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Il disegno delle sperimentazioni
cliniche
Principi di disegno e definizione
di fase, randomizzazione,
stopping rules
Paolo Bruzzi
Epidemiologia Clinica
IRCCS AUO San Martino IST
Domani
Superiorità, equivalenza e non inferiorità
Definizioni e problemi di numerosità,
problemi etici
≈ Disegno di studio
Contenuti
Oggi
– Fasi della sperimentazione clinica
– Attivita’ – Efficacia
– Criteri di valutazione di uno studio clinico
Domani
– Piano statistico: Analisi Intermedie (e sottogruppi)
– Disegno di studio: Studi di Superiorita’ e
Noninferiorita’
L’aspetto piu’ importante di uno
studio e’ il suo scopo primario
Disegno
Endpoint -Mascheramento
Criteri di selezione pz
SCOPO
Protocollo terapeutico
Follow-up
Analisi Statistica
L’aspetto piu’ importante di uno
studio e’ il suo scopo primario
SCOPO = FASE
FASI DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
• Studi preclinici
• Studi di fase 1
• Studi di fase 2
• Studi di fase 3
• Studi di fase 4(?)
FASI DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE
FARMACO
(TRATTAMENTO)
I
ORGANISMO
II
MALATTIA
III
MALATO
FASI DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE
SCOPO
I COME SI PUO’ USARE?
FARMACO
(TRATTAMENTO)
(Farmacocinetica,
Farmacodinamica, Dose
Massima Tollerata,
Dose/Tossicita’, etc.)
FASI DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE
FARMACO
(TRATTAMENTO)
SCOPO
II HA GLI EFFETTI ATTESI?
(ATTIVITA’)
FASI DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE
SCOPO
FARMACO
(TRATTAMENTO)
III
E’ UTILE?
(EFFICACIA)
FASI DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE
SCOPO
I
FARMACOLOGIA
II
ATTIVITA’
III
EFFICACIA
ATTIVITA’ VS EFFICACIA
Efficacia: Capacita’ di un trattamento
di indurre i benefici clinici desiderati
Attivita’: Capacita’ di un trattamento
di indurre quelle modificazioni
attraverso le quali si presume di
ottenere i benefici
Efficacia vs Attivita’
Attivita’: capacita’ di indurre quelle modificazioni
nel soggetto o nella malattia attraverso le quali
si presume di ottenere l’efficacia
Es. Attivita’ Anti-ipertensiva, Ipolipemizzante,
Antiaggregante, Antitumorale, Ansiolitica etc.
N.B. Attivita’
Efficacia
Efficacia: Definizioni
• Efficacia: proprieta’ di un trattamento di
raggiungere gli scopi per cui viene somministrato
• Scopi: di solito, quantita’ e/o qualita’ di vita
N.B. Se qualita’ e quantita’
(o viceversa), trade-off ?
.
ATTIVITA’ VS EFFICACIA
Efficacia: Capacita’ di un trattamento
di indurre i benefici clinici desiderati
Dipende dal contesto:
Es. Paziente dopo TBI e trapianto
a) In cui voglio prevenire le sepsi
Efficacia antibiotico preventivo?
Studio randomizzato di efficacia della
profilassi delle sepsi nel paziente
immunocompromesso
Sepsi
Decessi
200 pz trapiantati
Random
100
100
Profilassi
No Profilassi
40 (20%)
80 (40%)
8
8
ATTIVITA’ VS EFFICACIA
Efficacia: Capacita’ di un trattamento
di indurre i benefici clinici desiderati
Dipende dal contesto:
Es. Paziente dopo TBI e trapianto
b) Che sviluppa sepsi
Efficacia antibiotico terapeutico?
Studio randomizzato di efficacia della
terapia delle sepsi nel paziente
immunocompromesso
200 pz trapiantati con sepsi
Random
100
100
Terapia St.+Experimental
St. +Placebo
Fallimenti
40 (20%)
80 (40%)
Decessi
8
8
ATTIVITA’ VS EFFICACIA
Attivita’: Capacita’ di un trattamento
di indurre quelle modificazioni
attraverso le quali si presume di
ottenere i benefici
Attivita’ dell’antibiotico?
-Prevenzione delle sepsi
- Terapia delle sepsi
Attivita’ vs Efficacia
Terapia
ATTIVITA’
EFFICACIA
Ipotensivo
Riduzione P.A.
Riduz. Mortalita’ CV
Antitumorale
Risposta Tumorale
Incr. Sopravvivenza
Antiaritmico
Prevenzione aritmie
Prev.morti improvvise
Screening
Anticip. diagnostica
Riduzione mortalita’
Attivita’ vs Efficacia
Terapia
Cure Palliative?
Trattamento
sterilita’?
Test HIV?
ATTIVITA’
EFFICACIA
Attenzione!
Tutte le volte che si valuta l’efficacia di un
intervento attraverso un indicatore (endpoint)
che non ne registra DIRETTAMENTE gli effetti
sull’obiettivo terapeutico del paziente….
- endpoints di attivita’ (es. Risposta, PA, CD4)
- endpoints intermedi (es. Numero episodi,
Incidenza di eventi, Tempo a recidiva)
…si ricade nella problematica degli
ENDPOINTS SURROGATI
Razionale della suddivisione in fasi
• Ogni nuovo farmaco (combinazione, intervento)
sperimentato per la prima volta sull’uomo comporta rischi
ignoti, e ha proprieta’ farmacologiche e tossicita’ ignote:
FASE I
• Prima di avviare una lunga e costosa sperimentazione di
efficacia, e’ opportuno valutare se il trattamento possiede
un’ATTIVITA’ che ne rende plausibile l’efficacia (e
saperne di piu’ sulla tossicita’): FASE II
STUDI DI FASE II
Regole generali
• Lo studio di fase II serve SOLO a decidere se
fare o meno lo studio randomizzato
• La percentuale di risposte/successi e’
generalmente sovrastimata (come le relative
proiezioni di efficacia)
• E’ sbagliato utilizzare lo studio di fase II come
surrogato dello studio di efficacia
Nota Bene (1)
Fase II
Inattivita’
Sufficiente attivita’
Minori vincoli metodologici
Maggiori aspetti esplorativi
Stop
Studio di fase III
Nota Bene (2)
• Il razionale della suddivisione delle
sperimentazioni cliniche in fasi non ha alcuna
implicazione per la metodologia delle varie fasi
• La metodologia delle varie fasi e’ legata solo a:
–
–
–
–
paradigma terapeutico
caratteristiche del trattamento
endpoints utilizzati
problematiche etiche
ATTIVITA’ ED EFFICACIA IN
ONCOLOGIA (Citotossici)
Efficacia: Capacita’ di prolungare la
sopravvivenza (o di migliorare la qualita’ di
vita)
Attivita’: Capacita’ di indurre riduzione
volumetrica del tumore (detta “risposta”)
IST-GENOVA
Fasi della Sperimentazione Cinica in
Oncologia (Citotossici)
• FASE I = DOSE MASSIMA TOLLERATA (Studi
non controllati)
• FASE II = PERCENTUALE DI ‘RISPOSTE’ (Studi
non controllati)
• FASE III =SOPRAVVIVENZA ( Qual. of life) (Studi
Randomizzati)
NOTA BENE
Terapie biologiche, cellulari e geniche dei
tumori ?
-Dose-Risposta monotonica?
-Studi di Fase I-II
-Risposta obiettiva?
-Altri endpoints: Studi di fase II randomizzati
-Studi di efficacia
-Pazienti selezionati (per il target)
Sviluppo di nuove terapie citotossiche
Nuovo farmaco (combinazione)
Fase I
Pazienti diversi
MTD
Fase II
Tumore A
Pz Metastatici
Attivita' Promettente
Fase III
Pz metastatici
Sopravvivenza
Tumore B
Pz Metastatici
NON Attivita'
Fase III
Pz operati radicalmente
Sopravvivenza
Sviluppo di nuovi antibiotici
Nuovo antibiotico (combinazione)
Fase I
Volontari sani
Tossicita' MTD
Famacocinetica-dinamica
Fase II
Infezione da
Germe A
Attivita' Promettente
Fase III
Terapia infezioni
Guarigioni
Fase III
Pz a rischio
Profilassi
Infezione da
Germe B
NON Attivita'
Scopo
Fase Dis.
Pazienti
Farmacoc
I
N.C.
Dose/
Risposta
I
I-II
N.C.
Volont.
<20
(sani?)
Volont.(sani?) <20
Tossicita’
II
N.C.
Pz.Vari
<100
Attivita’
II
NC/Rand
Pz.Vari
20-500
Efficacy
III
Rand.
Paz. Ideali
30-3000
Effectiv.
III
Rand.
Paz. Generici >1000
Applicab.
IV? N.C./Rand. Popol.Gener.
Effetti Avversi IV? N.C.
Popol.Gener.
N.Pz.
?
?
STUDI DI FASE I
• Primi studi sull’uomo di un nuovo
farmaco/associazione/ tecnica/ strumento/ etc
• Dosi/tempi variabili
• Dosi di partenza molto basse
• Tossicita’ a varie dosi
• Farmacocinetica/dinamica
• Massima Dose Tollerata?
• Curva Dose-Attivita’ (Fase I-II)
• Problemi etici:probabilita’ di beneficio?
Studi di Fase I in vari campi
• Terapie biologiche, cellulari e geniche dei tumori ?
• Ipoglicemizzante: farmacocinetica, studi di fase III, curva dose- risposta
• Sclerosi multipla: Beta-interferon: studi di fase I-II ,
tossicita’
• Antidolorifici: farmacocinetica a varie dosi/tempi
• Antibiotici: Farmaco-cinetica-dinamica
• Nuovi Interventi chirurgici: Studi pilota di
fattibilita’
Studi di fase II
• Scopo: selezionare i trattamenti da avviare
agli studi di efficacia
• Criterio di valutazione: Attivita’
• Pazienti: Selezionati (‘valutabili’)
• Dimensioni: medio-piccole
• Protocollo terapeutico: lo stesso che sara’
utilizzato negli studi di efficacia
Studi di Fase II in vari campi
• Terapie biologiche, cellulari e geniche dei tumori ?
• Attivita’ Antineoplastica: Risposta (riduzione
volumetrica) Tumorale - Studi non controllati
• Attivita’ ipoglicemizzante: studio randomizzato
• Attivita’ nella sclerosi multipla: Studi prima-dopo
con Risonanza Nucleare Magnetica
• Antidolorifici: Attivita’ =Efficacia
• Nuovi Interventi chirurgici: Studi pilota di fattibilita’
e risultati a breve termine
STUDI DI FASE III
Sperimentazioni Cliniche Controllate
(Controlled Clinical Trials, Randomized
C.T.s’) = Sempre necessari?
SCOPO: Valutazione dell’efficacia del
trattamento sperimentale
EFFICACIA: Miglioramento della prognosi
e/o della qualita’ di vita
LO STUDIO CLINICO
CONTROLLATO
POPOLAZIONE 'TARGET'
RANDOM
TRATT. A
TRATT.B
ESITO
ESITO
CONFRONTO
STATISTICO
Valutazione dell’efficacia di un
nuovo trattamento
TRIAL DI FASE III!
• Disegno di studio
– Studio non controllato
– Confronto con gruppo di controllo storico
– Studio Randomizzato
Valutazione dell’efficacia di un
nuovo trattamento
• Disegno di studio
– Studio non controllato
Effetti drammatici:
- Lazzaro
- Chirurgia delle mutilazioni
- Trapianto di cuore
- Chemioterapia C. testicolo, M. di Hodgkin
- Polmonite Pneumococcica?
Controlli Storici: Gruppo di pazienti selezionato in un altro
periodo/area trattato con t. standard o non trattato, da
utilizzare come confronto per valutare l’efficacia di un
trattamento sperimentale
Presupposto: e’ possibile identificare, in periodi e/o
centri diversi, pazienti con prognosi identica
N.B. La maggior parte dei nuovi trattamenti producono
miglioramenti prognostici moderati/modesti (riduzione
della mortalita’ del 10-30%)
PROBLEMI NELL’UTILIZZO DI GRUPPI DI CONTROLLO
‘STORICI’
• Variabilità biologica (c. endometrio, mammario, ictus,
ipertensione, batteriologia prevalente)
• Criteri di selezione (Centro clinico, periodo, specialisti)
• Terapie di supporto (disponiblita’ di altri specialisti, compliance
trattamento, tossicita’ etc.)
• Diversa rilevazione delle risposte- Protocolli di follow-up e
rilevazione (nuove tecnologie, etc.)
• Stadio della malattia (anticipazione diagnostica, nuove
tecnologie)
• Stage Migration (fenomeno di Will Rogers)
http://www.brainyquote.com/quotes/authors/w/a132248
.html
•Why don't they pass a constitutional amendment
prohibiting anybody from learning anything? If it works as
well as prohibition did, in five years Americans would be the
smartest race of people on Earth.
•An ignorant person is one who doesn't know what you have
just found out.
•We can't all be heroes because someone has to sit on the
curb and clap as they go by.
When the Oakies left Oklahoma and moved
to California, it raised the I.Q. of both states.
Fenomeno di Will Roger
California
Oklahoma
Football players
Quoziente intellettivo
Fenomeno di Will Roger
California
Oklahoma
Football players
Quoziente intellettivo
Fenomeno di Will Roger
Tumori
metastatici
1990
Tumori
localizzati 1990
Piccole
metastasi
riconosciute
nel 2000
Sopravvivenza
Will Rogers Phenomenon - (PUBMED)
A. Oncology
a.
b.
c.
d.
Prostate cancer (Gleason score)
Bladder Cancer (histop.processing of cystectomy specim.)
Colon Cancer (n. of removed nodes)
Non-Small cell lung cancer (PET vs Xray)Small-cell lung
cancer (Brain metastases: MRI vs TC)
e. Laryngeal cancer ( Pretreatment CT)
f. Gastric cancer (New TNM)
g. Leukemia (cutpoints of blood values)
B. Neurology (Multiple sclerosis (New MRI criteria)
C. Others (Health care plans (switch from indemnity to
HM plans))
Sopravvivenza a 5 anni negli studi
che utilizzano CEF 21 come braccio
di controllo
• Peripost (85-92): 84% (12 cicli di CEF 21)
• MIG1 (92-95): 88% (6 Cicli di CEF21)
Hazard Ratio: 0.73
Riduzione del rischio : 27%
Stessa terapia, stessi criteri di eleggibilita’, in
buona parte stessi centri
Analisi Multivariata: Studio MIG1
C. mammario operato radicalmente
Term
Removed
df
Sig
16,2601
5
,0061
29,6550
,3495
1,9777
,1913
1,1249
8,3044
,8366
,9799
2
1
3
1
1
1
1
1
,0000
,5544
,5770
,6618
,2889
,0040
,3604
,3222
CENTRAG1
Loss
Chi-square
LINFOCAT
ERBNEPO3
AGECAT
RANDO
ERPOSNEG
PGRPOSNE
GRAD1
ERBNEPO3*RANDO
Analisi Multivariata - Hazard ratios
Variable
CENTRAG1(1)
CENTRAG1(2)
CENTRAG1(3)
CENTRAG1(4)
CENTRAG1(5)
LINFOCAT(1)
LINFOCAT(2)
Hazard R.
2,7454
1,1841
2,4315
2,2067
3,0515
,2303
,7425
Lower
Upper
1,5263
,4429
,8091
1,2689
1,3026
,1280
,4748
4,9385
3,1654
7,3068
3,8374
7,1484
,4142
1,1611
Controlli storici
• Non e’ possibile identificare in periodi e/o centri
diversi pazienti a prognosi identica
• I motivi della variabilita’ prognostica sono
innumerevoli, di difficile identificazione e non
quantificabili
• Le prove di questo bias sono talmente forti e numerose
da precludere l’utilizzo dei controlli storici, SE NON
IN PRESENZA DI MUTAMENTI PROGNOSTICI
IMMEDIATI E RADICALI
LO STUDIO CLINICO
CONTROLLATO
POPOLAZIONE TARGET
POPOLAZIONE SELEZIONATA
TRATT. A
TRATT.B
ESITO
ESITO
CONFRONTO
STATISTICO
Take-home messages
1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)
suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno
(es. non ho i numeri/soldi per fare uno studio di
fase III quindi faccio uno studio di fase II)
Take-home messages
1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)
suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno
2. La pianificazione del processo di valutazione
(= sviluppo) di un intervento attraverso una
serie di studi successivi (Fasi) e’ critica
Take-home messages
1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)
suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno
2. La pianificazione del processo di valutazione
(= sviluppo) di un intervento attraverso una
serie di studi successivi (Fasi) e’ critica
3. Errori/omissioni nelle fasi precedenti possono
compromettere le fasi successive
NOTA BENE
Metodologia Convenzionale:
• Identificazione della fase dello studio critica
per definirne la metodologia
• Netta distinzione tra le fasi
• Disegno rigido degli studi
• Prima di iniziare la fase II conclusione e
valutazione fase I, prima di iniziare fase III
conclusione e valutazione fasi II, …..
NOTA BENE
Nuovi sviluppi metodologici (>2005)
Disegni flessibili (studi adattativi)
• Studi dose risposta (fase I-II)
• Studi con modificazioni dei criteri di selezione
in base alla risposta (studi di fase II-III)
• Studi con successive modificazioni di:
prot.terapeutico, criteri di selezione, effetto
atteso, etc. (studi di fase I-II-III)
Revisione/Scrittura
di uno studio clinico
Nota Bene
•
•
•
•
•
Lettura di articoli scientifici
Scrittura di articoli scientifici
Referaggio di articoli scientifici
Disegno di studi clinici
Referaggio di grant applications
STESSI STRUMENTI CRITICI
•
•
•
•
•
Lettura di articoli scientifici
Scrittura di articoli scientifici
Referaggio di articoli scientifici
Disegno di studi clinici
Referaggio di grant applications
Coordinate per valutare/interpretare
i risultati di uno studio
• Validita’ interna:
• Validita’ esterna:
Coordinate per valutare/interpretare
i risultati di uno studio
• Validita’ interna:
– Validita’ statistica, assenza di bias/errore sistematico
– Risultati = Verita’ +/- caso
• Validita’ esterna:
– Possibilita’ di estrapolare/generalizzare i risultati
– Applicabilita’
Coordinate per valutare/interpretare
i risultati di uno studio
• Validita’ interna:
– Validita’ statistica, assenza di bias/errore
sistematico
– Risultati = Verita’ +/- caso
Lettura di articolo:
Ricerca di bias, errori (checklist)
Validita’ Interna
• Sperimentazione clinica
– Randomizzata
– Non Randomizzata
• Studio Osservazionale
Sperimentazione Clinica Controllata
• Identificazione dello/gli scopo/i dello studio
• Criteri di selezione espliciti
• Assegnazione casuale e imprevedibile dei
trattamenti
• Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint
• Piano statistico (appropriato)
LO STUDIO PERFETTO
Sperimentazione Clinica Controllata
• Identificazione dello/gli scopo/i dello studio
• Criteri di selezione espliciti
• Assegnazione casuale e imprevedibile dei
trattamenti
• Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint
• Piano statistico (appropriato)
LO STUDIO PERFETTO
Sperimentazione clinica senza
gruppo di controllo randomizzato
• Identificazione dello/gli scopo/i dello studio
• Criteri di selezione espliciti
• (Assegnazione ARBITRARIA dei trattamenti)
Controllo dei bias di selezione?
• Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint
• Piano statistico appropriato
Validita’ interna - Checklist
•
•
•
•
•
•
•
Protocollo di ricerca
Identificazione dello scopo(i) primario(i)
Procedure di randomizzazione
Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento
Piano statistico
Persi al follow-up/non valutati
Analisi ‘intention to treat’
Scelta dell’endpoint
(Variabile di risposta, Outcome variable, etc)
Criteri:
Scopo dello studio
Validita’ scientifica dei risultati
Rilevanza sanitaria dei risultati
Potenza statistica
Fattibilita’
Endpoint: NOTA BENE
• PROFILASSI: Tasso di infezioni vs Mortalita’
• TERAPIA:
• Mortalita’ (es. paz. Immunocompromesso)
• Tasso Guarigioni (es. Infezioni croniche)
• Durata malattia (es. Influenza)
• Recidive, qualita’ della vita (Inf. croniche)
• Fallimenti (Cambio terapia)
Validita’ interna
Nota Bene: L’onere della prova e’ carico di chi presenta
lo studio (bias fino a prova contraria)
- Dettagliata presentazione di tutta la metodologia,
l’organizzazione e la realizzazione dello studio
- Discussione esplicita di tutti i possibili bias e degli
accorgimenti per evitarli/ridurne le conseguenze
INFORMAZIONE MANCANTE = BIAS PRESUNTO
Validita’ interna - Checklist
• Protocollo di ricerca
• Identificazione dello scopo(i) primario(i)
– Sufficientemente preciso
– Se >di uno scopo primario, disegno (statistico) idoneo
Validita’ interna - Checklist
•
•
•
•
Protocollo di ricerca
Identificazione dello scopo(i) primario(i)
Procedure di randomizzazione/selezione pazienti
Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento
– (Idoneo - scopo primario)
– Validato
– Bias? (mascheramento)
Scopi dello studio
Primario/i
Secondari
Endpoint(s)
Primario/i
Endpoints
Secondari
Analisi
Principale
Analisi
secondarie
Validita’ interna - Checklist
•
•
•
•
•
Protocollo di ricerca
Identificazione dello scopo(i) primario(i)
Procedure di randomizzazione/selezione pazienti
Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento
Piano statistico
Piano Statistico
Contenuti:
- Endpoint primario e secondari
- Indici riassuntivi
- Piano di analisi statistica (contrasti, test, analisi
per sottogruppi)
- Livelli di significativita’- Potenza- Sample Size
- Interim analyses
Piano Statistico
Contenuti:
- Endpoint primario e secondari
- Indici riassuntivi
- Piano di analisi statistica (contrasti, test, analisi
per sottogruppi)
- Livelli di significativita’- Potenza- Sample Size
- Interim analyses
Validita’ interna - Checklist
•
•
•
•
•
•
Protocollo di ricerca
Identificazione dello scopo(i) primario(i)
Procedure di randomizzazione
Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento
Piano statistico
Persi al follow-up/non valutati
Validita’ interna - Checklist
•
•
•
•
•
•
•
Protocollo di ricerca
Identificazione dello scopo(i) primario(i)
Procedure di randomizzazione
Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento
Piano statistico
Persi al follow-up/non valutati
Analisi ‘intention to treat’
CONSORT CHART
Validita’ Esterna
- Generalizzabilita’ ?
(termine ambiguo)
Validita’ Esterna
≈ come utilizzare i risultati dello studio?
- Per confermare ipotesi biologiche (studi
osservazionali – es. prognostici)
- Per fare altri studi (es. studi di fase II)
- Per dimostrare un principio (proof of principle)
- Per sviluppare linee guida
- Per decidere il trattamento al letto del paziente
Chi legge un articolo deve capire la chiave di
lettura dello studio = validita’ esterna
Validita’ Esterna
•
•
•
•
•
•
•
•
•
VALIDITA’ INTERNA !
Disegno di studio (Contrasto)
Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti
Tipologia dei centri partecipanti
Protocollo terapeutico- follow-up
Endpoint
Compliance – Contaminazione
Precisione delle stime
Analisi ‘intention to treat’
Validita’ Esterna
• VALIDITA’ INTERNA !
Validita’ Esterna
• VALIDITA’ INTERNA !
• Disegno di studio (Contrasto)
– Sperimentale vs nil (placebo)
– Sperimentale+Standard vs Standard
– Sperimentale vs Standard
- Terapia di controllo adeguata?
- Contrasto idoneo a evidenziare differenze?
- Eticamente accettabile?
Validita’ Esterna
• VALIDITA’ INTERNA !
• Disegno di studio (Contrasto)
• Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti
Riflettono i pazienti ‘tipici’?
Sono i pazienti ideali per valutare l’efficacia del
trattamento?
Validita’ Esterna
•
•
•
•
•
-
VALIDITA’ INTERNA !
Disegno di studio (Contrasto)
Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti
Protocollo terapeutico- follow-up
Endpoint
Valido? (Clinicamente rilevante, riproducibile)
Sensibile agli effetti del trattamento? Specifico?
Validita’ Esterna
•
•
•
•
•
•
VALIDITA’ INTERNA !
Disegno di studio (Contrasto)
Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti
Protocollo terapeutico- follow-up
Endpoint
Compliance – Contaminazione
Bassa Compliance/Contaminazione
- Studio di superiorita’
- Positivo  sottostima efficacia (bias?)
- Negativo: difficile da interpretare
- Studio di non inferiorita’
- Positivo (=rifiuto ipotesi inferiorita’): Non interpretabile
- Negativo: Dipende
Validita’ Esterna
•
•
•
•
•
•
•
•
VALIDITA’ INTERNA !
Disegno di studio (Contrasto)
Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti
Protocollo terapeutico- follow-up
Endpoint
Compliance – Contaminazione
Precisione delle stime
Analisi ‘intention to treat’
Validita’ interna
• Identificazione dello
scopo(i) primario(i)
• Procedure di
randomizzazione
• Scelta endpoint/
mascheramento
• Piano statistico
• Persi al follow-up/non
valutati
• Analisi ‘intention to treat’
Validita’ esterna
• VALIDITA’ INTERNA !
• Disegno di studio
• Criteri selezione
/Caratteristiche dei pazienti
• Protocolli clinici
• Endpoint
• Compliance
• Precisione delle stime
• Analisi ‘intention to treat’
Lettura di un articolo scientifico
1. Obiettivo generale e fini specifici
2. Validita’ interna (Metodi e risultati)
3. Validita’ esterna (Limiti e implicazioni)
4. (Cosa ne pensa l’Autore – Introduzione e discussione)
Scrittura di un articolo scientifico
1. Obiettivo generale e fini specifici
2. Validita’ interna (Metodi e risultati)
3. Validita’ esterna (Limiti e implicazioni)
4. (Cosa ne pensa l’Autore – Introduzione e discussione)
Validita’ interna - Checklist
Aspetto
Identificazione dello scopo(i)
primario(i)
(Procedure randomizzazione)
Scelta/Rilevazione
dell’endpoint/mascheramento
Piano statistico
Persi al follow-up/non valutati
Analisi ‘intention to treat’
Commento Generale
OK o
Note/Commenti
Problemi?
Validita’ Esterna
Aspetto
VALIDITA’ INTERNA
Tipo di contrasto
Braccio di controllo
Criteri di selezione/Caratteristiche
dei pazienti
Protocollo terapeutico- follow-up
Endpoint
Compliance – Contaminazione
Precisione delle stime
Analisi ‘intention to treat’
OK o problemi? Note/Commenti