il progetto europeo madeira: le finalità del progetto

AIRP – Atti del Convegno Nazionale di Radioprotezione “Cinquantenario AIRP: Storia e Prospettive della Radioprotezione”, Pisa, 4 – 6 giugno 2008
ISBN 88-88648-07-0
IL PROGETTO EUROPEO MADEIRA: LE FINALITÀ DEL PROGETTO
F. Tavola1, M.C. Cantone1, A. Giussani2, C. Hoeschen2
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Dipartimento di Fisica dell’Università degli Studi di Milano, and INFN Sezione di Milano, Italy
Helmholtz Zentrum München - German Research Center for Environmental Health, Neuherberg, Germany
1. INTRODUZIONE
Nell’ambito del 7° PQ, per il programma specifico EURATOM, Fissione Nucleare e Protezione da
Radiazioni è stato attivato il progetto MADEIRA (Minimizing Activity and Dose with Enhanced
Image quality for Radiopharmaceutical Applications) a cui partecipano gruppi di ricercatori di
Germania, Svezia, Slovenia, Spagna, Stati Uniti e Italia.
La diffusione sempre più ampia di tecniche diagnostiche, quali PET e SPECT, ha contribuito negli
ultimi anni a una crescita della dose individuale dovuta a esposizione medica.
Il progetto MADEIRA si propone di ridurre l’esposizione a radiazione dei pazienti in medicina
nucleare, attraverso il miglioramento dell’imaging nelle tecniche diagnostiche come la PET e la
SPECT. Per ottenere tale miglioramento si intendono sviluppare nuovi sistemi di rivelazione e allo
stesso tempo perfezionare le tecniche di ricostruzione di immagine utilizzando approcci
matematici innovativi. Inoltre si intende ottimizzare gli schemi temporali utilizzati per
l’acquisizione delle immagini nei pazienti, mediante un’approfondita analisi della biocinetica dei
farmaci utilizzati.
2. STATO DELL’ARTE
La PET (Positron Emission Tomography) e la SPECT (Single Photon Emission Computerized
Tomography) sono due tecniche diagnostiche tomografiche che consentono di ottenere, in vivo e
in modo non invasivo, immagini di distribuzione di un tracciante radioattivo in sezioni
dell’organismo. Gli esami PET e SPECT consistono pertanto nella somministrazione in genere per
via endovenosa del tracciante, nella rivelazione delle radiazioni e nella formazione delle immagini
tomografiche.
Entrambe le metodiche PET e SPECT forniscono immagini funzionali dell’organo in esame e sono
complementari ad altre tecniche tomografiche, quali la Tomografia Computerizzata a raggi x (TC)
e la Risonanza Magnetica (RM), che forniscono invece immagini e informazioni morfologiche.
La PET e la SPECT differiscono per i radionuclidi e i radiotraccianti utilizzati e per i sistemi di
rivelazione delle radiazioni.
I radionuclidi utilizzati nella PET sono caratterizzati da una vita media breve (dell’ordine dell’ora)
e sono isotopi di elementi principali costituenti la materia biologica (C,N,O,F…).
Quest’ultima caratteristica permette di legare questi radionuclidi a molecole fisiologiche per
formare traccianti radioattivi che, una volta somministrati, si comportino nell’organismo in modo
uguale ai loro analoghi non radioattivi. Le immagini PET di distribuzione di un tracciante
radioattivo, riflettono quindi il processo biochimico o fisiologico al quale partecipa il tracciante
stesso.
Il tessuto tumorale ad esempio ha un metabolismo energetico maggiore rispetto al tessuto sano e,
dato che per produrre l'energia necessaria per la sua vitalità utilizza il glucosio, il tracciante
maggiormente utilizzato nello studio dei tumori con la PET risulta essere il FluoroDesossiglucosio (F-18 FDG). Analogo del glucosio, l’F-18 FDG viene assimilato dalle cellule
tumorali in quantità superiore rispetto alle cellule dei tessuti sani, consentendo di evidenziare le
lesioni neoplastiche che posseggono un elevato metabolismo glucidico.
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La SPECT invece impiega traccianti radioattivi con vita media più lunga e ottenuti marcando con
radionuclidi, emettitori di radiazioni gamma, molecole sintetizzate in modo da tracciare processi
biochimici e fisiologici nell’organismo. La misura della distribuzione del radiotracciante
nell’organismo, in accordo al processo biochimico o fisiologico in studio, fornisce poi
informazioni sulla funzionalità regionale dell’organo in esame e, a seconda del tracciante
utilizzato, si possono ottenere immagini rappresentative di funzioni diverse.
L'utilizzo di queste tecniche con traccianti specifici per la misura del metabolismo cellulare
tumorale permette in questo modo di valutare il grado di aggressività del tumore, la presenza e la
distribuzione delle metastasi a distanza, l'effetto di trattamenti chemio e/o radioterapici sulla
vitalità del tumore e la diagnosi differenziale tra recidiva tumorale e necrosi da terapia radiante. In
questo modo è possibile ottenere un inquadramento clinico e una stadiazione più precisa limitando
il numero di procedure diagnostiche invasive.
3. OBIETTIVI
3.1 Risoluzione spaziale
La rivelazione delle radiazioni nel tomografo PET dà luogo a impulsi elettrici che,
opportunamente processati, digitalizzati e registrati su computer, rappresentano il campionamento
spaziale di radioattività nel corpo del paziente. I dati di campionamento vengono elaborati
mediante complessi algoritmi di ricostruzione tomografica per la formazione di immagini di
distribuzione del tracciante radioattivo in sezioni dell’organismo. Strumentazioni sempre più
sofisticate hanno portato a ottenere immagini PET di alta qualità, con una risoluzione spaziale
dell’ordine di 4-5 mm.
Per ottenere immagini tomografiche, in un esame SPECT, la gamma camera ruota intorno al
paziente producendo molteplici immagini scintigrafiche a diverse posizioni angolari. Queste
immagini vengono elaborate da complessi algoritmi di ricostruzione, che forniscono nuove
immagini di distribuzione del radiotracciante, questa volta di sezioni corporee
Per rendere il sistema di rivelazione più efficiente e ridurre i tempi di esecuzione dell’esame,
esistono tomografi SPECT a testa multipla, ovvero costituiti da 2 o 3 gamma camere rotanti, che
rivelano simultaneamente la radioattività in diverse posizioni angolari. La risoluzione spaziale
nella SPECT è inferiore a quella della PET il che, assieme al carattere non fisiologico dei
traccianti, rende l’imaging SPECT qualitativamente inferiore a quello PET. Tuttavia i costi più
contenuti e lo sviluppo di nuovi radiotraccianti hanno portato a una grande diffusione delle
metodica SPECT con rilevanti applicazioni cliniche.
L’attuale risoluzione spaziale di queste tecniche le limita però a poter determinare lesioni tumorali
dell’ordine di grandezza al massimo di 4-5 mm per la PET e di 7-8 mm per la SPECT. Queste
tecnologie al momento quindi non permettono di rilevare piccole lesioni tumorali di dimensioni
inferiori ai 4-5 mm, importante per poter rilevare delle piccole quantità di massa tumorale non del
tutto asportate chirurgicamente o anche per poter rilevare delle micrometastasi presenti nei
linfonodi o nei canali linfatici.
Nel progetto MADEIRA ci si propone di migliorare la risoluzione spaziale almeno di un fattore
due, dal momento che si combineranno differenti approcci utili a questo proposito. Si migliorerà in
particolare la performance della PET sviluppando una sonda compatta ad alta risoluzione posta
vicino all’oggetto indagato e che, assieme a metodi ottimizzati di ricostruzione di immagine,
potrebbe permettere una risoluzione spaziale significativamente migliore rispetto a quella degli
scanner PET attuali.
3.2 Ricostruzione dell’immagine
Per migliorare l’efficacia delle tecniche di imaging PET e SPECT è importante ottimizzare anche
il rapporto segnale-rumore dei dati raccolti.
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Riguardo alla riduzione del rumore ci sono numerosi algoritmi utilizzati nell’imaging attuale che si
rifanno tutti a un principio comune: se il rumore viene ridotto, anche la risoluzione spaziale delle
immagini si riduce. Le prestazioni di un tomografo PET sono così il risultato di un compromesso
tra diversi parametri fisici come la risoluzione spaziale, l’efficienza di rivelazione, la risoluzione
energetica e linearità di conteggio.
Per trarre un pieno vantaggio dall'aumento di efficienza offerto dalla tecnica PET sono necessari
anche sviluppi nel settore della elaborazione delle immagini, dove grande interesse è rivolto alle
tecniche di ricostruzione iterative completamente tridimensionali (per confronto con le tecniche
analitiche e di re-binning). L’aspetto più interessante delle tecniche iterative consiste nella
possibilità di incorporare all’interno del processo di ricostruzione il modello statistico del processo
di acquisizione e rivelazione. Nonostante più onerose da un punto di vista computazionale, le
tecniche iterative consentono una maggiore flessibilità nel trattamento dei dati, in particolare di
dati a elevato rumore statistico, come nel caso dell’imaging di PET e SPECT.
In MADEIRA verrà utilizzato per l’imaging nucleare un metodo “structure-saving noisereduction”, già brevettato, e verrà applicato prima e dopo la ricostruzione delle immagini dai dati
grezzi. In entrambi i casi la ricostruzione si effettuerà utilizzando differenti algoritmi di
ricostruzione come un algoritmo di tipo Filtered Back Projection (FBP), un metodo di
ricostruzione di tipo Camera Vendor Applied Iterative e ReSPECT, un pacchetto software di
ricostruzione commerciale.
3.3 Risoluzione temporale
E’ altresì importante per migliorare l’imaging di queste tecniche diagnostiche una maggiore
conoscenza della variazione temporale della captazione e della eliminazione del radiofarmaco sia
dai tessuti tumorali che da quelli sani.
Questa permetterà di determinare il momento in cui il segnale relativo al tumore sia più alto
rispetto a quello dei tessuti circostanti. Il momento migliore per la misurazione è quando il
rapporto tra la concentrazione del tracciante nel tessuto canceroso e i tessuti circostanti è massima,
il che spesso non coincide quindi con il momento di massima concentrazione del tracciante nel
tessuto tumorale, che è anche il momento in cui generalmente si effettuano le misurazioni.
MADEIRA a questo proposito intende sviluppare, utilizzando modelli farmacodinamici, nuovi
schemi temporali per la somministrazione dei radiofarmaci per ottenere un migliore rapporto
segnale-rumore, più informazioni sulla distribuzione e la ritenzione dei radiofarmaci nei tessuti
tumorale e in quelli circostanti e, allo stesso tempo, ottimizzare l’impiego del tracciante.
3.4 Stima della dose
Nuovi schemi temporali relativi alla somministrazione dei radiofarmici permettono così una
migliore risoluzione temporale del processo di imaging, determinando a sua volta una riduzione
della dose a cui sottoporre i pazienti.
Anche il miglioramento della risoluzione spaziale dei processi di misurazione e ricostruzione
permette una riduzione della dose nei tessuti sani dovuta al processo di imaging dato che maggiori
informazioni relative alla dose somministrata permettono di ridurre il numero di immagini
necessarie per ottenere il risultato prefissato.
La stima della dose interna assorbita nei pazienti è necessaria per determinare il rischio associato
all’uso di radiofarmaci in rapporto ai possibili benefici di una migliore procedura d’investigazione.
In MADEIRA questa stima si effetuerà utilizzando coefficienti di dose generici e valori S ottenuti
con fantocci matematici antropomorfi di tipo MIRD (Medical Internal Radiation Dose) che
rappresentano il paziente standard.
L’introduzione dei recenti modelli voxel, in cui le immagini 3D del corpo e degli organi del
paziente sono costruite con alta risoluzione a partire da immagini CT e tecniche di segmentazione,
rappresenta un passo avanti significativo verso una rappresntzione del corpo umano più realistica.
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All’Helmoltz Zentrum di Monaco di Baviera, partner del progetto, sono stati sviluppati 12 modelli
voxel rappresentanti individui di età, statura e sesso differenti. Sono stati inoltre effettuati calcoli
della Frazione Assorbita Specifica (SAF) utilizzando questi modelli e tecniche di analisi Monte
Carlo, per un ampio range di organi sorgente. Utilizzando questo tipo di modello voxel e in un
secondo tempo anche dati di pazienti reali si riuscirà così a ottenere una stima sempre migliore
della dose negli organi per il paziente standard in principio e per i pazienti reali in un secondo
momento. Questo traguardo sarà molto importante perché permetterà di ottenere, assieme ai
risultati relativi alla biocinetica, una determinazione molto più accurata della distribuzione della
dose negli organi in relazione allo schema di somministrazione, il che renderà possibile per la
prima volta l’ottimizzazione dello schema temporale utilizzando la distribuzione della dose in
organi reali.
3.5 Modelli biocinetici
I modelli biocinetici hanno quindi un ruolo fondamentale in MADEIRA, essendo utilizzati in
diverse fasi del progetto. I modelli permetteranno così di definire la più alta risoluzione
raggiungibile da una sonda per la PET, grazie alla determinazione della distribuzione dei
radiofarmaci nel paziente e della diffusione dei positroni e dei fotoni nel corpo umano.
I modelli biocinetici saranno inoltre fondamentali, come accennato in precedenza, sia per
ottimizzare la risoluzione spaziale e temporale del processo di imaging, che per stimare la dose
assorbita dai pazienti. La stima della dose verrà fatta in ultima analisi per singolo individuo,
utilizzando biocinetiche e parametri fisiologici specifici per il paziente in esame, ottenuti grazie
all’analisi di dati raccolti utilizzando lo schema temporale ottimale sviluppato in precedenza.
Queste analisi saranno effettuate prevalentemente dai gruppi di Milano e di Monaco di Baviera in
collaborazione con quello di Lund. Ognuno di questi gruppi contribuirà con il proprio approccio e
le proprie tecniche di modellizzazione, per poi scegliere congiuntamente i modelli più efficaci per
MADEIRA.
4. CONCLUSIONI
MADEIRA combinerà nuovi metodi di rilevazione, l’ottimizzazione della routine diagnostica e
l’applicazione di nuovi algoritmi di ricostruzione e di riduzione del rumore, utilizzando schemi
temporali migliori per la raccolta dei dati grazie ad avanzate analisi di modelli farmacocinetici,
farmacodinamici e Monte Carlo. Questo approccio modellistico permetterà inoltre una descrizione
più completa della biodistribuzione dei radiofarmaci, considerando anche i tessuti e gli organi non
direttamente interessati da un punto di vista diagnostico, ma che possono comunque ricevere dosi
significative durante il processo d’esame.
Con le tecnologie che si propone di sviluppare MADEIRA potrebbe essere altresì possibile
determinare il tipo di sostanza e di radiofarmaco che sia meglio utilizzare per trattare un tumore
specifico. Queste potrebbe essere raggiunto combinando i dati biocinetici ottenuto con la migliore
risoluzione spaziale.
I miglioramenti di queste tecniche di imaging, oltre a ridurre l’esposizione a radiazione dei
pazienti, ridurranno anche i costi degli esami visto il minore utilizzo di radiofarmaci che sarà
necessario, il che faciliterà anche la gestione delle escrezioni potenzialmente radioattive dei
pazienti.
Il gruppo di Milano è impegnato nella descrizione della biodistribuzione dei radiofarmaci
somministrati e nel processo di valutazione della dose interna risultante, al fine di poter definire
programmi adeguati di raccolta dei dati clinici che massimizzino la performance della procedura
diagnostica e allo stesso tempo permettano di ridurre il detrimento al paziente.
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