Terapia

Bologna, 23 novembre 2012
SORVEGLIANZA DELLA LEISHMANIOSI IN EMILIA - ROMAGNA
Prevenzione e controllo
della Leishmaniosi canina
Raffaella Baldelli & Giovanni Poglayen
Dipartimento di Scienze Mediche Veterinarie
L C : DEFINIZIONE (G. P.)
Metazoonosi protozoaria ad
eziologia complessa che nel cane,
serbatoio epidemiologico
dell’infezione, si identifica con una
immunopatologia cronica
ingravescente,
parassitologicamente incurabile
PROFILASSI
INDIRETTA
DIRETTA
PROFILASSI
DIRETTA
PROFILASSI DIRETTA
(in aree endemiche)
Contro il parassita
Diagnosi (corretta)
Terapia (esame psico-attitudinale
del proprietario)
Educazione del proprietario
Lotta al randagismo e corretta
gestione dei canili
Eutanasia
Monitoraggio costante della
situazione
Contro il flebotomo
No insetticidi
No modifiche dell’habitat
No lotta biologica
Sì protezione individuale
(fisica – chimica)
Sì a repellenti specifici
Eutanasia in un ambulatorio
calabrese (compliance)
Andamento dei pazienti (sui 111) che si sono presentati alle visite ed
hanno seguito la terapia
pazienti presentati
terapia
eutanasia
111
74
30
42 39
23 21
3
1 visita
14 14
2
0
2 visita
3 visita
4 visita
25 25
10 10
0
9 9
0
0
5 visita
6 visita
7 visita e
oltre
Sì a repellenti specifici in quanto in grado
di ridurre l’incidenza nel cane ma anche il
rischio di infezione nell’uomo
(Otranto, 2007 – Maroli 2010)
Tre diverse formulazioni (collari – spot on – spray) tutti a base
di piretroidi sintetici a diverse concentrazioni
La loro efficacia si basa su due effetti sinergici:
1) anti feeding con disorientamento dell’insetto che non riesce
a nutrirsi
2) Il disorientamento lo porta a permanere sull’animale per un
tempo sufficiente ad intossicarsi e successivamente a morire
Questa duplice attività è caratteristica peculiare dei collari,
(anche 90 % di effetto protettivo) mentre gli spot on e gli spray
(che necessitano di più frequenti applicazioni) privilegiano
l’azione repellente
PREVENZIONE / CONTROLLO
Zoiatria
Sanità
Pubblica
Veterinaria
SANITA’ PUBBLICA VETERINARIA
VPH
“Branca delle attività di sanità pubblica che ha
come scopo l’applicazione delle capacità,
conoscenze e risorse professionali
veterinarie ai fini della protezione e del
miglioramento della salute umana intesa nel
suo concetto più vasto, cioè comprendente
anche economia ed ambiente”
“Stato di completo benessere fisico
psichico e sociale”
Il termine “controllo”, nella sua
accezione epidemiologica significa:
Riduzione della prevalenza di una malattia ad un
livello tale da non farla considerare un importante
problema sanitario
(Toma et al., 1999).
Obbiettivo del controllo è il contenimento della
malattia attraverso una significativa riduzione
della sua diffusione ad individui recettivi.
LINEE GUIDA PER IL CONTROLLO DEL
SERBATOIO CANINO DELLA
LVZ IN ITALIA
NASCONO DA UN “CONVEGNO CONSENSO”
DEL MARZO 2004
1.
SORVEGLIANZA ATTIVA DELL’INFEZIONE CANINA NEL
TERRITORIO
2.
TERAPIA DEI SOGGETTI INFETTI
3.
MISURE ANTIVETTORIALI PER IL CONTROLLO DELL’
INFEZIONE
I risultati potrebbero permetterci di controllare la malattia nel
corso dei prossimi anni
Le linee guida, pertanto, si pongono un obiettivo
particolarmente ambizioso.
Rappresentano un buon compromesso fra le
evidenze scientifiche e le aspettative dell’utenza
(cavalcano l’onda del pet business ).
Tentano di influenzare scientificamente il
comportamento dei colleghi liberi professionisti.
Cercano di contenere il processo di espansione
della malattia.
Preparano all’avvento del vaccino
SORVEGLIANZA
TERAPIA
MIS. ANTIVETT.
S /M
VACCINO
Linee guida per il trattamento della
leishmaniosi nel cane (obiettivi)
• Riduzione della carica parassitaria
• Trattamento del danno organico
• Ripristino di una risposta immune efficiente
• Stabilizzazione dei miglioramenti clinici indotti
• Gestione delle recidive
• ……………………?
Oliva et al., 2010
Terapia (un po’ di storia recente)
Oliva, 2005
• Negli anni ’80 è iniziato l’allegro uso della terapia nel cane.
• Principi attivi e posologia vengono mutuati passivamente
(ma con fantasia) dalla medicina umana.
• Al 1994 risale il primo lavoro sulla farmacocinetica dell’
antimoniato di N-metilglucamina nel cane.
• Nel frattempo, fiumi di antimoniato di N-metilglucamina
vengono riversati nel bacino del Mediterraneo
• La malattia inizia un lento, ma inarrestabile processo di
espansione territoriale
• Potremmo definirlo di esplosione, ma anche di implosione
Ed ecco apparire i primi fenomeni di resistenza nell’uomo!
Perché la terapia è
parassitologicamente poco efficace?
lungo rapporto di coevoluzione tra cane/parassita
(risposta ecologica)
lo stato di immunodepressione è costante ed ingravescente
(risposta patogenetica)
la
la localizzazione dei parassiti è prevalentemente sottocutanea
(risposta farmacodinamica)
Troppo scarse sono le conoscenze per quanto riguarda i principi
attivi usati nella terapia del cane che, fra l’altro, sono tutti
di derivazione umana;
tale situazione ha impedito di redigere un protocollo standard
anche sulla base della Evidence Based Medicine
ED INOLTRE…
Vale la pena rammentare che nelle aree
iperendemiche un cane riceve, per tutta la notte,
circa 100 punture all’ora di cui 7 sono infettanti…
Quindi, più o meno, 800 di cui 56 iniezioni di
promastigoti
Ma le altre 744 contengono solo…
« potenti vasodilatatori, inibitori della
coagulazione del sangue e fattori immunomodulatori che facilitano Leishmania
nell’instaurare l’infezione »
Leishmaniosi canina:
terapia e classi clinicopatologiche
• … è corretto non utilizzare farmaci
la cui efficacia sia dubbia o
aneddotica …
• molto pratica la definizione di classi
clinicopatologiche (Oliva et al., 2010)
recidiva
A – B – C – D – Ea - Eb
esposti
infetti
ammalati
gravi
No
risposta
SINTONIA MEDITERRANEA…
COLLARE
MALATI
COLLARE
CRIPTICI
COLLARE
INFETTI
CLINICAMENTE
SANI
TERAPIA
IMPLEMENTARE LA DIAGNOSI
SANI
COLLARE
VACCINO ?
L’ICEBERG
DI MIRO’
’
Leishmaniosi canina: terapia
• Composti antimoniali pentavalenti (costituiscono la
prima scelta): antimoniato di N-metilglucamina
(Glucantime®- Merial)
• Meccanismo d’azione: inibisce la glicolisi e l’ossidazione
degli acidi grassi necessari per il metabolismo del
parassita
• Dosaggio: 75 -100 mg/kg/die SC per 60 - 90 gg
• Svantaggi: resistenza, necrosi tessutale, costo, poco
utilizzabile con clearance renale compromessa
• Emivita: 6 ore (> se associato con aminosidina)
Leishmaniosi canina: terapia
• Aminosidina: aminoglicoside (Aminofarma® Vetem)
• Meccanismo d’azione: interferisce con l’attività
ribosomiale e mitocondriale del parassita
• Dosaggio: 5,2 mg/kg per 14 - 21 giorni
• Svantaggi ed effetti indesiderati: danno all’VIII paio di
nervi cranici ed insuff. renale (infrequenti)
• Emivita: 5 ore
• Associazione: Glucantime 60 mg/kg/die SC + aminosidina
per 21 giorni
Leishmaniosi canina: terapia
• Allopurinolo (Zyloric®): normalmente usato per
prevenire la formazione di urati.
• Meccanismo d’azione: incorporato dal protozoo, si
trasforma in un composto tossico, più parassitostatico
che parassiticida. Questa attività non viene esplicata
nell’uomo.
• Può essere utile nel controllare le recidive della malattia.
• Dosaggio: 20 – 30 mg/kg/12 ore OS minimo 12 mesi
(anche tutta la vita).
• Possibile terapia di mantenimento dopo Glucantime®
Leishmaniosi canina: terapia
• Amfotericina B e amfotericina B-liposomiale
(AmBisone ®) (Vestar) farmaco antimicotico
• Meccanismo d’azione: alterazione integrità membrana
• Dosaggio: 0,5 - 0,8 mg/kg IV, 2 - 3 volte/settimana fino
a raggiungere un massimo di 15 mg/kg, 7 mg/Kg con
formulazioni liposomiali
• Svantaggi: tossicità renale, vomito, costo, eticamente
scorretto (WHO)
Leishmaniosi canina: terapia
• Miltefosina, farmaco antitumorale applicato al
trattamento della LV umana in India (Impavido)
• Meccanismo d’azione: interferisce con il metabolismo
dei fosfolipidi nella sintesi della parete cellulare e con
quello del glicosilfosfatidil – inositolo che permette la
sopravvivenza del parassita all’interno del macrofago
• Somministrazione orale di 2 mg/kg X cicli di 28 giorni
in associazione con Allopurinolo
• Non sufficientemente sperimentato nel cane
Oliva et al., 2010
SYNOPSIS…
N-metilglucamina + Allopurinolo
Aminosidina in alternativa…
Miltefosina in alternativa
25
PROFILASSI
VACCINI
INDIRETTA
IMMUNOMODULATORI
COSA E’ UN VACCINO ?
• Prodotto biologico che inoculato
nell’animale recettivo lo rende resistente
all’infezione.
Per la leishmaniosi canina:
• Prodotto biologico in grado di indurre
una risposta Th 1 stabile e duratura
(Lemesre et al., 2006).
VACCINI
Era in avanzato stadio di sperimentazione (prove di
campo nell’area vesuviana) un vaccino ricombinante che
sembra (va) dare ottimi risultati.
Una alternativa era apparsa all’orizzonte (e non solo) con
un altro candidato sempre a DNA ricombinante (rNH36)
ligante fucosio-mannosio.
Una suggestiva caratteristica di queste preparazioni era
quella di indurre uno shift della risposta immunitaria da
TH2 (malattia) a TH1 (difesa attiva) proponendosi quindi
anche come presidio terapeutico (immunoterapia).
Siamo ancora lontani…e, infatti ne stiamo provando altri
(l’industria lo considera un buon business)
Uno di questi ultimi è giunto a noi
dal Portogallo
• Interessante la composizione a base di proteine di
leishmania escrete /secrete con un particolare
adiuvante (QA21).
• In condizioni di infezione artificiale 3 cani su 10
hanno mostrato un’infezione attiva asintomatica.
• In condizioni di campo, dopo 24 mesi 5 cani su 41
hanno mostrato un’infezione attiva.
Amletici dubbi insorgono…
• Sembra proteggere solo dalla forma clinica
• Positivizza gli animali all’IFI
• E i flebotomi cosa ne pensano ???????
E’ questo ciò che l’ operatore di
SPV desidera ??
CONGRESSO SOIPA, ALGHERO 2012
«NON SEMPRE UNA NOVITA’ RAPPRESENTA UN
PROGRESSO» (Bianciardi)
«I VACCINI ANTIPROTOZOARI NON POSSONO OGGI AVERE IL
MEDESIMO LIVELLO DI EFFICACIA DI QUELLI ANTIVIRALI ED
ANTIBATTERICI. I PARASSITI HANNO UNA STRATEGIA
EVOLUTIVA PIU’ COMPLESSA» (Oliva)
«NEI CONFRONTI DI UN PROTOZOO E’ IL MASSIMO CHE
POSSIAMO METTERE A VOSTRA DISPOSIZIONE» (Oliva)
«NON CAMBIERA’ L’EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA,
MODIFICHERA’ IL MIO APPROCCIO SUL CANE» (Oliva)
31
News dal mondo degli
immunomodulatori…
• Leishguard: sospensione orale a base di domperidone alla
concentrazione di 5mg /ml per 30 giorni
• Effetto antidopaminergico con rilascio di serotonina che
stimola la produzione di prolattina. Quest’ultima è considerata
una citochina proinfiammatoria di derivazione linfocitaria.
• Induce un orientamento progressivo del rapporto Th1 /Th2
verso una predominanza della risposta Th1 (cellulare –
protettiva)
• Riduce di 7,2 volte la probabilità di contrarre l’infezione nei
cani sani ed incrementa la capacità leishmanicida di quelli
ammalati (parola di ESTEVE)
Interessante, ma…
Interessante ma…
• Sono necessari maggiori approfondimenti di campo
in aree iperendemiche (Mirò, 2012, c.p.)
• Non dimentichiamo le 100 punture / ora etc .etc.
• Gli altri candidati anno mostrato défaillance dopo i
24 mesi
Mentre, sempre al vostro
fianco, attendo fiducioso un
futuro migliore, ringrazio per
l’attenzione…
33