituite da:
 cellule epiteliali che formano il rivestimento cutaneo e le
molecole da esse sintetizzate e secrete.
 Secrezioni delle ghiandole annesse (sudore, muco,
lacrime, ecc.)
Di particolare interesse sono alcuni peptidi composti
principalmente a arginina e lisina, prodotti da diversi tipi
cellulari e dotati di azione antimicrobica simile a quella degli
antibiotici. Tali sostanze sono dette defensine e sono prodotte
dalle cellule epiteliali e dai leucociti.
Fattori dell’immunità innata (1)
Superate le barriere meccanico-chimiche, sul microrganismo
possono agire fattori:
 Cellulari – granulociti polimorfonucleati (PMN), cellule
dendritiche, monociti/macrofagi, cellule natural killer (NK).
 Umorali
proteine
plasmatiche
(sistema
del
Complemento) ed altre proteine reattive.
Tale forma di immunità è
 Innata – perché presente alla nascita
 Attiva contro tutti i microrganismi (riconoscimento di
costituenti comuni alla parete cellulare di molti patogeni
(Pathogen Associated Molecular Patterns – PAMP).
 Non dipendente da un precedente contatto con l’agente
patogeno.
 Non rafforzata da infezioni pregresse.
Fattori dell’immunità innata (2)
L’immunità aspecifica è essenziale per la difesa
dell’organismo per l’immediatezza dell’intervento dei sui fattori
e per l’importante azione microbicida.
I fattori cellulari ed umorali coinvolti hanno inoltre un ruolo
importante nel sostenere il processo infiammatorio che tende
a circoscrivere e limitare l’azione del microrganismo patogeno
al focolaio di infezione primario.
Si realizza di fatto una sinergia operativa tra
 Infiammazione
 Risposta immunitaria aspecifica
 Preparazione della risposta immunitaria specifica
Le Citochine
Sono un esteso gruppo di molecole proteiche rilasciate dalle cellule coinvolte
nel processo infiammatorio e nella risposta immune, ma anche da molti altri
tipi cellulari.
Il loro effetto su cellule bersaglio dotate di specifici recettori può essere
differente per i diversi citotipi. In generale esse esercitano un effetto
stimolatorio o inibitorio di alcune funzioni cellulari.
Le interleuchine sono state le prime ad essere identificate nei linfociti.
Il meccanismo di azione può essere di tipo
 Autocrino – agiscono sulle stesse cellule che le hanno prodotte
 Paracrino – agiscono su cellule prossime
a quelle che le hanno
prodotte, diffondendo nel liquido interstiziale
 Endocrino – azione a distanza veicolate dal sangue
Le chemochine sono una classe di citochine rilasciate dalle cellule del focolaio
flogistico che svolgono un’azione di richiamo di altre cellule nella sede
dell’infiammazione (attività chemiotattica).
 Sono piccole proteine basiche caratterizzate dalla presenza, in più
punti della molecola di 4 residui di cisteina che intervengono nella
formazione di ponti disolfuro.
 Ne sono state identificate almeno una cinquantina.