Allergeni ricombinanti

ITALIEN•25.qxd
15/12/06
17:30
Page 1
S u L L' I M m U N O T E R A P I A
S P E C I F I C A
Allergeni
ricombinanti:
gli sviluppi nel 2006
N° 25 - Dicembre 2006
L. Van Overtvelt (Francia)
R. Carbonnel (Francia)
IN EVIDENZA
Focus sull’EAACI
L’AGGIORNAMENTO CLINICO
La desensibilizzazione
sublinguale in pediatria
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 2
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 3
Aspetti economici nelle allergopatie respiratorie
L’asma viene attualmente riconosciuta come problema sociale in
quanto rappresenta la terza patologia cronica più comune in
Italia e alcune ricerche hanno indicato una forte correlazione tra
gravità della patologia e costo medio per paziente/anno. L’immunoterapia specifica (ITS), intervenendo sulla marcia allergica
costituisce un efficace presidio terapeutico, in termini clinici ed
economici. Diversi studi tra cui lo studio di Ariano del 2006,
dimostrano una riduzione significativa, (fino al 50%) a distanza
Indice
IN
EVIDENZA
Focus sull’EAACI
4
5 anni dell’uso dei farmaci durante un trattamento con ITS, per
rinite ed asma allergico, probabilmente dovuto alla possibilità di
prevenire lo sviluppo della patologia se utilizzato nelle fasi più
precoci, con un ovvio risparmio sui costi totali diretti rispetto alla
sola terapia farmacologica. L’effetto della SLIT negli adulti è
stato inoltre valutato dallo studio SPAI, basato su un modello epidemiologico supportato da dati di consumo delle risorse e di
esito della terapia forniti da 25 centri su circa 2300 pazienti
Italiani, che ha dimostrato che la SLIT è più efficace e meno
costosa del trattamento sintomatico. Un altro studio Italiano ha
valutato le conseguenze cliniche ed economiche di un tratta-
L’AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO 7
Allergeni ricombinanti:
gli sviluppi nel 2006
Dagli estratti naturali ai vaccini ricombinanti
Dr. L. Van Overtvelt (Francia)
Allergeni ricombinanti: nuovi strumenti biologici
R. Carbonnel (Francia)
L’AGGIORNAMENTO
CLINICO
Desensibilizzazione sublinguale in
pediatria
12
Prof. C.P. Bauer (Germania)
mento SLIT ad alte dosi in 135 bambini ed adolescenti, dimostrando che la SLIT ad alte dosi riduce l’impatto della patologia
DALLA
allergica sugli esiti clinici e sui costi. In conclusione, dai risulta-
PARTE DEL PAZIENTE
Ascoltare il paziente e la sua famiglia
ti esposti emerge come l’ITS sia un trattamento che affianca
Il Servizio di informazione su Asma e Allergie
all’efficacia e alla tollerabilità, anche un vantaggio di tipo economico, se utilizzato a lungo termine, prescritto e somministrato
correttamente.
Patrizia Berto
Professore a Contratto, facoltà di Farmacia,
Università di Padova
Presidente, pbe consulting, Verona
14
C. Rolland (Francia)
FORUM
16
L’utilizzo della SLIT nella pratica quotidiana:
Un gruppo di esperti italiani propone come gestire
al meglio l’immunoterapia sublinguale.
Prof. Claudio Ortolani (Milano, Italia)
Dott.ssa Stefania La Grutta (Palermo, Italia)
RASSEGNA
EXPRESSionS
STAMPA
18
La Funzione Comunicazione di Stallergenes
Direttore della pubblicazione: Christophe Bourdon. Redattore capo: Michèle LhéritierBarrand, Lise Lemonnier. Vice direttore editoriale: Chantal Didiot. Comitato editoriale: Victor Alvà,
Olivier de Beaumont, Riad Fadel, Franco Frati, Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moingeon,
Paola Puccinelli, François Saint-Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Realizzato da: Ektopic.
Redattore resposabile: Christiane Mura, Arielle le Masne. Segretaria di redazione/Progetto
grafico: Catherine Huzer, Estelle Pasquier.Foto: Laurent/BSIP, GOODSHOOT/JupiterImages (pag. 1),
DR (pagg. 5-10-15), Stallergenes (pagg. 4-7-9-13), Comstock (pag. 16).
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 4
In evidenza
Focus sull’EAACI
(Vienna 10-14 giugno 2006)
Quest’anno il tema del congresso dell’Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica (EAACI) è stato
il progresso nella ricerca, come suggeriva il titolo della
XXV edizione: “Ricerca di base nelle allergie e nella immunologia clinica – un prerequisito per migliorare la cura”.
l congresso EAACI 2006 si è rivelato di
grande interesse per la ricchezza di notizie in materia di epidemiologia. Sono stati
infatti presentati nuovi risultati della Fase
III dello studio ISAAC indicativi della continua
evoluzione dell’incidenza e della prevalenza
delle malattie allergiche. Le presentazioni
sono state l’occasione per un vivace dibattito
intorno alle ipotesi igieniche, secondo cui la
riduzione delle malattie infettive sembra coincidere con un aumento della prevalenza
dell’asma.
Sono poi stati oggetto di numerose comunicazioni i recenti progressi terapeutici, soprattutto relativi all’immunoterapia sublinguale.
Si è parlato anche di prevenzione dell’allergia,
I
dimostrando in particolare il ruolo dell’
allattamento nella prevenzione secondaria.
Tuttavia si è sollevata una controversia sulla
prevenzione terziaria dell’allergia da acaro,
con discussioni animate sul rapporto
costo/beneficio di una eradicazione totale ed
efficace degli acari della polvere.
L’evoluzione dell’allergia
L’apertura dell’incontro è stata dedicata all’evoluzione della specializzazione dall’introduzione
del termine “allergia”, un secolo fa, da parte del pediatra austriaco Clemens von Pirquet.
Il Professor Johansson (Svezia) ha descritto il considerevole progresso nello studio delle allergie
compiuto nel XX secolo, soprattutto rispetto al ruolo fondamentale delle IgE, all’enorme
diversità degli allergeni potenzialmente coinvolti e alla comprensione delle complesse
interazioni cellulari, caratteristiche delle manifestazioni allergiche. Più di recente, gli ultimi anni
sono stati segnati da importanti progressi terapeutici come nuovi metodi di immunomodulazione
della risposta delle IgE, lo sviluppo degli allergeni ricombinanti, l’utilizzo degli anticorpi
monoclonali anti-IgE e l’azione sui recettori ad alta affinità per le IgE.
Per il professor Valovirta (Finlandia), le ripercussioni dell’allergia sulla qualità della vita, in
particolare per le riniti allergiche, il ruolo del paziente nella gestione del suo trattamento e i
problemi sociali legati alle allergie sono le principali sfide degli anni futuri per gli allergologi
europei.
Johansson SGO, Valovirta E. The Evolution of allergy. [Sessione plenaria 1]
4
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 5
La dermatite
allergica da
contatto nel
bambino: non
così rara!
La prevalenza di allergie da contatto nei
bambini e i principali allergeni coinvolti
hanno rappresentato la materia di studio
di un gruppo di dermatologi sloveni in
una popolazione di 97 bambini tra 0
e 12 anni. I risultati sono stati confrontati con quelli di un gruppo di
adulti (n = 3,440).
I patch test erano positivi per il 40,2%
dei bambini (64,1% delle bambine)
con una sospetta dermatite allergica
da contatto, contro il 43.9% di adulti. Gli
allergeni coinvolti più frequentemente
sono stati il nichel (12), il profumo
(Fragrance-Mix) (10), il cobalto (9), la lanolina
(7) e la gomma (Mercapto-Mix) (5). I sintomi cutanei erano generalmente localizzati nelle mani
(30,7%) e nei piedi (23,1%). In questo studio, la
dermatite atopica non sembra un fattore di rischio
per le dermatiti allergiche da contatto.
In conclusione, nei bambini, l’allergia da
contatto è una causa di dermatite più frequente
di quanto creduto: la sua prevalenza è confrontabile con quella riscontrata negli adulti.
Una delle ipotesi evocate dagli autori è che oggi i
bambini sono più esposti ai vari allergeni, per
esempio a causa del maggiore livello di igiene e di
nuovi standard estetici.
Primi risultati dello studio ISAAC III
La terza fase del programma di ricerca epidemiologica Studio internazionale
dell’asma e delle allergie nell’infanzia (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC) è stato condotto nel 2002 e 2003. L’obiettivo principale
era indicare l’evoluzione epidemiologica dell’asma, delle allergie e delle rinocongiuntiviti rispetto alla Fase I dello studio, corrispondente ad una media retrospettiva di sette anni. Lo studio ISAAC III ha raccolto dati relativi a 193.404 bambini
tra i 6 e i 7 anni (66 centri in 37 paesi) e a 304.679 adolescenti tra i 13 e i 14 anni
(106 centri in 56 paesi).
Nella maggior parte dei centri di ricerca, l’evoluzione della prevalenza è di
almeno una deviazione standard per almeno una delle malattie. Gli aumenti della
prevalenza sono due volte più frequenti delle riduzioni e sono osservati più
spesso nella fascia dei 6-7 anni che in quella degli adolescenti.
Gli aumenti più significativi riguardano l’eczema nei bambini e la rinocongiuntivite allergica in ogni gruppo di età.
Una rassicurante eccezione è rappresentata dai sintomi
dell’asma negli adolescenti, nei quali si osserva più spesso
una riduzione di sintomi che un aumento, quanto meno nei
centri con un livello di prevalenza più alta.
L’eterogeneità dei risultati rispetto a paesi e regioni
del mondo è il segno che fattori
molteplici intervengono nell’epidemiologia delle malattie
allergiche nel bambino.
Asher M et al; ISAAC Phase Three Study
Group. Worldwide time trends in the
prevalence of symptoms of asthma,
allergic rhinoconjunctivitis, and
eczema in childhood: ISAAC
Phases One and Three repeat
multicountry cross-sectional
surveys. Lancet 2006;
368: 733-43.
Lunder T et al. Epidemiology of contact allergy in children.
[Abstract 1421]
Rinite allergica: l’immunoterapia sublinguale (SLIT) migliora
la qualità di vita
L’impatto della rinite allergica sulla qualità della vita può essere rilevante: quindi è importante poter valutare l’efficacia delle
cure a disposizione rispetto a tale parametro. Questo studio italiano ha osservato 452 pazienti affetti da rinite allergica. I principali
allergeni erano acari della polvere (208 pazienti) e pollini di graminacee (196 pazienti) o pollini di parietaria (104 pazienti). Le
ripercussioni della rinite sulla qualità della vita sono state misurate mediante uno specifico questionario, il RQLQ
(Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, Questionario sulla qualità della vita nella rinocongiuntivite), e lo stato clinico
mediante le scale analogiche visive di autovalutazione (VAS) del paziente, da 0 (molto male) a 10 (molto bene).
Questi due parametri sono stati valutati prima e dopo un anno di immunoterapia sublinguale (SLIT), (fase di induzione di
11 giorni seguita da 300 IR x 3/settimana).
Prima del trattamento, la qualità della vita era la stessa per i tre allergeni principali.
Il deterioramento medio della qualità di vita, come valutato dal RQLQ, è stato ridotto da 2.93 ± 1.04 prima della SLIT a 1.50 ±
0.98 dopo la SLIT, indicando un miglioramento significativo (p < 0.001); sulle scale VAS, i punti ottenuti sono stati rispettivamente
di 4.47 ± 2.11 e 6.92 ± 1.64 (p < 0.001).
Alte dosi di SLIT procurano un significativo miglioramento della qualità della vita in pazienti affetti da rinite allergica.
Amoroso S et al. Quality of life in allergic rhinitis and impact of high dose sublingual immunotherapy. [Abstract 1399] Clin Exp Allergy Reviews 2006; 6: 71-3.
5
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 6
In evidenza
Probiotici e immunità
In questo studio sono stati inclusi tredici bambini con dermatite
atopica e allergia alimentare, i quali hanno ricevuto o probiotici (n = 7)
o un placebo (n = 6) per 3 mesi.
I risultati in vitro (stimolazione con l’estratto grezzo di arachide)
dimostrano che l’aggiunta di probiotici alle colture di cellule
mononucleari del sangue provoca un aumento della proliferazione
cellulare e della produzione di interferone-γ, IL-10 e TNF-α. Anche
dopo la somministrazione orale di probiotici, la proliferazione cellulare
è aumentata in vitro, mentre la produzione di IgE è diminuita.
Tuttavia, in vivo, si osserva una riduzione della produzione di
interferone-γ, IL-10 e TNFα·. Rimangono immutati gli score di gravità
della dermatite atopica e il livello di sensibilizzazione (prick test
cutaneo e IgE-specifico).
Quindi, benchè tali esiti invitino alla prudenza nell’estrapolazione dei
risultati ottenuti in vitro e in vivo, essi indicano tuttavia che i probiotici
potrebbero avere un effetto potenziale immunomodulatorio in vivo.
van Hoffen et al. Differences in the immunomodulatory potential of probiotics in vitro versus ex vivo upon
oral administration in children with atopic dermatitis and food allergy. [Abstract 300]
L’efficacia e tollerabilità della SLIT
in un protocollo ultra-rush
costagionale
Lo scopo dello studio multicentrico tedesco ECRIT (Efficacy of Coseasonal
Rush sublingual Immunotherapy in patients with allergic rhinoconjunctivitis
to grass pollen, Efficacia dell’immunoterapia sublinguale costagionale con
metodica “rush” in pazienti con rinocongiuntivite allergica da graminacee) era
di valutare su larga scala l’efficacia e la tollerabilità dell’immunoterapia sublinguale (SLIT) somministrata durante la stagione pollinica come trattamento della
rinocongiuntivite allergica. I risultati sono stati ottenuti nella prima stagione
di trattamento su 173 pazienti. La SLIT è stata somministrata, dopo una fase
di induzione di 60 minuti (30-90-150-300 IR), con una dose giornaliera di 300
IR per tutta la stagione pollinica (durata media di trattamento: 87,7 giorni,
21 500 IR). Paragonato allo stato basale, il punteggio combinato (sintomi e
consumo di farmaci) era aumentato dell’8,9% nel gruppo placebo ed era
diminuito del 28,2% nel gruppo SLIT (p = 0.033). Nel corso del trattamento
non sono state osservate reazioni anafilattiche o sistemiche gravi.
Non c’è stata differenza nell’incidenza di effetti collaterali tra il gruppo
placebo e il gruppo SLIT.
Questo studio, effettuato su una grande coorte di pazienti, mostra che
la SLIT con una induzione ultra-rush è efficace e ben tollerata fin dalla
prima stagione di trattamento e costituisce quindi un’opzione terapeutica interessante per i pazienti con rinocongiuntivite allergica.
Ott H et al. ECRIT-study : safety and efficacy of coseasonal SLIT in patients with grass pollen allergy.
[Abstract 1685]
6
Verso la
produzione di
Der p 1
ricombinante
Nel caso di allergia da acaro
della polvere di casa,
l’immunoterapie utilizza
attualmente estratti biologici
complessi. Per aprire la strada
ad una nuova generazione di
cure con allergeni ricombinanti,
un gruppo franco-olandese si è
interessato alla produzione
dell’allergene maggiore
Dermatophagoides
pteronyssinus (Der p 1) da
piante di tabacco.
Diverse forme di Der p 1
(glicosilato o no, con o senza
attività della cisteina proteasi,
con o senza propeptidi)
potrebbero quindi essere
espresse nelle foglie di tabacco.
La configurazione, le capacità di
legarsi alle IgE e l’induzione
della proliferazione di cellule
linfoidi delle molecole
ricombinanti di Der p 1 così
ottenute sono confrontabili a
quelle delle molecole naturali.
Questa tecnica di produzione
economica potrebbe essere
all’origine di allergeni
ricombinanti in conformazione
nativa da utilizzare a scopo
terapeutico o diagnostico.
Burtin D et al. Expression of the house dust mite
major allergen Der p 1 in tobacco-plants.
[Abstract 193]
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 7
L'aggiornamento scientifico
Gli allergeni ricombinanti:
gli sviluppi nel 2006
Ad oggi, grazie alle tecniche di biologia molecolare (clonazione e sequenziazione) sono
stati identificati e caratterizzati più di 500 allergeni. E’ quindi possibile sostituire gli estratti
biologici naturali con allergeni ricombinanti prodotti con l’ingegneria genetica, da utilizzare
a scopi diagnostici e terapeutici.
Dagli estratti naturali ai vaccini
ricombinanti
La produzione di allergeni ricombinanti mediante tecniche biotecnologiche apre la strada a
nuovi trattamenti di desensibilizzazione
immunoterapia specifica (SIT) è il
solo trattamento curativo specifico
per allergie di tipo IgE (tipo I).
Questo metodo dà prova di essere
particolarmente efficace per la rinite allergica,
per l’asma da lieve a moderata e per l’ipersensibilità ai veleni di imenotteri.
L’
allergenica totale). Oggi,
nuove tecnologie (SELDITOF, elettroforesi 2D-gel e
PF2D) sono utilizzate per ottenere un profilo preciso delle
proteine presenti nell’estratto.
Tuttavia questi metodi non
sono quantitativi, quindi non
possono venire utilizzati come
base per la taratura del controllo di qualità dei lotti farmaceutici [1].
Le principali
caratteristiche degli
allergeni ricombinanti
Proprietà
Gli estratti naturali sono miscele
proteiniche complesse
Oggi la SIT consiste nella somministrazione,
per via sottocutanea o sublinguale, di estratti
solubili preparati da una fonte naturale di
allergeni (colture di acari della polvere di
casa, pollini, muffe, epitelio di animali, ecc.).
Tali estratti allergenici sono in realtà miscele
proteiniche complesse, composte, da un
lato, di allergeni maggiori e minori e, d’altro
lato, di componenti biologicamente inattivi
come altre proteine non allergeniche, glicoproteine, carboidrati.
Questa eterogeneità richiede la realizzazione
di procedure standardizzate specifiche che
assicurino l’uniformità da lotto a lotto.
La standardizzazione si fonda prevalentemente sulla misura della capacità totale dell’estratto di legarsi alle IgE (quindi, sull’attività
Il contributo degli allergeni ricombinanti
alle future terapie allergiche
Uno studio multicentrico europeo, che ha utilizzato la via
sottocutanea, ha mostrato per la prima volta che gli
allergeni ricombinanti (e in particolare il Bet v 1) erano
altrettanto efficaci rispetto agli allergeni naturali [2]. Al
momento si stanno conducendo trial clinici con
compresse sublinguali di Bet v 1.
In seguito, l’ottimizzazione della formulazione e
dell’adiuvante dovrebbe rendere possibile un
miglioramento apprezzabile della cura delle allergie
respiratorie. E’ su questo concetto che vengono
sviluppati allergeni “enhanced” con l’obiettivo di definire
un prototipo di trattamento sublinguale ricombinante.
Rispetto agli estratti allergenici, gli allergeni ricombinanti
presentano molti vantaggi [1]:
-sono perfettamente caratterizzati a livello molecolare e
immunochimico;
- sono altamente purificati;
- sono facili da standardizzare;
- permettono diagnosi e cure più precise.
“Wild” o ipoallergenici?
Gli allergeni ricombinanti noti come “wild
type” vengono prodotti in modo da imitare gli
allergeni naturali in ogni loro dettaglio. Il termine “wild” viene utilizzato in contrapposizione a “ipoallergenico”, che caratterizza gli
allergeni modificati mediante la mutagenesi
diretta o la modificazione della struttura tridimensionale per ridurre la loro capacità di
legarsi alle IgE.
I vantaggi degli
allergeni
ricombinanti si
esprimono in
termini di
purezza,
riproducibilità,
tracciabilità e
rendimento.
7
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 8
L'aggiornamento scientifico
Con la SLIT, la
strategia si
fonda
sull’utilizzo di
allergeni
ricombinanti in
conformazione
naturale per
facilitare il loro
riconoscimento
e la loro cattura
da parte della
cellule
dendritiche di
tipo Langerhans
della mucosa
orale.
In teoria, forme ipoallergeniche dovrebbero
condurre a vaccini per via sottocutanea più
sicuri, tuttavia il loro interesse per l’immunoterapia sublinguale (SLIT) rimane poco definito. In verità, la presentazione di allergeni
ricombinanti in conformazione naturale
sembra ancora preferibile, in quanto da un
lato vi sono pochi mastociti a livello della
mucosa sublinguale e, d’altro canto, il riconoscimento delle IgE rende possibile reclutare le cellule dendritiche di tipo Langerhans
FcεRI+ in grado di produrre il TGF-β e la
IL-10 [3].
Metodi di produzione
Iniziando da una fonte di allergeni, il messaggero RNA (mRNA) viene isolato e utilizzato
come modello per la corrispondente sintesi di
DNA complementare (cDNA) (figura 1).
Il passaggio successivo è l’amplificazione
mediante PCR (polymerase chain reaction
– reazione di polimerizzazione a catena)
della codificazione genetica per l’allergene
identificato (l’elenco è disponibile sul sito
www.allergome.org). Il gene interessato viene
poi inserito in un vettore adeguato, generalmente un plasmide, per facilitare la sua
espressione nell’ospite.
Vari generi di ospite
Sistemi di espressione procariota come i
batteri (Escherichia coli) producono proteine ricombinanti senza alcuna modificazione post-traslazionale. Ciò permette,
quindi, nella maggior parte dei casi, di ottenere allergeni la cui reattività è confrontabile con quella della forma nativa in modo
economico, facile e veloce. Tuttavia, quando
sono necessarie una conformazione spaziale particolare o modificazioni post-traslazionali - come la glicosilazione – si può usare
un sistema di espressione eucariota, come il
lievito ( Pichia pastoris, Saccharomyces
cerevisiae), il baculovirus degli insetti e varie
piante come il tabacco Nicotinana tabacum
od orzo. Questi sistemi, tuttavia, non inducono
necessariamente una glicosilazione identica
a quella della glicoproteina naturale.
La scelta del sistema di espressione dipende
quindi dalla natura della proteina che si deve
esprimere e dal suo utilizzo successivo.
Purificazione
Alla fine del processo di fermentazione e
dell’induzione dell’espressione genetica, la
proteina ricombinante viene purificata con
metodi cromatografici adatti. I livelli di carat-
8
terizzazione e standardizzazione ottenuti
con gli allergeni ricombinanti saranno, in
teoria, molto più alti di quelli che possono
essere ottenuti con estratti allergenici: livelli
di omologia, purezza, concentrazione allergenica, attività e contaminazione potenziale.
Adiuvanti e galenici
Le proteine altamente purificate o ricombinanti
non sono molto immunogeniche; per questo
motivo occorre un adiuvante che induca le
risposte immuni appropriate fornendo un cosegnale alle celluli immuni [1, 4].
In latino “adjuvare” significa “aiutare”, quindi
un adiuvante può essere definito come qualunque molecola biologica o sintetica che –
se combinata con un antigene - aiuta la
modulazione della risposta immune.
L’interesse degli adiuvanti
L’impiego di adiuvanti ha numerosi obiettivi:
- aumentare l’efficacia del vaccino;
- permettere la riduzione delle dosi a parità
di efficacia;
- semplificare la somministrazione.
Quale adiuvante scegliere?
Il ruolo delle cellule T regolatorie e delle citochine immunosoppressive (IL-10 e TGF-β)
come nella SIT e come mediatori di normali
risposte immuni ad allergeni, è ben definito [5].
Per questo motivo gli adiuvanti in grado di
indurre cellule dendritiche tolerogeniche e/o
i linfociti T regolatori potrebbero essere buoni
candidati [1, 4].
I modelli umani (co-colture di cellule dendritiche derivate da monociti e linfociti T) e
modelli animali (topo BALB/C sensibilizzato
con albume d’uovo) sono stati impiantati per
selezionare i candidati adiuvanti (figure 2).
I risultati del nostro lavoro suggeriscono che
una combinazione di 1α,25-diidrossivitamina D3 e desametasone o batteri lattici
come il Lactobacillus plantarum, possono
indurre una forte produzione di IL-10 da
parte delle cellule T umane e aumentare
l’efficacia della SLIT in topi sensibilizzati
dopo la co-somministrazione di albume
d’uovo.
Forme galeniche
Formulazioni galeniche innovative come
compresse, biofilm o polveri mucoadesive
possono essere anche utilizzate per aumentare il tempo di contatto con la mucosa
sublinguale e per facilitare l’identificazione
delle cellule dendritiche locali [1, 4]. Il nostro
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 9
Figura 1: Le fasi principali nella produzione di un
allergene ricombinante
lavoro ha indicato che questa
formulazione mucoadesiva di albume
d’uovo aumenta l’efficacia della SLIT in
topi sensibilizzati con l’albume d’uovo.
Fonti di allergene
Dr L. Van Overtvelt
Antony (Francia)
Purificazione di mRNA
Trascrizione inversa di cDNA
Sonda = iniettore
dell’oligo-nucleotide
Amplificazione del gene di interesse mediante PCR
Vettori
Conclusioni
La produzione di allergeni ricombinanti apre la strada allo sviluppo di
test diagnostici e di nuovi trattamenti
desensibilizzanti.
Gli allergeni ricombinanti sono già
disponibili in vitro per i test diagnostici e sono utili per i pazienti con
sensibilizzazioni multiple; inoltre permettono di identificare meglio le
allergie crociate e di posizionare la
SIT. In futuro potrebbero inoltre
venire utilizzate per i test diagnostici
in vivo: test cutanei e test di provocazione.
Negli anni futuri, il trattamento basato
su allergeni ricombinanti costituirà un
sicuro progresso nella cura delle
malattie allergiche.
Inserzione del vettore
(clonazione)
Vettori ricombinanti
Trasformazione dell’ospite
P. pastoris
E. coli
Produzione, selezione e purificazione
degli agenti trasformanti e purificazione
Proteina ricombinante
Figura 2: Selezione dei candidati adiuvanti
IL-12R
Modello umano in vitro
CD4+
Tbet
IFN-γ
Th1
Adiuvanti
iDC
1- Moingeon P. Sublingual immunotherapy: from
biological extracts to recombinant allergens. Allergy
2006; 61 (Suppl. 81): 15-9.
2- Pauli G, Mallin H, Rak S et al. Clinical efficacy of
subcutaneous immunotherapy in birch pollen allergic
patients: a randomized, double-blind, placebocontrolled study with recombinant Bet v 1 versus
natural Bet v 1 or standardized birch extract. XXVe
EAACI, Vienna, 10-14 june 2006 [Abstract 83].
3- Novak N. Targeting dendritic cells in allergen
immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am
2006; 26: 307-19.
4- Mascarell L, Van Overtvelt L, Moingeon P. Novel ways
for immune intervention in immunotherapy: Mucosal
allergy vaccines. Immunol Allergy Clin North Am
2006; 26: 283-306.
5- Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J,
Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergenspecific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;
61: 151-65.
DC
nativo
+ CD4+Th0
24 ore
CD4+
GATA 3
IL-4
7 giorni Th2
ICOS
DC inmatura
DC attivata
CD4+
Treg
Analisi della produzione
di fenotipi e citochine
Foxp3
TGFβ
IL-10
Analisi dell’espressione del gene
Modello murino in vivo
Analisi della funzione
respiratoria,
delle risposte
umorali e cellulari
e dell’infiammazione
0 14
i.p.
OVA+Allume
21 22 23 24 25
Aerosol
OVA
Sensibilizzazione
28
88
93
Trattamento sublinguale
Sacrificio
2x/settimana per 2 mesi
OVA +/- adiuvante o formulazione
Desensibilizzazione
9
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 10
L'aggiornamento scientifico
Allergeni ricombinanti:
nuovi strumenti biologici
Grazie alle loro caratteristiche, soprattutto
la purezza, gli allergeni ricombinanti sono
considerati come strumenti di grande utilità
nello studio degli estratti allergenici, della
diagnosi, dell’eziologia e della cura delle
malattie allergiche.
n allergene ricombinante è una
molecola prodotta con tecniche biotecnologiche che rendono possibile l’identificazione prima e la
riproduzione poi di proteine specifiche da un
estratto allergenico. La maggior parte degli
allergeni ricombinanti viene espressa
nell’Escherichia coli ed è generalmente paragonabile alle molecole naturali, sia dal punto
di vista strutturale, sia da quello della sequenza
di aminoacidi.
La designazione degli allergeni viene stabilita
secondo una nomenclatura ufficiale
(www.allergen.org). Essi sono raggruppati
secondo le loro funzioni biochimiche, quindi
si trovano gruppi di proteine strutturali, di proteine regolatorie, di proteine di riserva, di proteine PR (patogenesi-relative), ecc.
U
Una migliore comprensione
dell’epidemiologia delle allergie
Test in vitro con allergeni ricombinanti permettono lo studio di fenomeni complessi come
le differenze nella reattività clinica secondo la
Determinare i profili di reattività e
analizzare le reazioni incrociate
Gli allergeni ricombinanti aprono un nuovo
campo di studio e offrono già informazioni
precedentemente inaccessibili. Questo per
esempio è quanto accade per una fonte allergenica come il polline di betulla, in cui essi
Allergeni da betulla
Allergene
rBet v 1
rBet v 2
rBet v 3
rBet v 4
rBet v 6
rBet v 7
Peso molecolare
17kDa
15kDa
23kDa
8kDa
34kDa
18kDa
Si
Si
No
Si
Si
No
PR-10
Profilina
CBP
Polcalcina
Polcalcina
Isoflavon e
reduttasi
Ciclofilina
Pollini di alberi:
ordine delle Fagali,
albero di quercia,
albero di castagna
Cibi di origine
vegetale: carota,
sedano, mela, pera,
ciliegia, nocciola,
ecc.
Molti pollini
e cibi di
origine
vegetale
Solo pollini
Cibi di origine
vegetale:
pera, pesca,
arancia, litchi,
zucchina,
carota
Disponibile
InmunoCAP
Nome
Reazione crociata
10
geografia o come l’esistenza di reazioni crociate tra fonti allergeniche apparentemente
distanti.
Più concretamente, le possibilità offerte dalle
misurazioni delle IgE specifiche per gli allergeni ricombinanti per evidenziare i profili di
sensibilizzazione consentono di spiegare perché nel Nord Europa i sintomi caratteristici di
un’allergia da frutta e verdura sono spesso sindromi orali, mentre i pazienti del Sud Europa
presentano più frequentemente sintomi sistemici.
Lo studio di tali profili, in realtà, mostra che la
sensibilizzazione al Bet v 1 (l’allergene maggiore della betulla) domina nel Nord Europa,
indirizzando la sensibilizzazione verso la reattività a omologhi di questa proteina presenti
in altre specie, mentre nelle regioni mediterranee dominano le sensibilizzazioni alle proteine LTP (Lipid transfer proteins – proteine
responsabili del trasferimento di lipidi) con
una predominanza di vere allergie alimentari.
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 11
permettono di specificare la molecola (o le molecole)
responsabile dei sintomi (tabella pagina 10).
Quando le piante sono tassonomicamente vicine e
impollinano durante lo stesso periodo, essi consentono
inoltre di determinare qual’è la fonte allergenica veramente responsabile dei sintomi. Presto, con l’analisi
degli allergeni ricombinanti, sarà possibile capire
quali sono le proteine in grado di indurre reattività
clinica e quali sono responsabili di reattività crociata
in modo da poter indicare la via per una migliore cura
del paziente.
Utilizzando le misurazioni di IgE specifiche per gli
allergeni ricombinanti in associazione con le misure tradizionali è comunque già possibile ottenere profili di
reattività che consentono di capire l’origine delle reazioni e analizzare le interazioni eterospecifiche potenziali.
E’ inoltre possibile determinare il profilo di sensibilizzazione prima di un trattamento immunoterapico specifico, così da valutare se le reazioni allergiche del
paziente sono causate dalla sensibilizzazione all’allergene maggiore di una fonte allergenica (per esempio il Bet v 1 nel polline di betulla). In questo caso è
davvero probabile che il paziente risponda meglio
all’immunoterapia perché l’estratto contiene una quantità alta e controllata di allergene maggiore.
Migliorare la sensibilizzazione dei test
diagnostici
Infine, gli allergeni ricombinanti sono attualmente
impiegati per migliorare i test in vitro. In alcuni casi,
quando l’estrazione non consente di rappresentare un
componente allegenico specifico in quantità sufficiente, l’aggiunta dell’estratto di questa proteina ottenuto con la ricombinazione genetica migliora la
sensibilizzazione clinica. Il miglioramento del lattice con
l’aggiunta di allergene ricombinante rHev b 5 o, più di
recente, il miglioramento della nocciola, arricchita di
rCor a 1, sono due esempi concreti.
R. Carbonnel
Medical business and development, Phadia,
St Quentin en Yvelines (Francia)
Conclusioni
Dieci anni fa, fu presentato il primo allergene ricombinante basato su tecnologia ImmunoCAP®. Da
allora, sono stati sviluppati gli studi in vitro e oggi
sono disponibili oltre trenta allergeni ricombinanti.
I nostri ricercatori continuano le ricerche, studiando l’impatto clinico ed esplorando nuove strade
per un miglior utilizzo di questi nuovi strumenti.
Siamo convinti che gli allergeni ricombinanti non
siano solo ottimi elementi di ricerca, bensì che
abbiano già applicazioni nel presente per la diagnosi in vitro di manifestazioni allergiche, a beneficio degli allergologi e dei loro pazienti.
Glossario
● Allergeni maggiori e minori
In una fonte allergenica (polline, alimento, ecc.) si può
distinguere tra:
- allergeni maggiori, contro i quali almeno il 50% dei soggetti
sensibilizzati alla sostanza ha sviluppato gli anticorpi IgEspecifici, misurabili nel siero.
Esempio: il BET v 1 è l’allergene maggiore nel polline di betulla.
- allergeni minori: sono presenti in meno del 50% dei soggetti.
● Citochine
Sono proteine solubili che trasmettono messaggi tra le cellule.
Agiscono come mediatori intercellulari quando si legano a
specifici recettori localizzati sulle cellule bersaglio. Le citochine
includono le linfochine, le monochine, le interleuchine e gli
interferoni.
● Desensibilizzazione, immunoterapia
specifica, vaccinoterapia allergenica
Sono termini sinonimi corrispondenti ad uno stesso trattamento,
che agisce direttamente a livello di linfociti T, riorientando la
risposta immunologica del paziente allergico.
● IL-10
L’Interleuchina-10 è una citochina che riduce la risposta
proinfiammatoria.
● Mutagenesi diretta
L’introduzione di mutazioni nel DNA per indurre la modifica degli
aminoacidi designata nella sequenza di una proteina.
● Plasmide
Piccolo frammento di DNA circolare extracromosomico in grado
di replicarsi autonomamente nella cellula di origine e nella cellula
ospite. I plasmidi sono il principale veicolo di inserzione per
nuove informazioni genetiche nei micro-organismi o nelle
piante.
● SELDI-TOF
Lo spettrometro di massa SELDI-TOF (Surface Enhanced Laser
Desorption Ionisation - Time Of Flight – Ionizzazione per deassorbimento laser a superficie potenziata – tempo di fuga) si
distingue dagli altri tipi di spettrometri di massa per la possibilità
di mantenere selettivamente le proteine di un campione su varie
superfici chimiche.
● PF2D
Sistema di frazionamento bi-dimensionale.
● TGF-ß
Il fattore trasformatore di crescita beta è una citochina con effetti
pleiotropici. In particolare inibisce la proliferazione di cellule
linfoidi e ha un effetto immunosoppressivo.
● Tracciabilità
La possibilità di seguire un prodotto nelle diverse fasi di
produzione, trasformazione e commercializzazione.
11
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 12
L'aggiornamento clinico
La desensibilizzazione
sublinguale in pediatria:
oltre 10 anni di esperienza
L’immunoterapia sublinguale (SLIT) è un’opzione terapeutica da prendere in considerazione fin dai 5 anni di età per
la rinite allergica e l’asma controllata da lieve a moderata.
in dallo sviluppo dell’immunoterapia
specifica subcutanea (SCIT), altre
forme di trattamento, in particolare la
somministrazione orale di allergeni,
sono state studiate per migliorare e facilitare
il trattamento dei pazienti allergici. Tra queste,
la somministrazione sublinguale è risultata
particolarmente interessante e superiore alla
via digestiva in termini di efficacia e risposta
immunologica. La SLIT consiste nel depositare alcune gocce di allergene sotto la lingua,
mantenendole per due o tre minuti, in modo
da permettere l’assorbimento da parte della
membrana mucosa orale.
Nei bambini, l’immunoterapia sublinguale
viene utilizzata da circa dieci anni.
F
Durante il
trattamento con
la SLIT,
l’allergene
agisce sulle
cellule
dendritiche della
mucosa orale,
stimolando la
produzione di
linfociti Treg.
12
La SLIT contribuisce a riequilibrare
il bilancio Th1/Th2
La SLIT permette di curare le allergie IgEmediate. L’aumento di produzione di IgEmediate all’origine di queste allergie è legato
a un relativo sbilanciamento in favore dei linfociti Th2 rispetto ai linfociti Th1. La regolazione dell’equilibrio Th1/Th2 viene realizzata
attraverso i linfociti regolatori T (Treg), la cui
attività, nei soggetti atopici, è ridotta.
Il trattamento con SLIT induce la cattura dell’allergene da parte delle cellule dendritiche
della mucosa sublinguale, inducendo la stimolazione dei linfociti Treg. Tale stimolazione
risulta in una moltiplicazione di cellule Treg e
in una aumentata produzione di citochine,
come l’interleuchina-10 (IL-10), che induce la
sintesi delle IgG4 e una riduzione della produzione di IgE attraverso un aumento relativo
della popolazione di Th1. Questo fenomeno
contribuisce a riportare in equilibrio il bilancio Th1/Th2 [1].
Indicazioni ed effetti a lungo
termine della SLIT sui bambini
L’efficacia della SLIT nel trattamento della
rinocongiuntivite allergica e dell’asma controllata da lieve a moderata nei bambini è
oggi comprovata [2].
I dati raccolti per più di dieci anni in bambini con
asma o rinite allergica da acari hanno dimostrato una documentata efficacia, che si mantiene
per tutto il periodo di trattamento e perdura dopo
l’interruzione della cura [3]. Studi in aperto
hanno addirittura dimostrato che il rischio di
aggravamento della malattia allergica, in particolare la sensibilizzazione a nuovi allergeni, potrebbe risultare ridotta dalla SLIT dopo la fine del
trattamento .
Gli allergeni disponibili
Gli allergeni più comunemente utilizzati con
la SLIT sono i pollini e gli acari [4]. Quando
possibile, l’immunoterapia deve essere effettuata con un solo allergene o gruppo di allergeni; l’effetto sembra essere funzione della
dose somministrata (dose terapeutica cumulativa).
La SLIT come trattamento dell’allergia alimentare è attualmente in uso solo in casi isolati e non fa parte della pratica clinica
standard. E’ stata applicata in alcuni studi [5];
tuttavia il suo interesse richiede la conferma
di ulteriori ricerche.
La SLIT nei bambini asmatici
L’immunoterapia, somministrata per via sottocutanea o sublinguale, è compatibile con il
trattamento di base dell’asma. Quindi la cosomministrazione della SLIT con corticosteroidi inalatori, antistaminici o antagonisti dei
recettori dei leucotrieni è perfettamente possibile. L’impatto di questi farmaci sull’efficacia
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 13
della SLIT non è molto noto; tuttavia il trattamento con questi farmaci è talvolta la condizione necessaria per iniziare la SLIT o la
SCIT, in quanto l’immunoterapia può solo
essere affrontata in periodi di stabilità della
malattia (asmatica, per esempio).
L’interesse per un trattamento
precoce
L’immunoterapia dovrebbe iniziare il più presto possibile nel corso della malattia allergica,
in una fase iniziale e senza attendere la comparsa di sintomi secondari (evoluzione spontanea). In teoria è possibile utilizzare la SLIT
nei bambini fin dall’età pre-scolare, anche
se il compimento della cura dipende prevalentemente dall’aderenza al trattamento da
parte del bambino e dei suoi genitori. Il
momento ottimale per l’inizio del trattamento
dovrebbe essere definito caso per caso a
seconda della gravità delle manifestazioni e
delle capacità del bambino e della sua famiglia. Di fatto l’immunoterapia viene iniziata
solitamente uno o due anni dopo la comparsa della malattia.
La questione relativa al miglioramento dei
risultati terapeutici grazie a un trattamento
precoce rimane aperta e dovrebbe essere
oggetto di studi
futuri.
L’importanza dei dati sulla
sicurezza
Fintanto che la SLIT è gestita a casa, senza
alcuna supervisione medica, la sua innocuità
è di estrema importanza. I numerosi studi
pubblicati a oggi e i dati risultanti dalla pratica clinica non hanno mai riportato alcun
effetto collaterale grave di tipo allergico
(shock anafilattico, per esempio) alle dosi
raccomandate dai produttori [6]. Questi risultati relativi alla sicurezza sono stati stabiliti in
bambini di cinque anni e oltre. Per bambini
più piccoli i dati sono al momento insufficienti.
In generale la SLIT è ben tollerata nonostante
effetti collaterali piuttosto comuni localizzati
nel sito di somministrazione. Il giudizio complessivo relativo alla SLIT sia da parte delle
famiglie, sia da parte del personale medico,
è generalmente molto positivo. Nei bambini,
che solitamente temono le iniezioni e preferiscono ricevere il trattamento in un ambiente
familiare, la SLIT è particolarmente indicata
e presenta grandi opportunità di successo a
condizione di fornire spiegazioni chiare e di
adottare un approccio personalizzato.
L’immunoterapia
dovrebbe
essere
effettuata
durante
periodi di
stabilità della
malattia asmatica.
Pr. C.P. Bauer
Monaco (Germania)
Un dialogo aperto, spiegazioni dettagliate
e informazioni chiare e complete sono
alcune delle condizioni essenziali per il
successo del trattamento.
1- Akdis CA, Barlan B, Bahceciler N, Akdis M. Immunological
mechanisms of sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61
(suppl. 81): 11-14.
2- Pham-Thi N, de Blic J, Scheinmann P. Sublingual
immunotherapy in the treatment of children. Allergy 2006;
61 (suppl. 81): 7-10.
3- Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P et al. Long-lasting
effect of sublingual immunotherapy in children with
asthma due to house dust mite: a 10-year prospective
study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-10.
4- Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR. Sublingual
immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review
and meta-analysis. Allergy 2005; 60: 4-12.
5- Enrique E, Pineda F, Malek T et al. Sublingual
immunotherapy for hazelnut food allergy: a
randomized, double-blind, placebo-controlled
study with a standardized hazelnut extract.
J Allergy Clin Immunol 2005; 116 : 1073-9.
6- Fiocchi A, Pajno G, La Grutta S et al. Safety of
sublingual-swallow immunotherapy in children
aged 3 to 7 years. Ann Allergy Asthma Immunol
2005; 95: 254–8.
13
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 14
Per il paziente
Ascoltare il paziente
e la sua famiglia
aper rispondere alle aspettative e alle
richieste del paziente è parte integrante
della cura dell’asma e delle allergie. Il
dialogo medico-paziente durante il
consulto è uno degli elementi principali di un
approccio totale, fondamentale per collocare la
malattia e il suo trattamento in modo
personalizzato nella vita di ciascun paziente.
Anche se il dialogo rimane aperto e attento,
però, numerosi pazienti rimangono in ansia e
disarmati riguardo alle conseguenze della
malattia sulla loro routine quotidiana: paura del
trattamento, incomprensione sulla necessità di
proseguire la cura anche quando “tutto va bene”,
preoccupazioni per l’ambiente, timori di avere
una nuova reazione allergica grave (soprattutto
nel caso di bambini con allergie alimentari), ecc.
S
QUARTIS : Questionario sull’allergia respiratoria
trattata con l’immunoterapia sublinguale.
Oggi la maggior parte dei pazienti desidera essere coinvolta nelle proprie
decisioni terapeutiche. Nel campo dell’immunoterapia sublinguale (SLIT),
l’adesione del paziente alla cura e la sua osservanza sono essenziali. Con questo
obiettivo in Francia è stato sviluppato uno specifico questionario, QUARTIS, per
i pazienti con rinite allergica perenne o stagionale.
QUARTIS è uno strumento utilizzabile durante il periodo di trattamento, dalla
decisione di introdurre la desensibilizzazione alla fine della cura. Le diverse parti
del questionario sono state concepite per fornire informazioni sintetiche ma
complete, tra cui la percezione sulla gravità della malattia (scala dei sintomi e
dell’allergia su base giornaliera) e la percezione del trattamento SLIT: motivi per
seguire la cura, aspettativa su vantaggi e svantaggi, facilità di utilizzo, svantaggi
percepiti, soddisfazione rispetto al trattamento, effetti collaterali.
Uno studio presentato all’EAACI nel giugno 2006* ha reso possibile la validazione
della rilevanza di QUARTIS, rendendo il questionario uno strumento promettente
per una migliore gestione della cura in pieno accordo con il paziente. Uno studio
osservazionale longitudinale è tuttora in corso per confermare il valore predittivo
di QUARTIS nella pratica clinica.
Disponibile in francese, QUARTIS sarà presto disponibile in inglese, italiano,
tedesco e spagnolo.
Gruppi di supporto ai
pazienti in Europa
Oltre all’azione a livello individuale, i gruppi di supporto per i
pazienti hanno un ruolo chiave nel dialogo con i professionisti
della sanità e con le istituzioni pubbliche nella realizzazione di
misure di sanità pubblica (lotta al tabacco e all’inquinamento,
sicurezza alimentare, etichettatura dei cibi, ecc.).
L’EFA (European Federation of Allergy and Airway Diseases
Patients Association, Federazione Europea delle associazioni di
pazienti con malattie allergiche e delle vie aeree), fondata nel
1991, oggi comprende 40 associazioni in tutta Europa: Austria,
Belgio, Bulgaria, Danimarca, Finlandia, Francia, Grecia, Italia,
Lituania, Lussemburgo, Norvegia, Olanda, Regno Unito,
Repubblica Ceca, Slovenia, Svezia e Svizzera. Le organizzazioni
appartenenti all’EFA includono quindi oltre 40.000 persone:
pazienti allergici, asmatici o BPCO e professionisti della sanità.
Una rappresentanza così forte conferisce all’EFA un indiscutibile
peso per intervenire nelle politiche mediche a livello europeo con
l’obiettivo di migliorare la salute e la qualità di vita dei pazienti.
Tra le numerose iniziative intraprese in questi anni dall’EFA,
citiamo la partecipazione a diverse grandi ricerche sulla
popolazione. “Combattere per il respiro”, per esempio, ha raccolto
importanti dati su come è vissuta l’asma grave. Nel campo della
rinite allergica, la “Ricerca sull’allergia: la voce del paziente” ha
permesso di valutare l’impatto di questa malattia sulla qualità di
vita e sulle attività quotidiane di più di 3.500 pazienti, indicandone
i principali effetti scatenanti (vedi figura). L’EFA partecipa anche
a “EuroPrevall”, un ampio studio europeo sulla prevalenza e le
cause dell’allergia alimentare.
@
Fattori scatenanti della rinite allergica
(“Patient Voice Allergy Survey”, “Ricerca sull’allergia:
la voce del paziente” 3.562 participant)
Sapone
8
Freddo
11
Caldo
14
16
Umidità
Inquinamento industriale
17
Inquinamento da traffico
20
21
Alimenti 21
Detergenti per la casa
Piumini
22
24
Profumi
Muffe
27
Fumo di sigaretta
30
Animali
* Didier A et al. Development and validation of a questionnaire dedicated to the management of
adults patients treated with sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. XXVe Congres of the
European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Vienna (Austria), 10–14 june 2006
[Abstract 1398].
36
Polvere
57
Pollini
75
Per maggiori informazioni sull’EFA, consultare il sito
www.efanet.org
14
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 15
“Asthme & Allergies Infos Service”
Il Servizio di informazione sull’asma e sulle allergie
al febbraio 2002, il Servizio di informazione sull’asma e sulle allergie, riceve le telefonate dei pazienti asmatici e/o allergici e delle loro famiglie. Il Servizio è stato creato su
iniziativa della Direzione Generale per la Salute, che lo ha affidato all’Asthme & Allergies
Association (Associazione per l’asma e le allergie). Come dimostra il suo successo, determinato a oggi da oltre 13.500 richieste trattate, questa linea telefonica francese risponde a una
reale necessità.
D
La grande maggioranza di telefonate (90%) al Servizio di informazione sull’asma e sulle
allergie («Asthme & Allergies Infos Service») sono di pazienti e di familiari; una richiesta su
dieci viene da un professionista della salute. Nonostante gli argomenti siano spesso correlati,
il 59% di chiamate è sull’asma, mentre il 41% è sulle allergie in generale. Le richieste, che sono
molto diverse, possono essere raggruppate sulla base della ragione della telefonata, che riassume
bene le preoccupazioni dei pazienti e dei loro parenti (v. figura).
Mireille Landucci
Consulente della linea
telefonica
Più informati, soprattutto sulle cure
La richiesta di maggiori informazioni è il principale motivo della telefonata. Infatti, dopo il consulto
dal medico, il paziente spesso desidera approfondire alcuni punti citati durante la visita e avere
documentazione di riferimento a sua disposizione.
• Le domande relative alle cure sono le più frequenti e rappresentano il 21%
delle richieste di informazioni. Le questioni relative al rischio di effetti collaterali
dei farmaci nel breve, ma soprattutto nel lungo periodo e in particolare nei bambini, sono le maggiori cause di preoccupazione. Analogamente, la necessità di un
trattamento di lungo periodo non è sempre capita o accettata bene e i consulenti
dedicano molto tempo a rassicurare e spiegare l’importanza di questo tipo di
trattamento.
• Raccomandazioni utili per evitare gli allergeni, soprattutto relativamente agli
acari della polvere, sono la seconda categoria di domande più
frequenti (17%).
• Le allergie alimentari costituiscono il terzo motivo principale di telefonata
(15%). La proporzione di chiamate su questo argomento è notevolmente aumentata da quando è stato lanciato il numero verde gratuito e testimonia l’angoscia
dei famigliari che hanno un bambino con allergia alimentare e che sono alla
ricerca di soluzioni pratiche: decifrare le etichette dei cibi, consigli dietetici, suggerimenti pratici per sostituire un alimento allergenico con un altro, ecc.
• Infine molte chiamate riguardano la dermatite atopica, la rinite allergica, ecc.
Un orientamento verso le diverse opzioni di cura
Motivazioni che spingono a
telefonare al Servizio di
informazione sull’asma
e sulle allergie
(2002-2006: 13 500 telefonate)
11%
57%
32%
Informazioni specifiche
Essere ascoltati e sostenuti
Quasi un terzo delle telefonate al Servizio di informazione sull’asma e sulle allergie
Assistenza e orientamento
(«Asthme & Allergies Infos Service») sono ispirate dalla richiesta di essere indirizzati verso un certo tipo di professionista o di istituzione medica. Tali richieste
riguardano la richiesta di indirizzo verso verso specialisti (49%) e verso le Asthma
Schools. Queste scuole costituiscono una vera e propria estensione del consulto con il medico e offrono un apprezzabile contributo al miglioramento della cura della malattia.
Parlare, testimoniare
Un considerevole numero di persone che telefonano sentono l’esigenza di essere ascoltati sull’argomento specifico del loro
trattamento e di discutere il loro disagio circa la malattia, che spesso non viene compresa appieno da chi li circonda, in
famiglia, al lavoro o a scuola. Spesso sono genitori di bambini asmatici o allergici, che provano una particolare ansia sulla
malattia del bambino e si sentono soli e incompresi.
Christine Rolland,
Direttrice dell’Associazione per l’asma e le allergie, Parigi (Francia)
sito
15
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 16
Forum
L’utilizzo della SLIT
nella pratica quotidiana:
Un gruppo di esperti italiani propone come
gestire al meglio l’immunoterapia sublinguale.
I Practice Parameters
INTERVISTA : Prof. Claudio Ortolani Fondazione Internazionale per le Scienze
Mediche e Allergologiche – Istituto Allergologico Lombardo - Milano
Dott.ssa Stefania La Grutta IBIM-CNR-Palermo (Istituto di Biomedicina ed Immunologia
Molecolare) Dirigente ST VIII Ambiente e Salute - ARPA Sicilia
Expressions: Prima di tutto, che cosa si
intende per “Practice Parameters”?
CLAUDIO ORTOLANI: Si intende una serie di indi-
Era importante
ottenere
un consenso
su alcuni
parametri
da parte del
maggior
numero
di esperti
riuniti in una
sessione.
cazioni pratiche sull’utilizzo di un trattamento e
nel caso specifico della immunoterapia sublinguale.
E x p re s s i o n s : P e rc h é i P r a c t i c e
Parameters per la SLIT?
CLAUDIO ORTOLANI: Perché esistono studi controllati in doppio-cieco contro placebo valutati in
meta-analisi, almeno per quanto riguarda l’efficacia della rinite, che stabiliscono che il trattamento è efficace per determinati allergeni. Sulla
base di tale studi sperimentali il medico basa la
propria decisione di trattare o non trattare.
Tuttavia una serie interrogativi del medico su
come utilizzare al meglio l’immunoterapia stessa
non emerge dall’analisi dei lavori. Era importante ottenere un consenso su alcuni parametri
da parte del maggior numero di esperti riuniti in
una sessione.
Expressions: Come siete riusciti a mettere insieme i pareri di più di 40 specialisti?
CLAUDIO ORTOLANI: Mediante un questionario
distribuito a un gruppo rappresentativo che ha
utilizzato e utilizza la SLIT. Le risposte ottenute
sono state elaborate ed il risultato della indagine
discusso insieme. Ne sono derivati i Practice
Parameters.
Expressions: Come era composto il
gruppo di esperti?
CLAUDIO ORTOLANI: Erano presenti specialisti
allergologi, pediatri, pneumologi, internisti e
otorinolaringoiatri.
Expressions: Cosa è emerso dalla
discussione?
CLAUDIO ORTOLANI: Le opinioni sui vari quesiti
sono state classificate secondo i criteri EBM
(Evidence Based Medicine) che si basano su
una serie di categorie. Shekelle ha introdotto la
forza delle raccomandazioni suddivisa in
4 gradi (da A a D). L’esigenza di parametri
pratici ha portato il panel di esperti a valutare
per alcune problematiche se fosse disponibile
una evidenza (in molti casi è stata trovata) e
naturalmente dove non ci fosse a stimolare i partecipanti a impostare ricerche apposite.
L’opinione degli esperti non è da sottovalutare.
16
e.
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 17
DOMANDA
RISPOSTA
A
B
C
D
Rinocongiuntivite
Indicazioni alla SLIT
Expressions: Quali sono stati gli argomenti specifici trattati?
CLAUDIO ORTOLANI: Prima di tutto, le indicazioni
al trattamento. L’indicazione per la rinite esiste indipendentemente dal grado di gravità,
mentre per l’asma esiste una limitazione per
quella grave e non stabilizzata. E’ un limite
conosciuto dallo specialista per una questione di sicurezza.
E’ anche chiaro che una volta stabilizzata, l’asma può trarre grande giovamento dall’ITS
perché mediante questo trattamento è possibile ridurre il consumo dei farmaci e interferire sul decorso della malattia.
Altro argomento è stato la scelta dell’allergene, che è basata sulla storia clinica e sul
risultato dei test e in particolare dei test cutanei e, ove non attendibili o possibili, il dosaggio delle IgE specifiche.
Può verificarsi che ci sia concomitanza di
allergeni come responsabilità clinica e in
questo caso lo specialista opera una scelta.
In questo caso è importante la valutazione clinica, che deve portare a scegliere per la
SLIT l’allergene che costituisce il maggior
responsabile della sintomatologia.
Expressions: Nel panel di Esperti
erano presenti anche un gruppo di
Pediatri, quali sono le novità in ambito
pediatrico emerse da questo lavoro?
STEFANIA LA GRUTTA: In merito alle indicazioni
alla SLIT, dati recenti hanno dimostrato sicurezza ed efficacia nei bambini trattati di età
compresa tra 3 e 5 anni. Infatti, l’incidenza e
il grado di severità degli effetti avversi non differiscono da ciò che si verifica in altre fasce
di età. Inoltre, sulla base delle evidenze
scientifiche è emersa una raccomandazione
di tipo C che considera adeguato il precoce
avvio del trattamento a partire dall’età ≤ 3
anni. Certamente la SLIT si propone come
terapia particolarmente elettiva per la fascia
di età pediatrica, sia per la facilità di impiego
e la elevata compliance, sia per la possibilità di intervenire nella modifica della storia
naturale della malattia allergica.
Expressions: Lo schema di terapia
della SLIT per il bambino è differente
da quello dell’adulto?
STEFANIA LA GRUTTA: Tutti gli schemi di trattamenti attualmente suggeriti (co-stagionale,
pre-co-stagionale, continuo), sono ugualmente validi per il bambino. Riguardo lo
schema di somministrazione, la fase di induzione può essere modificata sulla base della
tolleranza del paziente, rispetto alla possibile
comparsa di reazioni locali nel cavo orale o
di reazioni gastrointestinali.
Asma
Rinite:Intermittente
e Persistente
Indicazione correlata (tutti gli step)
alla severità della
Asma: Intermittente
patologia
E da Persistente
Lieve a Moderato
In accordo con la
Scelta dell’allergene
combinazione di
per la SLIT
storia clinica e SPT
Età per la SLIT
A partire dai 3 ai 5
anni
Più di 60 anni
Trattamento in
pazienti
polisensibilizzati
Schemi di
somministrazione
Gli allergeni
clinicamente più
rilevanti
Pre-costagionale
(Pollini)
Continuo (allergeni
perenni o pollinazione
prolungata)
Modifica della fase
di induzione
In base alla tollerabilità del paziente
Durata della SLIT
3-5 anni
Expressions: Questo documento è stato
preparato in Italia, ma secondo
Lei potrebbe essere utilizzato nel
contesto internazionale?
STEFANIA LA GRUTTA: Certamente, il documento
ha una sua valenza specifica in Italia, perchè
nasce dal consenso di esperti italiani nella
disciplina e dall’analisi delle recenti evidenze
scientifiche. L’utilizzo in campo internazionale del documento, può comunque essere
positivamente considerato alla luce del più
ampio contesto europeo di una recente pubblicazione, della Task Force sulla
Immunoterapia della EAACI.
E’ stato recentemente pubblicato su Allergy,
la rivista dell’EAACI, un interessante articolo
su « Standards for practical allergen-specific immunotherapy », finalizzato al raggiungimento di un comune gold standard per
assicurare l’optimum di qualità per questa
terapia. Nel documento internazionale, gli
Esperti hanno sviluppato un’attenta analisi
delle evidenze scientifiche della
Immunoterapia specifica iniettiva e sublinguale, in riferimento agli aspetti fondamentali
delle caratteristiche dei prodotti allergenici,
delle indicazioni, dell’efficacia e sicurezza, e
degli schemi di somministrazione.
17
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 18
Rassegna stampa
Venter C, Pereira B, Grundy J, Clayton CB, Arshad SH, Dean T.
Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 356–63.
La prevalenza dell’allergia alimentare
nei bambini
o studio di una coorte di popolazione di bambini di
6 anni residente nell’Isola di Wight (Regno Unito) ha
valutato la prevalenza dell’allergia alimentare distinguendo i dati riportati dai genitori e i casi di allergia alimentari obiettivamente diagnosticati. Ha inoltre analizzato
la prevalenza di sensibilizzazione ai più frequenti allergeni
alimentari.
Su una popolazione totale di 1.440 bambini di 6 anni,
798 hanno partecipato allo studio. In 94 casi i genitori
hanno menzionato problemi con almeno un cibo e/o un
ingrediente alimentare, con una prevalenza dell’11,8%
(95% CI: 9.6-14.2). Il cibo o l’ingrediente citato più frequentemente erano latte o latticini (40%), arachidi (16%),
uova (16%), additivi e coloranti (13%), noci e altra frutta
secca (12%), frumento (11%).
I prick test cutanei (SPT) con un panel di allergeni ali-
L
mentari e inalanti predefinito sono stati effettuati a
700 bambini e il tasso di sensibilizzazione a questo panel
di allergeni alimentari è risultato del 3,6% (25/700;
95% CI: 2.3-5.2). La prevalenza di allergie alimentari era
del 2,5% (95% CI: 1.5-3.8) sulla base del test di provocazione orale in aperto e/o di anamnesi suggestive associate a test cutanei positivi. Si è ridotta a 1,6% (95% CI:
0.9-2.7) quando la diagnosi è stata realizzata in OPT
(oral provocation test) doppio cieco con una diagnosi clinica o in associazione ad un passato clinico evocativo e
un SPT positivo.
I tassi di percezione dell’allergia alimentare sono
quindi decisamente più alti della prevalenza di sensibilizzazione ai principali allergeni alimentari come
documentati da SPT o di provocazione orale.
Franchi M, Carrer P, Kotzias D et al. Allergy 2006; 61: 864–8.
Combattere l’inquinamento interno
M
entre l’inquinamento domestico è molto analizzato, le conseguenze dell’inquinamento domestico sono molto meno note, soprattutto in termini di
allergie, asma e altre malattie respiratorie.
Il progetto europeo THADE (Towards Healthy Air in
Dwellings in Europe, Verso una salubrità dell’aria nelle
abitazioni in Europa), condotto dalla Federazione europea delle associazioni di pazienti con malattie allergiche e delle vie aeree (EFA), aveva come obiettivo lo
studio di questo vasto argomento attraverso i dati riportati in letteratura. Le lezioni da imparare a seguito di questo lavoro sono molte: eccone alcune.
Gli abitanti delle città europee spendono più dell’85%
del loro tempo al chiuso: casa, scuola, ufficio, negozi,
ecc. All’interno, i principali inquinanti dell’aria (composti
aromatici e carbonilici) sono stati trovati in misura da 2
a 5 volte maggiore che all’aria aperta. L’ambiente
interno ha subito un profondo cambiamento con l’arrivo
di moderni materiali per l’arredamento, tappeti sintetici
e sistemi di ventilazione. Le principali fonti di inquinamento interno che hanno un provato impatto negativo
sulla salute di inquinamento interno, sono: fumo di
18
sigaretta, acari, allergeni da animali domestici, scarafaggi, muffe, pollini, ossido di azoto (acido nitrico), formaldeide, ecc.
Gli effetti dannosi degli inquinanti interni possono apparire a tre livelli:
- sensibilizzazione iniziale mediante l’attivazione del
sistema immunitario;
- sintomi scatenati in soggetti già sensibilizzati;
- cronicizzazione dello stato infiammatorio delle mucose
respiratorie.
Misure di controllo per l’inquinamento interno sono
ancora in fase embrionale in Europa ma molto
rimane da fare: migliorare i sistemi di riscaldamento
e ventilazione, combattere contro l’umidità e le
muffe , progredire nella pulizia della casa e
nell’igiene, rimuovere i materiali di rivestimento
delle pareti, controllare le fonti di inquinamento
come il tabacco, ecc.
Il report completo relativo a THADE è pubblicato sul sito
www.efanet.org/activities/documents/THADEReport.pdf
ITALIEN•25.qxd
15/12/06
16:54
Page 19
Passalacqua G, Guerra L, Fumagalli F, Canonica GW.
Treat Respir Med 2006; 5: 225-34.
Il profilo di tollerabilità dell’immunoterapia
sublinguale
L
’immunoterapia sublinguale (SLIT) viene utilizzata
nella pratica clinica da circa venti anni con l’obiettivo principale di migliorare la tollerabilità, evitando gli effetti
negativi del tradizionale trattamento delle malattie respiratorie allergiche. Ad oggi sono stati pubblicati 32 studi
controllati e randomizzati e 6 studi post-marketing, che
rendono possibile sostenere con una solida documentazione il profilo di tollerabilità della SLIT.
Secondo questi studi, gli effetti negativi osservati più frequentemente con la SLIT sono prurito orale o edema
orale, seguiti da disordini gastrointestinali.
Tali effetti secondari sono sempre descritti come moderati
e facilmente controllati con un aggiustamento delle dosi.
Eventi avversi sistemici (asma, orticaria, angioedema)
sono riportati sporadicamente, e, a parte eventi indesi-
derati orali e gastrointestinali, l’incidenza di tali effetti
non sembra differente in pazienti trattati con placebo o con
la SLIT.
Il profilo di tollerabilità della SLIT è confrontabile in adulti
e bambini.
Studi post-marketing mostrano con continuità che
l’incidenza di effetti negativi legati alla SLIT è inferiore
al 10%, o meno di 1 evento su 1.000 dosi, conferendo
alla SLIT un profilo di tollerabilità molto migliore di
quello dell’immunoterapia sottocutanea.
Infine, dati molto recenti indicano che l’incidenza degli
effetti negativi della SLIT non aumenta in bambini al di
sotto dei cinque anni.
Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S et al ; The PAT investigator group. Allergy 2006; 61: 855-9.
Immunoterapia specifica e prevenzione a
lungo termine dell’asma nel bambino
I
primi risultati dello studio PAT (Preventive Allergy
Treatment, Trattamento preventivo dell’allergia) ha
mostrato che tre anni di desensibilizzazione con immunoterapia specifica (SIT) in bambini con rinite allergica
stagionale alle graminacee o al polline di betulla riduceva significativamente il rischio di sviluppo di asma
durante il periodo di trattamento (OR = 2.52 [95% CI:
1.3–5.1]), rispetto a un trattamento puramente sintomatico (J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251–6).
Cosa succede due anni dopo la fine dell’immunoterapia?
Due anni dopo l’interruzione della SIT, sono stati valutati 183 bambini dei 205 della coorte iniziale, di età tra
gli 11 e i 22 anni (età media 15,6). Oltre alla valutazione
clinica, sono stati condotti test di provocazione congiuntivale (CPT) e test di provocazione bronchiale
alla metacolina durante la stagione del polline e in
inverno.
Il miglioramento significativo della rinite allergica stagionale e i risultati del CPT osservati dopo 3 anni,
perdurano dopo 5 anni di follow-up. I 142 bambini
senza asma all’inclusione sono stati analizzati specificatamente per lo sviluppo di una sintomatologia
asmatica alla fine del periodo dei 5 anni: il rischio di
sviluppo di asma si è ridotto significativamente nel
gruppo trattato con la SIT rispetto al gruppo di controllo (15/75 contro 29/67; OR = 2.68 [95% CI: 1.3–5.7])
e il numero di bambini con aggravamento dello score
di asma è stato notevolmente minore (p<0.01) rispetto
al gruppo di controllo. A causa del miglioramento
spontaneo dei soggetti del gruppo di controllo, nel
periodo di follow-up, non è stata notata alcuna differenza nella risposta bronchiale alla metacolina.
I risultati preliminari di follow-up della coorte dello
studio PAT 7 anni dopo il termine della SIT sono stati
comunicati all’ultimo congresso AAAAI (J Allergy Clin
Immunol 2006; 117: 721 [abstract LB6]). Il follow-up
totale a 10 anni ha interessato 157 bambini. Tra coloro
senza asma all’inclusione, avevano sviluppato l’asma
24 su 29 (83%) nel gruppo di controllo e solo ai 16 su
48 (33%) nel gruppo trattato con la SIT: OR = 2.48
(95% CI: 1.1–5.4).
La SIT sembra quindi essere un’opzione terapeutica
che permette anche di garantire una prevenzione a
lungo termine contro lo sviluppo dell’asma.
19
15/12/06
16:54
Page 20
Viale Certosa, 191 - ang.via Tibullo, 20 151 Milano - Italia - Tel. +39.02.33.45.41
www.stallergenes.it
Realizzazione : Ektopic -7577 - 12/06 - Stallergenes Communication Department
ITALIEN•25.qxd