TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-‐03-‐2014 -‐

 Titolo Studio clinico prospettico, randomizzato di confronto tra Rivaroxaban vs Warfarin in pazienti ad alto rischio con sindrome da anticorpi antifosfolipidi (TRAPS) . Autore, Prof. Vittorio Pengo , Professore Associato di Cardiologia , vittorio.pengo @ unipd.it tel . / fax . +39.049.8215658 cellulare +39.329.8324844 Sponsor Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari Università di Padova via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia Indicazioni Trattamento del tromboembolismo nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi (aPL) con tripla positività ( APS ), con o senza altre malattie autoimmuni sistemiche . Obiettivo La sindrome da anticorpi antifosfolipidi ( APS ) è una malattia autoimmune acquisita caratterizzata da trombosi o perdite gravidiche in presenza di anticorpi antifosfolipidi ( aPL ) [ 1 ] . Le caratteristiche cliniche della APS sono comunemente riscontrabili nella pratica clinica e quindi la diagnosi di APS è totalmente basata su risultati di laboratorio che certificano la presenza di anticorpi antifosfolipidi [ lupus anticoagulante ( LA) , anti-­‐cardiolipina ( aCL ) ed anticorpi anti-­‐ ß2 -­‐ glicoproteina I ( aß2GPI )] . Questi test sono poco standardizzati e quindi scarsamente sensibili [2-­‐4 ] . Infatti , il LA è positivo in presenza di anticorpi aß2GPI ma anche di anticorpi antiprotrombina , aCL ELISA è positivo in presenza di anticorpi diretti contro proteine leganti la cardiolipina , e aß2GPI può identificare anticorpi differenti da quelli importanti nella sindrome [ 5 ]. Poiché un solo test positivo è sufficiente per la diagnosi APS , vi è un rischio sostanziale di diagnosticare la sindrome con un solo test di laboratorio che può essere falsamente positivo o riflettere la presenza di anticorpi che non sono in relazione alla sindrome. Questa considerazione è supportata da meta-­‐analisi che dimostrano che la sola presenza di anticorpi aCL o anticorpi aß2GPI è scarsamente associata con eventi tromboembolici [6,7]. Al contrario , la positività multipla mostra una marcata associazione con eventi tromboembolici e grave morbilità in gravidanza [ 8-­‐13 ] . Gli studi clinici sulla APS hanno incluso pazienti con diversi profili di laboratorio e quindi i risultati possono non essere attendibili [ 14-­‐17 ] . Pazienti con tripla positività sono ad alto rischio di eventi tromboembolici recidivanti [ 18 ] e non vi è alcuna necessità di confermare la positività iniziale 12 settimane dopo come abbiamo recentemente dimostrato [ 19 ]. La terapia anticoagulante orale riduce significativamente le recidive tromboemboliche in questi pazienti, anche se potrebbe rivelarsi insufficiente in alcuni casi. L’aumento della intensità della terapia anticoagulante non ha portato a benefici per i pazienti dato che sono TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 1 state registrate più complicanze tromboemboliche e più sanguinamenti quando l’intensità del trattamento anticoagulante è stata aumentata. Pertanto, vi è la necessità di migliorare il trattamento in questo gruppo di pazienti ad alto rischio. Il nuovo anticoagulante orale Rivaroxaban , un inibitore del fattore Xa , è almeno efficace quanto warfarin nel prevenire il tromboembolismo venoso [20] e arterioso [21]. Negli studi di fase III, Rivaroxaban era più sicuro di warfarin in quanto riduce in modo significativo il sanguinamento cerebrale. Inoltre non ha bisogno di controllo di laboratorio e quindi è molto apprezzato da questa popolazione giovane di pazienti con APS. In contrasto con altri nuovi anticoagulanti viene somministrato una volta al giorno , favorendo in tal modo la compliance dei pazienti. Obiettivo primario dello studio L'obiettivo primario è quello di dimostrare la non inferiorità di rivaroxaban 20 mg (o 15mg in caso di insufficienza renale moderata) rispetto a warfarin (INR 2,0-­‐3,0) nel prevenire l’end-­‐
point primario cumulativo di tromboembolismo ( arterioso o venoso ) confermato da studi appropriati di imaging, di sanguinamenti maggiori e di morte in pazienti con APS e tripla positività ai test di laboratorio. Obiettivi secondari dello studio Gli obiettivi secondari sono il confronto nei due bracci di ogni singolo componente dell’ end-­‐
point cumulativo : • Ogni evento tromboembolico, come trombosi venosa profonda, embolia polmonare , trombosi intracerebrale, trombosi retinica , trombosi periferica, trombosi dei piccoli vasi, infarto miocardico acuto, ictus / TIA. • sanguinamento maggiore , definito come : o fatale, e / o o sanguinamento clinicamente evidente associato ad un abbassamento del livello di emoglobina ≥ 20 g / L in 24 ore, e / o che richiede trasfusioni non pianificata di ≥ 2 o unità di globuli rossi concentrati o sangue intero. o sanguinamento in una zona critica, ad esempio emorragia intracranica ( documentato da immagini ) , sanguinamento retroperitoneale, emorragia intraspinale, sanguinamento intraoculare che causa cecità , sanguinamento pericardico, emorragie articolari, o la necessità di un intervento chirurgico o un intervento angiografico per arrestare l’emorragia • tutte le cause di morte Ma anche: • Casi di sanguinamento minore, definiti come episodi di sanguinamento senza le caratteristiche del sanguinamento maggiore escludendo comunque i sanguinamenti irrilevanti come l’emorragia congiuntivale o piccole ecchimosi. • Compliance al trattamento (contando il numero di compresse inutilizzate dopo un periodo di trattamento) TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 2 Disegno dello studio Studio multicentrico prospettico, randomizzato, in aperto, controllato, in parallelo, di non inferiorità che confronta Rivaroxaban 20 mg qd (o 15 mg qd in pazienti con insufficienza renale moderata) vs warfarin (target INR 2.5), in pazienti con APS e tripla positività nei test che studiano gli anticorpi antifosfolipidi in circa 40 centri. Lo studio sarà approvato da ciascun Comitato Etico locale. Questo studio è diviso in tre periodi principali: 1 . Screening: dopo aver ottenuto il consenso informato scritto , tutti i potenziali pazienti completeranno la visita di screening. Se soddisfano i criteri di inclusione saranno arruolati nello studio. 2 . Randomizzazione sarà centralizzata tramite un sito web e avverrà in un periodo di due anni. 3 . Follow-­‐up: i pazienti saranno visitati dopo 1 e 3 mesi dalla randomizzazione, e poi ogni 6 mesi o in occasione di eventi tromboembolici o emorragie maggiori. Sarà effettuata una telefonata ogni tre mesi, per la compliance al trattamento o la fine dello stesso. Dopo 4 anni dall'inizio dello studio o quando si saranno verificati un totale di 88 eventi lo studio verrà chiuso e tutti i pazienti riceveranno una visita di fine studio . Organizzazione di studio Lo studio sarà multicentrico e multinazionale coinvolgendo circa 40 centri: [ Italia ] Finazzi G , Bergamo , Legnani C , Bologna ; Andreoli L / Tincani A, Brescia; Marongiu F , Cagliari ; Testa S , Cremona ; Bucherini E , Faenza ; Squatrito D , Firenze , Erba N , Lecco ; Biggioggero M , Milano; Cugno M , Milano ; Di Simone N , Milano ; Gerosa M / Meroni PL , Milano ; Sinico RA , Milano ; Tripodi A, Milano ; Gresele P , Perugia ; Villalta D , Pordenone ; Ghirarduzzi A, Reggio Emilia ; Valesini G , Roma, Alessandri C , Roma ; Bazzan M , Torino ; [ Francia ] Lambert M. , Lille , Sanmarco M , Marsiglia ; Wahl D , Vandoeuvre -­‐ lès -­‐ Nancy ; [ Germania ] Lindhoff -­‐ Ultimo E , Francoforte , Clemens N , Mainz ; [ Grecia] Tektonidou MG , Atene ; [Ungheria ] Vereckei E , Budapest ; [ Israele ] Shoenfeld Y , Tel Aviv ; [ Paesi Bassi ] de Laat , Utrecht ; [Norvegia ] Johnsen SJ , Stavanger ; [ Polonia ] Swadzba J / J Musial , Cracovia ; [ Serbia ] Antonijević NM , Belgrado ; [Spagna ] Ramos -­‐ Casals M , Barcellona; Alijotas -­‐ Reig J , Barcelone ; [ Suisse ] de Moerloose P , Ginevra ; [ Svezia ] Frostegård AG , Stoccolma; [ Turchia ] Korkmaz C , Eskisehir ; [ UK] H Cohen , Londra , Cuadrado MJ , Londra ; Ames PR , Steeton ; [ USA ] Avalos I, Boston . Il coordinatore dello studio è il prof Pengo , Padova, Italia . Sarà assistito dal prof . Noventa che si occuperà di e-­‐CRF elettronici , randomizzazione , gestione dati, monitoraggio remoto e analisi statistiche . Il monitoraggio sarà garantito da una CRO indipendente. Popolazione in studio I pazienti di entrambi i sessi, di età 18-­‐60 anni, affetti da sindrome da anticorpi anti-­‐ fosfolipidi, con un'alta probabilità di recidive come definito dalla tripla positività, sono eleggibili per questo studio. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 3 Criteri di inclusione 1 . Modulo di consenso informato firmato e datato 2 . Maschio o femmina, di età 18-­‐60 anni 3 . Tripla aPL-­‐positività nell'ultimo prelievo di sangue, definita come: 3.1 . aCL IgG/M (≥ 40 GPL o MPL, medio-­‐ alto titolo, e/o maggiore del 99° percentile) e 3.2 . aB2GPI IgG/M (≥ 40 U, medio-­‐ alto titolo, e/o maggiore del 99° percentile) e 3.3 . LA positivo secondo le raccomandazioni della Società Internazionale di Trombosi e Emostasi. 3.4 . La positività di aCL e abeta2GPI deve essere dello stesso isotipo. 3.5. Per confermare la tripla positività e per convalidare la diagnosi di laboratorio, il plasma (almeno 2 ml preparata con doppia centrifugazione a 2000g ) dei pazienti di ogni Centro verrà stoccato a -­‐80° C e successivamente inviato in ghiaccio secco ed esaminato in un laboratorio di riferimento (Centro Trombosi Padova). Le spese di spedizione saranno a carico del Centro coordinatore. 4 . Storia di trombosi (arteriosa o venosa dimostrata oggettivamente e/o provata con biopsia nei casi di trombosi del microcircolo) e/o patologia gravidica secondo Miyakis [1]. Criteri di esclusione I soggetti con uno dei seguenti criteri non saranno arruolati nello studio: 1 . Grave reazione di ipersensibilità a rivaroxaban 2 . CLCR < 30 ml/min alla visita di screening 3 . Gravidanza in corso o l'allattamento al seno. La gravidanza è altamente sconsigliata in queste pazienti e se è programmata le pazienti sono esclusi dallo studio. Se sessualmente attive, le pazienti devono utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite (ad esempio , dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera , cerotto contraccettivo). 4 . Se è in atto un trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come l'eparina non frazionata , eparine a basso peso molecolare (enoxaparina , dalteparina , ecc ) derivati dell'eparina (fondaparinux) , altri anticoagulanti orali (dabigatran etexilato, apixaban), non sostituibili con i farmaci in studio. 5 . I pazienti che assumono farmaci che interferiscono con rivaroxaban: interazioni farmacologiche possono verificarsi con forti inibitori della p -­‐glicoproteina e del CYP3A4 , ad esempio: antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, e inibitori della proteasi nei pazienti con HIV. In questi casi la somministrazione concomitante di rivaroxaban è controindicata. Diversi farmaci utilizzati nei pazienti neurologici, come il fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, e l'erba di San Giovanni (iperico), sono induttori della p-­‐glicoproteina e dovrebbero essere evitati. Quando possibile, sarebbe preferibile usare levetiracetam e topiramato come terapia antiepilettica. 6 . Criteri relativi al rischio di emorragia: 6.1 . Storia di o condizione associata ad un aumentato rischio di sanguinamento tra cui, ma non limitato a : 6.1.1 . importante intervento chirurgico o trauma entro 30 giorni prima della visita di randomizzazione 6.1.2 . sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo nei 6 mesi prima della visita di randomizzazione 6.1.3 . storia di sanguinamento intracranico , intraoculare , spinale , o intra-­‐articolare atraumatico. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 4 6.1.4 . diatesi emorragica cronica 6.1.5 . nota neoplasia intracranica , malformazione arterovenosa o aneurisma 6.2 . Prevista procedura invasiva con un potenziale di sanguinamento incontrollato . 6.3 . ipertensione non controllata sostenuta: pressione sistolica ≥ 180 mmHg 7 . Cirrosi epatica nota o ALT superiore tre volte il valore superiore della norma. Sospensione prematura Lo studio verrà interrotto in modo permanente se si presenta uno qualsiasi dei seguenti eventi : • l'end-­‐point primario prima della fine del periodo di trattamento • gravidanza . Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza in caso di ritardo mestruale con immediata interruzione del farmaco in caso di risultato positivo. • un evento avverso grave (SAE) – esclusi gli end-­‐point primari – giustifica la cessazione anticipata. Il SAE è definito come qualsiasi nuovo grave evento avverso o peggioramento di una condizione medica preesistente in un soggetto in cui è in corso una indagine clinica con somministrazione di un medicinale in sperimentazione e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento. Un SAE può quindi essere un qualsiasi evento sfavorevole e non voluto (compreso un risultato anomalo di laboratorio, per esempio), sintomo o malattia temporalmente associato all'uso del prodotto in studio , anche se non considerato correlato al prodotto sperimentale. I SAE devono essere segnalati al centro di coordinamento entro 24 h. Sospensione temporanea Il trattamento in studio deve essere temporaneamente interrotto, se clinicamente necessario, in ogni situazione clinica o in previsione di un intervento chirurgico o di altre procedure invasive (es. colonscopia), che espongano il paziente a un rischio di sanguinamento. Per i pazienti nel braccio : • Rivaroxaban la sospensione temporanea deve essere eseguita un giorno prima dell'intervento , se la clearance della creatinina è superiore ≥ 50ml/min o due giorni prima se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 49 ml/min . • warfarin la sospensione temporanea deve essere effettuata secondo le linee guida italiane dei Centri Trombosi [22] . La terapia di bridging con LMWH deve essere eseguita assumendo che i pazienti con APS siano ad alto rischio di trombosi. Pertanto l’eparina a basso peso molecolare (LMWH) deve essere somministrata due volte al giorno al 70 % della dose terapeutica . Il trattamento deve essere ripreso al più presto possibile, se ritenuto clinicamente appropriato. Nel caso in cui la somministrazione del farmaco in studio sia temporaneamente o definitivamente interrotta , il follow-­‐up , tra cui la valutazione clinica, sarà proseguito. Le ragioni per l'interruzione prematura del farmaco in sperimentazione vanno registrate. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 5 Trattamento testato Rivaroxaban 20 mg e 15 mg. Rivaroxaban (Xarelto) ed il farmaco di confronto warfarin (Coumadin 5 mg) saranno forniti da Bayer . Il farmaco studiato, Rivaroxaban 20 mg, è formulato in compresse rivestite ed è un inibitore altamente selettivo diretto del fattore Xa . Deve essere somministrato per via orale , ogni giorno , in qualsiasi momento ( sempre alla stessa ora ), con il cibo . Il trattamento deve essere eseguito per tutto il periodo di trattamento. In caso di una clearance della creatinina (CrCl, calcolata mediante il metodo di Cockroft-­‐Gault) fra 30-­‐49 ml/min, il paziente deve assumere Rivaroxaban 15 mg, una compressa rivestita, per via orale, ogni giorno , in qualsiasi momento ( sempre alla stessa ora) , con il cibo . Lo stesso vale per i pazienti che cambiano il loro status di CrCl durante il corso dello studio, da quel momento in poi. Il farmaco deve essere assunto per tutto il periodo di trattamento. Nei pazienti trattati con warfarin al momento della randomizzazione, e randomizzati a rivaroxaban, controllare l'INR al momento della randomizzazione. Se l'INR è < 2, il passaggio a rivaroxaban può essere eseguito immediatamente, se l’ INR è nel range terapeutico (INR tra 2,0 e 3,0), warfarin deve essere interrotto almeno 2 giorni (se acenocumarolo almeno 1 giorno) prima iniziare Rivaroxaban, se l'INR è> 3.0 , warfarin deve essere interrotta almeno 2 giorni e PT-­‐ INR dovrebbe essere ricontrollato dopo 2 giorni e iniziare Rivaroxaban quando INR < 2,0. Nel caso in cui il paziente è naive alla terapia anticoagulante orale e randomizzato a warfarin , l'inizio del trattamento deve essere eseguito come precedentemente descritto e accettato dalla Federazione Italiana dei Centri Trombosi [23]: 5mg warfarin al giorno per 4 giorni consecutivi e controllo dell’ INR il giorno 5. La dose di mantenimento è correlata all’INR del giorno 5 e riportata nella tabella 1. Nel caso il paziente sia trattato con LMWH, Rivaroxaban può essere iniziato 12 ore dopo l'ultima iniezione di LMWH mentre deve essere considerato un periodo di ‘bridging’ di almeno 4 giorni se il paziente è randomizzato nel braccio warfarin. I pazienti randomizzati nel braccio di warfarin devono essere monitorati con l’INR almeno ogni sei settimane, mantenendo l'INR tra 2.0 e 3.0 con un tempo target in range terapeutico (24) possibilmente superiore al 65% (25). Nel caso di una sindrome coronarica acuta nel periodo di follow-­‐up, l’end-­‐point è raggiunto e il paziente lascia lo studio. Randomizzazione/stratificazione Lo studio è in aperto, a causa delle difficoltà logistiche e tecniche relative alla progettazione di uno studio in doppio cieco e double-­‐dummy a volte usato nei confronti con warfarin. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 6 La randomizzazione sarà effettuata centralmente mediante Electronic Data Capture (EDC), con una allocazione 1:1 usando blocchi a dimensione variabile casuale di 2, 4 e 6 e stratificati in base a : • genere • presenza / assenza di precedente diagnosi di malattia autoimmune Trattamenti concomitanti Tutti i trattamenti concomitanti considerati tra i criteri di esclusione, non saranno permessi anche durante lo studio , con particolare riguardo agli antimicotici sistemici e agli inibitori della proteasi in pazienti con HIV. Un eventuale trattamento antipiastrinico con prasugrel o ticagrelor non è consentito; questi farmaci devono essere sostituiti con clopidogrel. End point primario di L’end point primario è di tipo cumulativo ed è costituito dall’occorrenza del primo evento tra trombosi (arteriose o venose, confermate da studi di imaging), sanguinamenti maggiori, o mortalità. I tipi di eventi considerati saranno: • tromboembolia venosa diagnosticata con: -­‐ ecografia con compressione o flebografia in caso di trombosi venosa profonda , -­‐ angio TAC polmonare, scintigrafia polmonare ventilo-­‐perfusionale o angiografia polmonare in caso di embolia polmonare; • trombosi cerebrale dei seni venosi valutata con tomografica computerizzata o risonanza magnetica o angiografia; • trombosi retinica diagnosticata mediante esame oftalmologico; • trombosi di un’arteria periferica o arteria mesenterica, documentata da arteriografia o nel corso di un intervento chirurgico; • trombosi dei piccoli vasi valutate all’imaging o all’istopatologia in assenza di infiammazione nella parete del vaso; • infarto miocardico acuto diagnosticato in presenza di una presentazione clinica tipica associata a tipiche caratteristiche elettrocardiografiche ed enzimi cardiaci elevati (CK-­‐MB o Troponine I o T); • ictus/TIA diagnosticati secondo le definizioni standard (TIA è considerato per l'analisi solo se l'imaging cerebrale ha confermato l’ischemia cerebrale); • sanguinamento maggiore, definito come : o fatale, e/o o sanguinamento clinicamente evidente associato ad un abbassamento del livello di emoglobina ≥ 20 g / L in 24 ore, e / o che richiede trasfusioni non pianificata di ≥ 2 o unità di globuli rossi concentrati o sangue intero. o sanguinamento in una zona critica, ad esempio emorragia intracranica ( documentato da immagini ) , sanguinamento retroperitoneale, emorragia intraspinale, sanguinamento intraoculare che causa cecità , sanguinamento pericardico, emorragie articolari, o la necessità di un intervento chirurgico o un intervento angiografico per arrestare l’emorragia • morte, da causa vascolare o non vascolare accertata con la relazione clinica o con l’autopsia e/o certificato di morte. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 7 End point secondari di efficacia Ogni singolo tipo di evento tromboembolico e la mortalità di ogni causa. Outcome secondario di sicurezza I sanguinamenti maggiori (vedi sopra) e i sanguinamenti minori, definite come qualsiasi episodio di sanguinamento non corrispondenti ai criteri di sanguinamento maggiore. Visite programmate In questo studio, le visite sono così programmate: • Fino al giorno 0: selezione dei pazienti e controllo di CrCl, emocromo , PT-­‐ INR, ALT, AST. • Giorno 0: randomizzazione e fornitura del farmaco • Al Mese 1: verificare la presenza di AE, la compliance al trattamento, le eventuali emorragie maggiori, e in caso di sospetto cercare di rilevare qualsiasi evento tromboembolico. Rifornimento del farmaco. • Al Mese 3: verificare la presenza di AE, la compliance al trattamento, le eventuali emorragie maggiori, e in caso di sospetto cercare di rilevare qualsiasi evento tromboembolico. Rifornimento del farmaco. • Al Mese 6: controllare i segni vitali, CrCl, Emocromo, PT-­‐INR, ALT, AST, verificare la presenza di AE, la compliance al trattamento, le eventuali emorragie maggiori, e in caso di sospetto cercare di rilevare qualsiasi evento tromboembolico. Rifornimento del farmaco. • Ogni 6 mesi e fino alla fine dello studio: controllare i segni vitali, CrCl, Emocromo, PT-­‐INR, ALT, AST, verificare la presenza di AE, la compliance al trattamento, le eventuali emorragie maggiori, e in caso di sospetto cercare di rilevare qualsiasi evento tromboembolico. Rifornimento del farmaco. In caso di sanguinamento maggiore sospetto, o di un evento tromboembolico , sarà effettuata una visita non in programma. In caso di evento documentato, lo studio per quel paziente è terminato. Ogni sforzo deve essere fatto per seguire il paziente fino alla fine dello studio, per rilevare qualsiasi sanguinamento maggiore, eventi tromboembolici, la mortalità, e il nuovo trattamento somministrato. • Verrà effettuata inoltre una telefonata ogni tre mesi per la compliance al trattamento e per verificare la mortalità. • Al termine dello studio (dopo 4 anni dall'inizio) tutti i pazienti in trattamento saranno valutati durante una visita di fine studio. Follow-­‐up Non vi è alcun follow-­‐up per i pazienti che hanno completato lo studio. I pazienti che hanno avuto un evento (trombosi o emorragie maggiori) durante lo studio, saranno valutati per ogni altro evento che interviene durante il periodo di sospensione del trattamento fino a fine studio, se possibile. Lo stesso vale per tutti i pazienti che hanno prematuramente interrotto lo studio per qualsiasi altro motivo. Raccolta Dati Elettronica TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 8 Sarà utilizzato per questo trial un sistema di “Electronic Data Capture (EDC)”, il che significa che tutti i dati saranno inseriti nel eCRFs presso il sito sperimentale. Tutti i dati devono essere inseriti in inglese. Le eCRFs devono sempre rispecchiare le ultime osservazioni sui soggetti che partecipano alla sperimentazione. Pertanto, le eCRFs sono da completare quanto prima durante o dopo la visita del soggetto. Per evitare la variabilità interosservatore, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per garantire che lo stesso individuo che ha fatto le determinazioni di base iniziali completi tutte le valutazioni di efficacia/sicurezza. L'investigatore deve verificare che tutti i dati nei eCRFs siano accurate e corrette. Se alcune valutazioni non saranno eseguite, o se alcune informazioni non sono disponibili, non applicabili, o sconosciute, il ricercatore deve indicarlo nella eCRF. Al ricercatore sarà richiesto di sottoscrivere elettronicamente i dati clinici inseriti. Il monitor rivedrà le eCRFs , le valutarà per la completezza e la coerenza . Le eCRF saranno confrontate con i documenti di origine per garantire che non vi siano discrepanze tra i dati critici. Tutte le voci, le correzioni e le modifiche devono essere effettuate dallo sperimentatore responsabile o un suo designato. Il monitor non può inserire i dati nelle eCRFs. Una volta che i dati clinici delle eCRF sono stati inseriti al server centrale, le correzioni ai campi dati saranno sottoposti a revisione, il che significa che il motivo per il cambiamento, il nome della persona che ha effettuato la modifica, insieme con ora e data sarà registrata. Ruoli e diritti del personale del sito responsabile per l'inserimento dei dati clinici nelle eCRF saranno determinate in anticipo. Se sono necessarie ulteriori correzioni, il monitor o il data manager avvierà una query nell'applicazione EDC. Il ricercatore clinico del caso risponderà alle query inviate. Identificazione dei partecipanti, Registro degli arruolati ed eCRF Log Al fine di consentire una facile identificazione del soggetto arruolati lo sperimentatore è responsabile di mantenere una loro lista aggiornata. Il monitor revisionerà questo documento per completezza. Tuttavia, al fine di garantire la riservatezza, questo documento rimarrà al centro e non verrà fatta alcuna copia. Controllo di qualità dei dati Il trial sarà monitorato dallo sponsor in base alla corrente Procedura Operativa Standard per il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche. Poco prima dell’inizio del trial, il monitor si incontrerà con l'investigatore e tutto il personale coinvolto per rivedere le procedure in materia di condotta di prova e la registrazione dei dati nel sistema eCRF. Durante il trial, il ricercatore deve consentire al monitor di verificare lo stato di avanzamento del processo presso il centro con la frequenza necessaria . L'investigatore deve rendere disponibile l’accesso alla eCRF, fornire i dati mancanti o da correggere, e correggerà i dati nel sistema eCRF. I dati personali saranno trattati con la massima riservatezza. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 9 Lo sponsor garantisce che adeguate procedure di Controllo Qualità (QC ) siano incluse nei diversi processi clinici per garantire un'adeguata tutela dei soggetti della sperimentazione e qualità dei dati. Per ogni trasferimento di dati, saranno intraprese misure per proteggere i dati dei partecipanti impedendo la divulgazione a terzi non autorizzati e garantendo che la riservatezza sarà mantenuta in ogni momento. Piano Statistico e Analitico e Metodologia Le analisi ad interim Mentre lo studio è in corso, per consentire valutazioni oggettive del profilo di rischio/beneficio del regime di terapia applicata, un Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMC) effettuerà regolarmente delle recensioni pianificate dei dati per valutare la sicurezza e la tollerabilità dello studio, al fine di salvaguardare la sicurezza dei soggetti. Nessuna analisi ad interim di efficacia è prevista per questo studio. Analisi finale L’archiviazione dei dati sarà bloccata e l'analisi finale verrà eseguita quando lo studio terminerà, vale a dire quando un totale di 88 eventi sarà raggiunto o trascorsi 4 anni dall'inizio dello studio. L’insieme per l’analisi finale L'analisi primaria di non-­‐inferiorità verrà effettuata nella popolazione per-­‐protocol, che includerà tutti i pazienti che ricevono almeno una dose di un farmaco in studio, non hanno una grave violazione del protocollo, e sono seguiti per gli eventi mentre assumevano uno dei farmaci in studio o entro 2 giorni dopo la loro interruzione. Verrà effettuato il test per la non-­‐
inferiorità, per la “sensitivity analysis”, anche nella popolazione intention-­‐to-­‐treat, che includerà tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione e seguiti per gli eventi durante il trattamento o dopo l'interruzione prematura (29). Livello di significatività Il livello di significatività per l'analisi è del 5% unilaterale. Compliance al trattamento La compliance al trattamento sarà utilizzata come variabile di stratificazione (<65% e >= 65%) e definito come: -­‐ Nel gruppo Rivaroxaban Compliance = 100 * numero totale di compresse effettivamente assunte / numero totale di compresse previsto -­‐ Nel gruppo warfarin Compliance = TTR (proporzione del "Time in Therapeutic Range" di Rosendaal (24). TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 10 Analisi finale dell’end-­‐point primario di efficacia L'end-­‐point cumulativo primario di efficacia sarà il verificarsi del primo evento tra trombosi acuta (arterioso o venoso , confermata da studi di imaging appropriati), sanguinamento maggiore, o la morte. Vedi sopra per i tipi di eventi considerati. Una copia del Referto Diagnostico del primo evento considerato sarà obbligatoriamente raccolto e trasmesso al DSMC per la convalida dell'evento. L'ipotesi di non-­‐inferiorità (HR < 1.7) dell’end-­‐point cumulativo primario di efficacia sarà testato per mezzo della regressione multivariata di Cox per i rischi proporzionali con il farmaco assegnato, età alla randomizzazione, sesso, precedente diagnosi di una malattia autoimmune, temporanea sospensione del farmaco in studio e la compliance al trattamento come covariate. Altri descrittori del paziente o della malattia che emergeranno da un'analisi univariata potranno essere aggiunti al modello, se appropriati. Tutte le variabili partecipanti al modello saranno testate per l'assunzione di proporzionalità dei rischi. Un sottoinsieme di variabili significative verrà scelto con il metodo “forward stepwise” di Wald. Grafici di Kaplan-­‐Meier descriveranno la percentuale cumulativa grezza e aggiustata dei soggetti liberi da eventi lungo il follow-­‐up, nei due gruppi di trattamento. Analisi finale degli endpoint di efficacia secondari L'analisi per ogni end-­‐point secondario di efficacia sarà condotta con il log-­‐rank test e descritta dalle curve di Kaplan-­‐Meier. Analisi finale degli endpoint di sicurezza secondari L'analisi per ogni endpoint di sicurezza secondario sarà condotta con il log-­‐rank test e descritta dalle curve di Kaplan-­‐Meier. Saranno fornite sintesi standard dei dati di sicurezza relativa agli eventi avversi e ai dati di laboratorio significativi. Dimensione del campione L'analisi primaria è stata progettata per verificare se rivaroxaban sia non inferiore a warfarin con l'uso del modello dei rischi proporzionali di Cox ed analogamente al metodo adottato negli studi di registrazione in analoghi ambiti, ROCKET e RE-­‐LY (26, 27), e le linee guida regolatorie (28, 30), si richiede che la non-­‐inferiorità debba almeno escludere il margine corrispondente alla conservazione del 50% dell'effetto del warfarin. Questo margine di non-­‐inferiorità è stato derivato dall’unico studio pubblicato in cui veniva confrontato l’antagonista della vitamina K (warfarin) contro nessun trattamento anticoagulante in pazienti con APS e tripla positività (18). Questo studio mostra l'esito della prevenzione in 160 pazienti arruolati. Nei 123 in warfarin (follow-­‐up cumulativo di 738 anni) sono stati osservati 36 eventi trombotici (4,9% pt/anno), 7 sanguinamenti maggiori (0,9% pt/anno) e una mortalità totale di 0,3% pt/anno, con un risultante cumulativo end-­‐point nel gruppo warfarin di 6,0%. Nei 37 non-­‐trattati (follow-­‐up cumulativo di 169 anni) sono stati osservati 19 eventi trombotici (11,2% pt/anno), 1 sanguinamenti maggiori (0,6% pt/anno) e una mortalità totale di 1,2% pt/anno, con un risultante cumulativo end-­‐point nel gruppo warfarin di 13,0%. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 11 Quindi il margine dell’Hazard Ratio corrispondente alla conservazione del 50 % dell'effetto warfarin era 1,7. Per soddisfare l'ipotesi di non-­‐inferiorità, il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95,0% unilaterale per l’HR dell’outcome con rivaroxaban rispetto a warfarin deve essere minore di 1.7. Un test di log-­‐rank per la non-­‐inferiorità, con 88 eventi e dimensione del campione complessivo di 536 soggetti ( 268 nel gruppo di riferimento e 268 nel gruppo di trattamento) raggiungerà la potenza 80,0% ad un livello di significatività 0.05 ad una coda per rilevare un hazard ratio di equivalenza di 1.7 quando l’effettivo HR è un hazard ratio di equivalenza di 1,00 e l’hazard rate del gruppo di riferimento è 0,06. Lo studio durerà 4 anni, con arruolamento uniforme nei primi 2 anni. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 12 Planner dello studio 1 . Presentazione al comitato etico Q1 2014 2 . Inizio dell’arruolamento Q1 2014 3 . Fine dell’arruolamento Q1 2016 4 . Termine dello studio Q12018 5 . Raccolta dati Q3 2018 6 . Pubblicazione Q4 2018 Bibliografia 1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. 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df. Last accessed June, 2013. TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 14 Tab 1: Dose di mantenimento della warfarina sulla base dell’INR al quinto giorno dopo somministrazione di 5mg/die per 4 giorni consecutive. Per esempio secondo questo schema la dose di mantenimento settimanale è 20mg in un paziente con un INR di 2.5 al quinto giorno. INR on day 5 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 mg/week 71 57 48 43 39 35 33 31 29 27 26 24 23 22 21 20 19 18 17 16.5 16 15 14 13.5 13 12 11.5 11 10.5 10 9 8.5 8 7.5 7 TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 15 TRAPS Protocollo ITA vers. 1.5, 03-­‐03-­‐2014 -­‐-­‐ CONFIDENZIALE -­‐-­‐ 16