Medicina di Genere
Società MedicoChirurgica Vicentina
Le Malattie Neurologiche nella Donna
Associazione Italiana
Donne Medico
Donna e
Miastenia Gravis
Giacomo Minicuci
Neurologia - Ospedale “St Bortolo” - Vicenza
Malattie autoimmuni
immunità umorale (anticorpi)
agenti infettivi
self
immunità cellulo-mediata (linfociti)
•
sistema immunitario: funzione di protezione contro gli agenti infettivi
•
autoimmunità: reazione del SI contro antigeni del proprio organismo self
•
oltre 80 malattie autoimmuni, alcune organo-specifiche altre multi-organo
Timo
linfocita T
•
organo linfoide del mediastino che va incontro ad atrofia con l’età
•
è necessario per lo sviluppo della tolleranza centrale contro il self
•
la tolleranza avviene mediante selezione positiva e negativa di linfociti T
Sex bias
donne con più malattie autoimmuni per:
• più alti livelli di anticorpi circolanti
• più alti livelli di linfociti T CD4+
• più alta produzione di citochine
estrogeni
stimolano la risposta immunitaria
adrogeni/progesterone
inibiscono la risposta immunitaria
Miastenia Gravis
è un disturbo della giunzione neuromuscolare caratterizzato da:
•
presenza di auto-anticorpi contro proteine post-sinaptiche
•
esauribilità muscolare: deficit di forza fluttuante aggravato
dall’esercizio e migliorato dal riposo
•
alta frequenza di associazione con patologia timica
•
•
•
•
potenziale pre-sinaptico
liberazione di Ach
apertura degli AChR
potenziale di placca
Motoneurone
soglia
•
•
apertura dei canali del Na+
potenziale d’azione
AChR (recettore dell’acetilcolina)
MuSK (chinasi muscolo-specifica):
necessaria per la formazioni ed il
mantenimento dei cluster di AChR
Fibra muscolare
Patogenesi
la quantità di ACh rilasciata
decresce durante l’esercizio
Nella MG la quantità di ACh rilasciata è normale, ma:
•
la diminuzione degli AChR causa minor ampiezza dei
potenziali di placca (end-plate-potential)
•
durante l’esercizio l’EPP non supera la soglia per
generare il potenziale d’azione muscolare
Esauribilità muscolare
peggiora con esercizio
recupera con il riposo
•
fluttuazioni cliniche, con usuale peggioramento nelle ore serali
•
•
non associati dolore o parestesie o iperCKemia
cuore, intestino e vescica (ma anche utero!) sono preservati
Cause di esacerbazione
•
patologie sistemiche o infettive, aumento temperatura corporea
•
riduzione dei farmaci (anticolinesterasici o immunosoppressori)
•
farmaci che peggiorano la trasmissione neuromuscolare
Antibiotici
Antiaritmici
Antireumatici
Anestetici
Aminoglicosidi
B-bloccanti
Clorochina
Procaina
Macrolidi
Ca-antagonisti
Penicillamina
Succinilcolina
Fuorochinolonici
Procainamide
eccesso di AChEI
Litio
Benzodiazepine
crisi colinergica
Zyklon B
deficit assente/sfumato di base
si accentua dopo affaticamento
•
marcata variabilità del quadro clinico: con il riposo perfino asintomatici!
•
i muscoli oculari estrinseci sono quelli più frequentemente colpiti
•
nella maggior parte dei casi, entro 3 anni, la MG diviene generalizzata
•
•
•
•
deficit di forza distale e prossimale agli arti
deficit assiale (interessamento dei muscoli del collo)
rinolalia, disfagia, difficoltà nella masticazione
crisi miasteniche con insufficienza respiratoria!
Classificazione MGFA
I
II
Miastenia oculare
Lieve
III Moderato
IV Grave
V
a prevalentemente agli arti o assiale
b prevalentemente bulbare
a prevalentemente agli arti o assiale
b prevalentemente bulbare
a prevalentemente agli arti o assiale
b prevalentemente bulbare con necessità di SNG
Insufficienza respiratoria con necessità di intubazione,
eccetto quando impiegata nella routine post-operatoria
Figure. (A) A 61-year-old woman with marked generalized myasthenia gravis, 2 days after
plasma exchange treatment, with only minimal spontaneous ptosis at baseline.
Toyka K V Neurology 2006;67:1524-1524
©2006 by Lippincott Williams & Wilkins
Diagnosi differenziale
Patologie centrali
Patologie periferiche
cPEO
Steinert
•
•
•
•
ischemia cerebrale
aneurismi
sclerosi multipla
SLA
•
sd Lambert-Eaton
•
botulismo
•
diabete
•
sd Guillain-Barré
•
miopatie
Oculofaringea
FSHD
Epidemiologia
Prevalenza: 85-125 x milione
Incidenza annuale: 2-4/100000
Due picchi di esordio:
Oculare
Generalizzata
AChR
50%
85%
MuSK
-
7%
SNMG
50%
8%
•
20-40 anni (M/F=1:3)
•
60-80 anni (M/F=1.5:1)
PATOLOGIA TIMICA
MG generalizzata da anti-AChR
•
60-70% iperplasia timica
•
10-15% timoma
…il pz miastenico più ricco!
MG da anti-AChR
anticorpi anti-AChR si ritrovano in:
PATOLOGIA TIMICA
MG generalizzata da anti-AChR
•
85% dei casi di MG generalizzata
•
60-70% iperplasia timica
•
50% dei casi di MG oculare
•
10-15% timoma
il titolo anticorpale non correla con la gravità dei sintomi,
comunque solitamente nei timomi è più alto
Early-onset
Timoma
Late-onset
Età di esordio
< 50 anni
40-60 anni
≥ 50 anni
M/F
1:3
1:1
1.5:1
Patologia Timica
iperplasia
timoma AB e B (B2)
no
MHC
B8 DR3 DQ2
no
B7, DR2
anti-titina
rari
70-90%
> 50%
anti-RyR
rari
50-75%
30-40%
Iperplasia timica follicolare
iperplasia dello spazio perivascolare con
centri germinativi simil-linfonodali
Il timo iperplastico è il probabile sito di immunizzazione:
• l’AChR è presente nelle cellule mioidi
• le cellule epiteliali (TEC) della midollare esprimono
mRNA della subunità alfa per l’AChR
• i linfociti timici producono spontaneamente in vitro
anticorpi anti-AChR
• la timectomia induce una riduzione degli anticorpi sierici
anti-AChR ed un miglioramento clinico
Timoma
neoplasia delle cellule epiteliali del timo
con quota di linfociti non neoplastici
•
•
•
Timoma: 10-15% dei casi di MG
MG: 40-50% dei casi di timoma
anti-AChR: ~100% dei casi MG-timoma
timoma B2
istologia nelle forme associate a MG
• max incidenza: 40-60 anni
• forme cliniche gravi (crisi miasteniche)
• scarsa efficacia clinica della
timectomia
• anti-titina e anti-RyR
Miastenia oculare
•
•
•
•
•
i muscoli oculari hanno caratteristiche peculiari
le forme anti-AChR pos e neg non differiscono
alcune forme invalidanti ed a lungo decorso
spesso è richiesta la terapia steroidea
gli steroidi introdotti precocemente sembrano
prevenire la generalizzazione
• associazione con la patologia tiroidea (errore!)
• può essere associata a timoma!
Tensilon: sensibile, ma può dare falsi positivi
RNS-EMG: poco sensibile in sede prossimale agli arti
SF-EMG: alta sensibilità (orbicolare delle palpebre)
Miastenia da anti-MuSK
~45% dei casi di MG
generalizzata AChR-negativa
Caratteristiche cliniche peculiari
• >90% con deficit bulbari
• 1 solo caso di MG oculare
• minori fluttuazioni giornaliere
• descritti casi di MG focale
(estensori del collo)
• scarsa risposta alla terapia
AChEI e ottima alla P-E
• scarsa sensibilità dei test
diagnostici (Tensilon e RNS)
• scarsa associazione con
patologia timica (raro timomi!)
Miastenia sieronegativa
6-10% dei casi di MG generalizzata
50% dei casi di MG oculare
•
•
•
•
sintomatologia clinica per lo più indistinguibile dalla MG tipica
prevalenza di forme lievi e risposta al trattamento soddisfacente
può essere presente un’ iperplasia timica follicolare
alcuni casi possono derivare dalla bassa sensibilità dei differenti test
per il dosaggio degli anticorpi anti-AChR
il dosaggio degli anticorpi è il gold-standard se è negativo in
una forma generalizzata, si devono considerare patologie che
entrano in diagnosi differenziale con la MG
Diagnosi
•
Sintomatologia suggestiva: esauribilità muscolare
•
Dosaggio degli anti-AChR e anti-MuSK
•
Test al Tensilon: miglioramento dei sintomi dopo iniezione di un farmaco
anticolinesterasico ad azione rapida
•
Elettromiografia: disturbo della trasmissione neuromuscolare
•
–
decremento del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) alla stimolazione nervosa
ripetitiva a bassa frequenza (RNS)
–
incremento del jitter o blocco della trasmissione allo studio di “singola fibra”
TAC o RMN torace per escludere una neoplasia timica
Terapia
ANTICOLINESTERASICI
•
•
•
inibiscono la degradazione dell’ACh
sintomatica, con mantenimento solo nel 20% dei casi
effetti muscarinici e crisi colinergiche
Dr. Mary Walker
1934
IMMUNOSOPPRESSORI
•
•
•
•
inibiscono la proliferazione linfocitaria e la produzione di anticorpi
Corticosteroidi (prednisone)
Risparmiatori di steroidi (azatioprina, ciclosporina A, micofenolato)
Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20)
Terapia
TERAPIA DI FASE ACUTA
•
•
Plasmaferesi: rimozione di anticorpi e citochine
Immunoglobuline: interferenza con produzione e azione degli anticorpi
TIMECTOMIA
•
Timoma: rimozione della neoplasia
•
Iperplasia timica follicolare: rimozione di un possibile sito di autosensibilizzazione verso l’AChR e di produzione di auto-anticorpi
risultati positivi nel 75-85% dei casi da AChR ad esordio precoce
(alto indice di remissione vera)
•
Miastenia in gravidanza
gravidanza
switch da Th1 a Th2
cellulo-mediate (SM): miglioramento
anticorpali (MG): non varia o peggioramento!
•
può insorgere/manifestarsi in gravidanza!
•
può essere necessaria assistenza respiratoria
•
anticolinesterasici, steroidi, IVIG: utilizzabili
•
immunosoppressori, plasmaferesi: da evitare!
Miastenia neonatale transitoria
•
pianto debole
•
suzione povera
•
diff. respiratoria
•
“floppy infant”
risoluzione nei primi mesi di vita
•
forma transitoria dovuta al passaggio di anti-AChR o anti-MuSK
•
circa il 15-20% dei figli di madre miastenica
•
se la madre è stata timectomizzata, minor probabilità di sviluppo
Sindromi miasteniche congenite
Mutazione genetica
Freq
CHRNE (εAChR subunit)
50%
CHRNA1 (αAChR subunit)
<1%
CHRNB1 (βAChR subunit)
<1%
CHRND (δAChR-subunit)
<1%
AGRN encoding agrin
rare
CHAT encoding choline O-acetyltransferase
4%
COLQ encoding acetylcholinesterase collagenic tail peptide
10%
DOK7 encoding protein Dok-7
15%
GFPT1 encoding glucosamine--fructose-6-phosphate aminotransferase 1 2%
MUSK encoding muscle, skeletal receptor tyrosine protein kinase
rare
RAPSN encoding rapsyn (receptor-associated protein of the synapse)
15%
SCN4A encoding the sodium channel protein type 4 subunit alpha
rare
Miastenia neonatale transitoria
Sindromi miasteniche congenite
Artrogriposi multipla congenita
•
sono forme genetiche AD o AR
•
sono forme autoimmuni
•
sono forme simil-miopatiche
•
artrogriposi: danno permanente
Grazie per l’attenzione!
