ALISKIREN EMIFUMARATO (14-07-2010)
Specialità: Rasilez® (Novartis Farma spa)
Forma farmaceutica:
• 28 Compresse rivestite con film 150 mg - Prezzo: euro 37.68
• 28 Compresse rivestite con film 300 mg - Prezzo: euro 45.2
ATC: C09XA02
Categoria terapeutica: Altre sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina, inibitori della renina
Fascia di rimborsabilità: A
Indicazioni ministeriali:
Trattamento dell'ipertensione essenziale.
Decisioni PTORV
Data riunione: 14-07-2010
Decisione: Non Inserito
Nota Ufficiale:
Non Inserito
Commenti:
L’innovatività del farmaco è limitata al meccanismo d’azione, tuttavia dal punto di vista clinico non
sembra apportare vantaggi importanti rispetto alle terapie standard. Negli studi valutati, aliskiren in
combinazione con un altro farmaco antipertensivo si è dimostrato generalmente più efficace nel ridurre la
pressione arteriosa rispetto alle monoterapie, ma non vs tutti i dosaggi. L’associazione aliskiren+sartano
non è risultata invece superiore rispetto all’associazione sartano+ idroclorotiazide. Si sottolinea,
comunque, che nessuno di questi studi ha valutato parametri di efficacia hard come mobilità e mortalità,
ma solo gli effetti su pressione arteriosa e quindi tali risultati appaiono poco robusti. Anche relativamente
alla protezione del danno d’organo, il vantaggio del farmaco si è osservato, limitatamente ai pazienti
diabetici neuropatici e a pazienti con scompenso cardiaco stabile, sui markers per il danno d’organo ma
non su end-point hard. Relativamente all’ipertrofia ventricolare non si sono osservati vantaggi rispetto a
losartan e non sono disponibili studi in pazienti con malattie cerebrovascolari pregresse.
Il costo del farmaco risulta maggiore rispetto alle alternative disponibili. Il farmaco è attualmente
sottoposto a registro AIFA, in quanto considerato da AIFA come innovazione terapeutica potenziale, con
specifici criteri di selezione dei pazienti, ma tale monitoraggio si dovrebbe concludere a febbraio 2011 ed
è quindi probabile che, alla luce dei risultati del monitoraggio, possa essere ricontrattato prezzo e
ridiscussa
la
rimborsabilità.
Analizzando il registro AIFA nella Regione Veneto e, parallelamente, i dati di consumo e spesa territoriali,
si osserva che la spesa ipotizzata sulla base del numero di pazienti registrati, considerando una aderenza
alla terapia del 100% senza alcuna sospensione di trattamento, è molto superiore rispetto a quella reale,
misurata dai dati di consumo territoriali. Si ipotizza, quindi che vi sia un elevato numero di
sospensioni/drop-out al trattamento e ne andrebbero analizzate più in dettaglio le motivazioni.
Alla luce di tali considerazioni, la Commissione decide di non inserire il farmaco in PTORV, in attesa che
vengano pubblicati ulteriori studi che ne dimostrino la superiorità su end-point hard.
File: ALISKIREN 14.07.10.pdf
Caratteristiche del prodotto
Aliskiren è il capostipite di una nuova classe di farmaci antiipertensivi: gli inibitori diretti della renina.
Esso agisce legandosi al sito attivo della renina, enzima che converte l'angiotensinogeno in angiotensina
I. L'angiotensina I è successivamente trasformata dall'enzima ACE (Enzima di Conversione
dell'Angiotensina) in angiotensina II, che causa vasocostrizione arteriosa e aumento della pressione.
L'inibizione diretta della renina comporta di conseguenza una riduzione dei valori pressori [1].
A differenza delle altre molecole (ACE-inibitori e sartani) che agiscono sul sistema renina- angiotensina
(RAS) aliskiren riduce l'attività plasmatica della renina (PRA) e sembra comportare una riduzione del
rischio cardiovascolare, probabilmente come conseguenza della minor produzione a livello vascolare di
angiotensina II e della inibizione di processi infiammatori e ossidativi che contribuiscono allo sviluppo
dell'aterosclerosi [2]. Aliskiren inoltre, assicurando una modulazione più efficace del RAS, documentata
dalla riduzione dei livelli di angiotensina I, angiotensina II e PRA, sembra esercitare una maggiore azione
protettiva
nei
confronti
del
danno
d'organo.
La dose raccomandata è di 150 mg/die. Nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente
controllata,
la
dose
può
essere
aumentata
a
300
mg/die
[1].
Inquadramento della patologia
L'ipertensione arteriosa è una patologia cronica ad andamento progressivo, caratterizzata da pressione
arteriosa elevata. Secondo la classificazione dell'OMS/ISH, si parla di ipertensione arteriosa quando la
pressione sistolica è > 140 mmHg e quando quella diastolica è > 90 mmHg. L'ipertensione essenziale o
primaria, la cui origine è sconosciuta, è molto frequente e riguarda quasi il 90% dei casi di ipertensione
arteriosa. Alcuni fattori come l'ereditarietà, la razza, la dieta, il regime di vita e l'età sono predisponenti
per questa condizione.
Nel trattamento dell'ipertensione è importante non solo ridurre i livelli pressori ma anche controllare la
pressione nell'arco delle 24 ore. La mancanza di un persistente controllo pressorio nelle 24 ore comporta
infatti un incremento del rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare [3].
Linee guida di trattamento esistenti
Il principale scopo delle terapie antipertensive è quello di ottenere la massima riduzione del rischio di
mortalità e morbilità cardiovascolare a lungo termine. Questo obiettivo richiede il trattamento di tutti i
fattori di rischio identificabili e reversibili, tra cui quello degli elevati valori pressori. E' raccomandabile che
in tutti i pazienti ipertesi la pressione arteriosa sia ridotta a valori inferiori a 140/90 mmHg.
Le linee guida nazionali ed europee più recenti, relative al trattamento dell'ipertensione, indicano come
farmaci antipertensivi da usare sia in monoterapia che in associazione: diuretici tiazidici, calcioantagonisti, ACE-inibitori, sartani e betabloccanti, senza specificare il grado di raccomandazione.
Le linee guida definiscono un rischio cardiovascolare sulla base dei livelli pressori e di fattori di rischio
concomitanti e lo stratificano in rischio medio-basso, moderato, alto e molto alto.
Le stesse linee guida citano anche aliskiren come nuova molecola antipertensiva ma anche in questo caso
non viene definito per il farmaco un grado di raccomandazione. Nelle linee guida aliskiren è ritenuto
efficace sia in monoterapia che in associazione alle alternative terapeutiche (in particolare diuretici
tiazidici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori e sartani) [4-5].
Trattamenti alternativi
I farmaci comunemente usati per l'ipertensione arteriosa sono: betabloccanti, ACE-inibitori, sartani,
diuretici tiazidici e calcio-antagonisti. Per garantire il controllo pressorio, è possibile usarli sia in
monoterapia che in associazione tra loro [4].
Dati di efficacia
L'efficacia antiipertensiva di aliskiren è stata valutata principalmente nei 15 trials che vengono descritti
nella Scientific Discussion dell'EMA [6]. Si tratta di studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco
e con un gruppo parallelo, che prevedono un periodo di washout per i pazienti già in terapia
antiipertensiva. Includono prevalentemente pazienti adulti con ipertensione essenziale da lieve a
moderata (solamente uno studio ha arruolato soggetti con ipertensione grave) di tutte le età (solo un
trial ha considerato esclusivamente pazienti con più di 65 anni). In tutti gli studi la presenza di disordini
renali ha rappresentato il principale criterio di esclusione. Aliskiren è stato valutato in monoterapia contro
placebo, e in associazione ad altri farmaci antiipertensivi contro placebo o contro una o più alternative
terapeutiche. Nella maggior parte degli studi l'end-point primario ha valutato la riduzione della pressione
diastolica media (mPD), in alternativa è stata considerata la riduzione della pressione sistolica media
(mPS). La durata del trattamento è stata per lo più di 8 settimane, in alcuni studi si è prolungata oltre le
26. L'efficacia di aliskiren è stata valutata anche in tre sottogruppi di pazienti; si tratta di soggetti
diabetici,
obesi
e
con
età
>
65
anni.
Considerati i limiti prescrittivi previsti dall'AIFA ci si è focalizzati sugli studi dove aliskiren in associazione
ad altri farmaci viene confrontato con le alternative terapeutiche disponibili. Gli studi in questo senso più
significativi sono cinque. I primi quattro sono descritti anche nella Scientific Discussion, l'ultimo è stato
pubblicato più recentemente.
Nel primo studio [7] sono stati arruolati 762 pazienti che presentavano un valore di PD compreso tra 95 e
110 mmHg se non trattati e inferiore a 110 mmHg se già trattati. Dopo un periodo di washout di 2
settimane, i soggetti hanno ricevuto amlodipina 5 mg per 4 settimane. Al termine, i pazienti non
responders (n=545) sono stati randomizzati a ricevere amlodipina 5 mg, amlodipina 10 mg oppure
aliskiren 150 mg+amlodipina 5 mg. L'end-point I° ha comparato l'associazione aliskiren+amlodipina
verso amlodipina 5 mg nella riduzione della mPD. Tra gli end-point II° particolare importanza riveste il
confronto aliskiren+amlodipina vs amlodipina 10 mg, dove viene paragonata la riduzione sia della mPD
che della mPS. Al termine dello studio, l'associazione aliskiren+amlodipina ha ridotto la mPD di 8.5+0.60
mmHg, amlodipina 5 mg di 4.8+0.62 mmHg. La differenza tra i due trattamenti, pari a 3.7 mmHg, è
stata significativa (p<0.0001). Nei pazienti trattati con amlodipina 10 mg si è osservata una riduzione
della mPD di 8.0+0.62 mmHg e della mPS di 9.6+090 mmHg; tali riduzioni non sono però
significativamente differenti a quelle osservate con l'associazione (p=0.6167 e p=0.2666
rispettivamente).
ll secondo studio [8] ha randomizzato in tre gruppi 837 pazienti con diabete e PD compresa tra 95 e 110
mmHg. Dopo un periodo di washout di 1-2 settimane, i trattamenti prevedevano aliskiren 150
mg+ramipril 5 mg, aliskiren 150 mg oppure ramipril 5 mg. Dopo 4 settimane e per un ulteriore uguale
periodo, i farmaci sono stati somministrati ad un dosaggio raddoppiato. Nello studio è stata valutata
l'efficacia di aliskiren vs ramipril e l'efficacia dell'associazione aliskiren+ramipril verso le monoterapie
nella riduzione della mPD. La combinazione aliskiren+ramipril ha ridotto la mPD di 12.8 mmHg; tale
riduzione è stata significativamente superiore a quella osservata nei pazienti trattati con aliskiren (-11.3
mmHg; p=0.043 vs baseline) o con ramipril (-10.7 mmHg; p=0.004 vs baseline). Per quanto riguarda le
monoterapie, aliskiren è risultato statisticamente non inferiore a ramipril nel ridurre la mPD (p=0.0002) e
superiore al comparator nel ridurre la mPS (-14.7 mmHg vs -12.2 mmHg; p=0.021). La percentuale di
pazienti responders infine è stata maggiore nei bracci aliskiren+ramipril e aliskiren (74.1% e 73.1%
rispettivamente)
rispetto
al
gruppo
ramipril
(65.8%;
p<0.05).
Nel terzo studio [9] 1123 pazienti con mPD > 95 mmHg sono stati randomizzati, dopo un periodo di
washout di 3-4 settimane, a ricevere placebo, aliskiren (75, 150 o 300 mg), valsartan (80, 160 o 320
mg), aliskiren+valsartan (75/80, 150/160 o 300/320 mg) o valsartan+idroclorotiazide (160/12.5 mg).
L'end-point primario ha controntato l'efficacia di aliskiren (tutti i dosaggi) vs placebo nel ridurre la mPD
(end-point vs baseline); quello secondario più importante ha paragonato l'efficacia di aliskiren+valsartan
(150/160 o 300/320 mg) vs valsartan+idroclorotiazide nel ridurre la mPD e la mPS. Solo aliskiren 300
mg è stato significativamente più efficace nel ridurre mPD rispetto al placebo (-3.67+0.87 mmHg vs
placebo; p<0.001). Non sono state invece registrate differenze significative, nel ridurre la mPD e la mPS,
tra l'associazione aliskiren+valsartan (sia 150/160 che 300/320 mg) e la combinazione
valsartan+idroclorotiazide (mPD:-12.1+1.05 vs -12.9+1.07 vs -13.5+1.07; mPS:-16.6+1.62 vs 18.0+1.65
vs
-18.9+1.65;
vs
baseline).
Il quarto studio [10] ha arruolato 2776 pazienti con PD > 95 mmHg. Dopo un periodo di washout (durato
2 o 4 settimane a seconda del valore del parametro di eleggibilità), i pazienti sono stati randomizzati a
ricevere aliskiren (75, 150 o 300 mg), idroclorotiazide (6.25, 12.5 o 25 mg), aliskiren+idroclorotiazide
(tutte le combinazioni tranne 300/6.25 mg) o placebo. Come end-point I° sono stati valutati l'efficacia di
aliskiren (tutti i dosaggi) vs placebo nel ridurre la mPD (vs baseline) e l'associazione
aliskiren+idroclorotiazide verso aliskiren o idroclorotiazide nel ridurre la mPD. Aliskiren a tutti i dosaggi è
risultato più efficace del placebo nel ridurre la mPD (p=0.0002) e l'effetto è stato dose-dipendente. In
particolare placebo ha ridotto la mPD di 6.9 mmHg, aliskiren 75 mg di 8.7+0.59 mmHg (p<0.05 vs
placebo), aliskiren 150 mg di 8.9+0.59 mmHg (p<0.05 vs placebo) e aliskiren 300 mg di 10.3+0.60
mmHg (p<0.0001 vs placebo). Per quanto riguarda l'associazione aliskiren+idroclorotiazide, essa si è
dimostrata significativamente superiore alle monoterapie (la riduzione di mPD è risultata compresa tra
10.4+0.59 e 14.3+0.61 mmHg; p<0.05) con l'eccezione dei dosaggi 150/6.25 mg e 75/12.5 mg, che non
hanno dimostrato la superiorità rispettivamente verso idroclorotiazide ed aliskiren e verso
idroclorotiazide.
Più recentemente è stato pubblicato uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco [11], che ha
arruolato 694 pazienti con mPD compresa tra 95 e 110 mmHg. I pazienti sono stati sottoposti ad un
periodo di washout di 2 settimane e successivamente randomizzati a ricevere aliskiren 150 mg, atenololo
50 mg oppure una combinazione di entrambi. Dopo 6 settimane le dosi di aliskiren e atenololo sono state
raddoppiate e il trattamento è proseguito per ulteriori 6 settimane. Come end-point I° è stata confrontata
l'efficacia, intesa come riduzione della mPD, tra i tre trattamenti. Alla fine dello studio, la combinazione
aliskiren+atenololo ha ridotto la mPD, rispetto al baseline, di 14.1+06 mmHg; tale riduzione è risultata
statisticamente superiore a quella osservata nei pazienti trattati con aliskiren (differenza di 2.9 mmHg;
p<0.001) ma non in quelli trattati con atenololo (differenza di 0.5 mmHg; p=0.545). Atenololo infine è
risultato superiore ad aliskiren nel migliorare lo stesso parametro (differenza 2.4 mmHg; p=0.003).
Da sottolineare che nessuno di questi studi ha valutato parametri di efficacia hard, ma solo effetti su
pressione
arteriosa.
Referenza
Trattamento
Pazienti
Disegno
Misure
esito
di Risultati
principali
Jadad
score
End-point
I°:
I°:
AMLO+ALI
AMLO+ALI
differenza
-4
vs AMLO 5
mmHg vs AMLO 5
nella
AMLO
5
(p<0.0001)
Drummond et
riduzione
randomizzato,
II°:
AMLO+ALI
AMLO
10 180
al
J
Clin
della mPD
no
AMLO
5+ALI 178
doppio
cieco,
Hypertens
End-point
3
statisticamente
Durata
187
controllo attivo,
2007;9:742II°:
superiore a AMLO
trattamento=6
totale=545 analisi ITT
750 [7]
AMLO+ALI
10 nel ridurre
settimane
vs AMLO 10
mPD (p=0.6167)
nella
e
mPS
riduzione
(p=0.2666)
della mPD e
della mPS
ALI non inferiore
a RAM (-11.3 vs End-point
ALI+RAM
10.7
mmHg;
277
I°: ALI vs
ALI
p=0.0002).
Uresin et al
randomizzato,
282
RAM
e
RAM
ALI+RAM
è
JRAAS
278
doppio
cieco, ALI+RAM
Durata
significativamente 4
2007;8(4):190totale=837 controllo attivo, vs ALI o
trattamento=8
superiore
alle
200 [8]
pazienti
analisi ITT
RAM nella
settimane
monoterapie
diabetici
riduzione
(ALI+RAM -12.8;
della mPD
ALI - 11.3; RAM 10.7 mmHg)
End-point
I°: ALI vs
I°: ALI 300 mg è
PLA
PLA
nella
risultato
ALI
75-150-300
riduzione
significativamente
177
VAL
80-160-320
randomizzato,
della mPD
179-178-175
Pool
et
al
superiore a PLA (ALI+VAL
75/80doppio
cieco, End-point
AJH
58-59-60
3.67+0.87
controllo attivo II°:
150/160-300/320
3
2007;20(1):1160-60-58
mmHg; p<0.001)
VAL+ICTZ 160/12.5
e PLA, analisi ALI+VAL vs
20 [9]
59
II°: ALI+VAL non
Durata
ITT
VAL+ICTZ
totale=1123
significativamente
nella
trattamento=8
superiore
a
riduzione
settimane
VAL+ICTZ
della mPD e
mPS
ALI superiore a
End-point
PLA
(p<0.05);
PLA
I°: ALI vs
tutte
le
ALI
75-150-300
PLA
nella
192
randomizzato,
associazioni
Villamil et al ICTZ
6.25-12.5-25
riduzione
183/183/180 doppio
cieco,
ALI+ICTZ
J
Hypertens ALI+ICTZ (no 300della mPD e
194/188/173 controllo attivo
superiori a ALI o 3
2007;25:217- 6.25)
ALI+ICTZ
1459
e PLA, analisi
ICTZ
(p<0.05)
226 [10]
Durata
del
vs ALI o
con l'eccezione di
totale=2776 ITT
trattamento=8
ICTZ nella
due combinazioni
settimane
riduzione
(150/6.25 mg e
della mPD
75/12.5 mg)
ALI+ATE
superiore ad ALI
End-point (differenza
2.9
ALI
I°=ALI vs mmHg; P<0.001)
Dietz
et
al ATE
231
randomizzato,
ATE
vs ma non ad ATE
JRAAS
ALI+ATE
231
doppio
cieco,
ALI+ATE
(differenza
0.5 4
2008;9(3):163- Durata
232
controllo attivo,
nella
mmHg;
175 [11]
trattamento=12
totale=694 analisi ITT
riduzione
p=0.545).
ATE
settimane
della mPD superiore ad ALI
(differenza
2.4
mmHg; p=0.003)
ALI=ALISKIREN;
AMLO=AMLODIPINA;
RAM=RAMIPRIL;
PLA=PLACEBO;
VAL=VALSARTAN;
HCTZ=IDROCLOROTIAZIDE; mPD=PRESSIONE DIASTOLICA MEDIA; mPS=PRESSIONE SISTOLICA
MEDIA; analisi ITT= ANALISI INTENTION TO TREAT; ATE=ATENOLOLO
Aliskiren sembra offrire inoltre un vantaggio terapeutico rispetto agli ACE-inibitori e ai sartani in termini
di protezione del danno d'organo. Di seguito vengono descritti gli studi (non riportati nella Scientific
Discussion), che hanno valutato tale effetto. Lo studio AVOID [12], multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, è stato condotto per valutare l'efficacia del farmaco in termini di nefroprotezione in 599 pazienti
ipertesi con diabete di tipo 2 e proteinuria (definita da un indice albumina urinaria/creatinina UACR >300
mg/g oppure >200 mg/g quando il paziente è trattato con un inibitore del sistema RAS). I pazienti sono
stati inizialmente trattati con losartan 100mg/die per 3 mesi in aggiunta alla terapia antipertensiva
ottimale, al fine di raggiungere il target pressorio di 130/ 80 mmHg. Successivamente sono stati
randomizzati a ricevere aliskiren (150 mg per 3 mesi, poi aumentati a 300 mg per ulteriori 3 mesi)
oppure placebo per 6 mesi, in aggiunta alla terapia già in atto (losartan 100 mg+terapia antipertensiva
ottimale). L’obiettivo primario era la riduzione dell’UACR, misurato sulle prime urine del mattino, dopo un
periodo di osservazione di 6 mesi. Il trattamento antipertensivo con aliskiren ha determinato una
riduzione del 20% dell’UACR rispetto alla terapia di base con losartan (95%CI 9-30; p<0.001), con una
riduzione > 50% nel 24.7% dei pazienti trattati rispetto al 12.5% di quelli trattati con placebo (p<0.001).
La differenza in termini di PD e PS tra i due trattamenti è stata molto piccola e non significativa (PD:
differenza 1 mmHg; p=0.08 – PS: differenza 2 mmHg; p=0.07).
Lo studio ALOFT [13] è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, ideato per valutare la
sicurezza dell’aggiunta di aliskiren alla terapia convenzionale (ACE inibitori o sartani oppure
betabloccanti) in 302 pazienti ipertesi con scompenso cardiaco di classe II-III-IV (secondo la
classificazione NYHA) e con una concentrazione di peptide natriuretico cerebrale (BNP) > 100 pg/ml. Il
BNP viene sintetizzato nei ventricoli cardiaci ed è correlato con la pressione endoventricolare sinistra,
intensità della dispnea, rivelandosi un potenziale marker dello scompenso cardiaco. Gli end-point primari
di efficacia hanno valutato la variazione dei livelli di BNP e di N-terminale (NY)-proBNP, della PRA (attività
plasmatica della renina) e dei parametri ecocardiografici. Dopo un periodo di run-in col solo placebo di 2
settimane, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere aliskiren 150 mg oppure placebo per 12
settimane. Aliskiren rispetto al placebo ha ridotto i livelli plasmatici di NT-proBNT del 25% (95%CI 0.610.94; p=0.0106), le concentrazioni plasmatiche di BNP del 25% (95%CI 0.59-0.95; p=0.0160) e le
concentrazioni urinarie di aldosterone del 21% (95%CI 0.66-0.96; p=0.0150). La PRA si è ridotta
maggiormente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo (5.71+11.27 vs 0.97+9.96 ng*mL-1*h-1;
95%CI 0.17-0.31; p<0.0001). Non si sono osservate differenze relativamente ai livelli pressori e ai
parametri biochimici.
Lo studio multicentrico ALLEY [14] è stato disegnato principalmente per valutare se aliskiren in
associazione con losartan sia superiore a losartan in monoterapia nel far regredire l’ipertrofia ventricolare
sinistra in 465 pazienti con ipertensione di grado 1-2, spessore della parete del ventricolo sinistro >13
mm e BMI >25. Come end-point II° è stata indagata la non inferiorità di aliskiren vs losartan nel ridurre
lo stesso parametro. I pazienti arruolati, dopo aver sospeso la terapia antipertensiva individuale al
momento della randomizzazione, sono stati randomizzati in tre gruppi: aliskiren 150 mg, losartan 50 mg
o una combinazione di entrambi. Dopo 2 settimane di trattamento, i dosaggi di aliskiren e losartan sono
stati raddoppiati e il trattamento è proseguito per ulteriori 34 settimane. Nello studio si sono registrate
riduzioni medie della pressione arteriosa pari a 6.5+14.9/3.8+10.1 mmHg nel gruppo aliskiren, a
5.5+15.6/3.7+10.7 mmHg nel gruppo losartan e a 6.6+16.6/4.6+10.5 mmHg nel gruppo
aliskiren+losartan (per tutti p<0.0001 vs baseline). Per quanto riguarda l’obiettivo primario di riduzione
della LVMI (massa ventricolare sinistra indicizzata) i risultati sono stati una riduzione di 4.9, 4.8 e 5.8
g/m2 nei pazienti trattati rispettivamente con aliskiren, losartan, o con la terapia di combinazione (per
tutti i trattamenti p<0.0001 vs baseline). La riduzione della LVMI osservata con l’associazione vs quella
data da losartan in monoterapia non è stata statisticamente significativa (p=0.52). Aliskiren si è invece
dimostrato non-inferiore a losartan (p<0.0001).
Non sono stati trovati studi nei quali l’efficacia di aliskiren sia stata valutata in pazienti con malattie
cerebrovascolari pregresse (ictus o TIA). Si sottolinea che nella maggior parte degli studi, tali malattie
rappresentano
un
criterio
di
esclusione.
Referenza Trattamento
Pazienti
Disegno
Misure
esito
di Risultati
principali
Jadad
score
ALI
vs
LOS+ALI differenza
PLA
-20% vs LOS+PLA
301
End-point
I°:
Durata
Randomizzato,
(p<0.001).
LOS+ALI
vs
trattamento: 6 298
Studio
doppio
cieco,
Riduzione
>50%
4
mesi
totale:
599
LOS+PLA nella
AVOID [12]
controllo con PLA,
nel
24.7%
Pz
già
in pz
diabetici
riduzione
analisi ITT
LOS+ALI vs 12.5%
trattamento con nefropatici
dell'UACR
LOS+PLA
LOS+terapia
(p<0.001)
convenzionale
Studio
ALI
vs 156
Randomizzato,
End-point
I°: ALI differenza - 4
ALOFT [13] PLA
146
doppio
cieco, ALI vs PLA nella 25%
BNP
Durata
totali: 302 pz controllo con PLA, riduzione
di (p=0.0160), -25%
trattamento: 12 con
analisi ITT
BNP,
NT-proBNT
sett
scompenso
aldosterone,
(p=0.0106), -21%
Pz
già
in cardiaco
aldosterone
NT-proBNT,
(p=0.0150), -77%
trattamento con stabile
PRA
terapia
PRA
(p<0.0001)
convenzionale
rispetto a PLA
I°:
End-point
I°: superiorità non
154
ALI
Randomizzato,
superiorità
152
dimostrata (-5.8 vs
LOS
doppio
cieco, ALI+LOS
vs
4.8 g/m2; p<0.52)
154
Studio
ALI+LOS
controllo
attivo, LOS
totali: 465 pz
II°: non-inferiorità 4
End-point II°:
ALLAY [14] Durata
double-dummy,
con ipertrofia
dimostrata (-4.9 vs
trattamento: 36
analisi ITT, studio non-inferiorità
ventricolare
-4.8
g/m2;
sett
di superiorità
di ALI vs LOS
sx
p<0.0001)
nel ridurre LVMI
LOS=LOSARTAN; UACR=indice albumina urinaria/creatinina; BNP= peptide natriuretico cerebrale; NTproBNT= N-terminale (NY)-proBNP; PRA=attività plasmatica della renina; LVMI= massa ventricolare
sinistra indicizzata
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che
i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di
uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità
quelle
che
raggiungono
un
punteggio
uguale
o
inferiore
a
due.
Dati di sicurezza
Aliskiren risulta un farmaco generalmente ben tollerato. Nel corso del programma di sviluppo clinico, i
dati di sicurezza della molecola sono stati sviluppati su 11.566 pazienti. Complessivamente il numero di
reazioni avverse è stato più basso nei pazienti trattati con aliskiren che in quelli trattati con placebo
(37.7% vs 40.2%). Tuttavia gli effetti indesiderati più frequenti, come diarrea, tosse, edema periferico,
affaticamento, eruzioni cutanee ed influenza, si sono registrati maggiormente con aliskiren rispetto a
placebo.
Confrontando il farmaco con un controllo attivo, si è osservato che l'incidenza di tosse, secondo effetto
collaterale più frequente, è stata superiore nei pazienti trattati con ACE inibitori rispetto a quelli trattati
con il farmaco in valutazione (3.8% vs 1.0%). Come era atteso, nello studio Uresin et al [8], che ha
confrontato aliskiren vs ramipril, la tosse è stata registrata nel 4.7% dei pazienti trattati con il
comparator vs il 2.1% del gruppo aliskiren. Gli edemi periferici invece si sono manifestati maggiormente
in coloro che erano trattati con amlodipina piuttosto che con il farmaco in studio (7.3% vs 0.9%).
L'incidenza di eventi avversi gravi è stata simile tra aliskiren e placebo. Nei pazienti trattati con il solo
aliskiren è stato raro osservare un aumento dei valori sierici del potassio. Nello studio Uresin et al [8],
dove aliskiren è stato studiato in associazione a ramipril nella popolazione diabetica, l'incremento di tali
parametri
è
risultato
più
frequente.
Si sottolinea che nel maggio 2009, il Comitato per i Medicinali per l'Uso Umano dell'EMA ha pubblicato un
avviso in cui viene riportato che aliskiren sembra essere associato ad angioedema e disfunzioni renali
[15]. A seguito della raccomandazione dell'EMA, il riassunto delle caratteristiche del prodotto e il foglio
illustrativo riportano un'avvertenza affinché i pazienti che dovessero sviluppare segni di angioedema
durante
il
trattamento
con
il
medicinale
interrompano
il
trattamento
[1].
Indicazione studi in corso
Nel registro americano clinicaltrials sono presenti 34 studi dove aliskiren è stato valutato nei pazienti con
ipertensione essenziale. Tra questi si segnala uno studio multicentrico di fase IV, randomizzato, in doppio
cieco e con gruppo parallelo, della durata di 32 settimane, nel quale l'associazione aliskiren/amlodipina
viene confrontata in termini di efficacia e sicurezza con aliskiren/amlodipina/idroclorotiazide (studio
attualmente in corso). Sono invece conclusi due trials dove è stata valutata l'efficacia a lungo termine di
aliskiren/valsartan/idroclorotiazide
e
aliskiren/amlodipine/idroclorotiazide.
Entrambi
sono
studi
multicentrici,
di
fase
III,
non
randomizzati
e
in
aperto
[16].
Nell'osservatorio dell'AIFA sono presenti venti studi in corso per aliskiren, tredici dei quali valutano il
farmaco
per
l'indicazione
ipertensione
[17].
Altri report HTA
Sono presenti 2 report dello Scottish Medicine Consortium (SMC) del 2008 [18] e del 2010 [15] che
hanno valutato l'aliskiren nel trattamento dell'ipertensione arteriosa primaria. Entrambi i report hanno
dato parere negativo sottolineando che il farmaco ha un profilo di efficacia simile agli altri ipertensivi, che
non vi sono al momento evidenze di lungo periodo circa la mortalità e la morbidità della malattia e che la
ditta non ha presentato delle evidenze sufficientemente robuste. Nel 2010 la ditta ha presentato
un'analisi di Costo-Utilità sviluppando un modello di Markov con orizzonte temporale di 30 anni. Sono
stati confrontati 2 schemi di trattamento in cui erano somministrati nell'ordine alfa-bloccanti, betabloccanti e spironolattone ai quali nel primo schema veniva aggiunto l'aliskiren mentre al secondo il
placebo.
Nel Base-Case la ditta ha stimato un ICER=£12.142/QALY, che saliva fino ai £28.801/QALY considerando
l'effetto del placebo. La ditta inoltre ha stimato gli ICER in funzione della concomitanza del diabete,
risultando che nei pazienti non diabetici ICER=£36.093/QALY mentre nei diabetici è di £23.029/QALY.
SMC ha sottolineato le carenze dell'analisi sia da un punto di vista dei risultati clinici sia per quanto
riguarda
l'analisi
economica;
quest'ultima
è
stata
considerata
poco
robusta.
Non sono presenti nel documento sufficienti informazioni per valutare la trasferibilità dei risultati i quali
comunque sono molto negativi.
Il report dell'Agenzia francese HAS ha espresso un giudizio favorevole al rimborso del 65% di aliskiren.
Per quanto riguarda il giudizio in merito all'innovatività al valore terapeutico (Amélioration du Service
Medical Rendue, ASMR), l’agenzia ha attribuito un miglioramento nullo (livello V*). Il farmaco è stato
giudicato come un utile trattamento complementare a quelli esistenti [19].
* Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
In uno studio USA del 2009 [20] gli autori confrontano, con prospettiva del 3° Pagante, il trattamento
con aliskiren (300 mg) + losartan (100 mg) vs losartan (100 mg), in pazienti con diabete di tipo 2,
ipertensione e albuminuria. E' stata sviluppata un'analisi di Costo-Utilità attraverso un modello di Markov
e per valutare la solidità dei risultati sono state sviluppate delle analisi di sensibilità univariate ed una
multivariata. L'orizzonte temporale è di 20 anni e oltre. Nel Base case è stato stimato un
ICER=$30.500/QALY, ma considerando l'intervallo di confidenza al 95% per le stime di sopravvivenza, la
terapia passa da essere dominata (più costosa e meno efficace) a essere dominante (meno costosa e più
efficace). Nell'analisi deterministica univariata il trattamento con aliskiren risulta sempre sotto la soglia di
$50.000/QALY tranne nel caso in cui il paziente inizi la terapia a 60 anni o in quello in cui il costo di
aliskiren ($952) salga fino a $1428. Nell'analisi di sensibilità multivariata, aliskiren risulta sotto la soglia
dei $50.000/QALY nel 60% delle simulazioni e sotto la soglia dei $100.000/QALY nel 72% dei casi. I
risultati sembrano abbastanza favorevoli al trattamento, però si evidenzia che quando si stimano i QALYs,
considerando l'intervallo di confidenza, sono presenti anche dei valori negativi (perdita in termini di
sopravvivenza pesata per la qualità della vita) e infatti nonostante il base case sia favorevole al
trattamento, considerando i valori nell'intervallo la terapia con aliskiren passa da essere dominata a
dominante. Secondariamente l'articolo considera dei costi USA non per forza rappresentativi del costo
legato ai trattamenti e alla gestione degli eventi. Infine si sottolinea che lo studio è sponsorizzato.
E' inoltre presente uno studio pubblicato come poster [21] in pazienti con ipertensione primaria da lieve a
moderata. Gli autori hanno sviluppato un'analisi di Costo-Utilità attraverso un modello di Markov con 16
stadi di salute e con orizzonte temporale di 40 anni, aliskiren (in monoterapia ed in associazione) è stato
confrontato vs i trattamenti standard (beta bloccanti, diuretici, calcio antagonisti, sartani e ACE inibitori).
Sono state sviluppate diverse analisi di sensibilità univariate e multivariate. Sono stati considerati i costi
diretti sanitari quali il costo dei trattamenti e la gestione degli eventi. I dati di efficacia e le utilità
utilizzate nel modello sono state reperite dalla letteratura. Nel base case i diversi confronti hanno dato i
seguenti
risultati:
1)Aliskiren+diuretico risulta dominante se confrontato vs calcio antagonista + diuretico.
2)Aliskiren
vs
sartani
ICER=$1.011/QALY.
3)Aliskiren
+
diuretici
vs
ACE
inibitori
+
diuretici
ICER=$24.258/QALY.
4)Aliskiren + calcio antagonisti vs calcio antagonisti + diuretici ICER=$29.813.
I risultati sembrano abbastanza robusti rimanendo favorevoli ai trattamenti con aliskiren in quasi tutti gli
scenari considerati. I grandi limiti dello studio riguardano la variabilità delle stime di efficacia per il
trattamento con aliskiren ed il fatto che essendo un poster (e non un articolo) diventa difficile poter
valutare appieno la bontà dei risultati, vista la tipologia di presentazione dei dati. Inoltre i risultati non
sembrano essere trasferibili alla nostra realtà, in quanto i costi dei trattamenti sembrano essere diversi
da quelli Italiani, in particolar modo si riporta un costo di aliskiren di $1,14 per giornata di trattamento,
uguale a circa €0,91 mentre in Italia il costo del trattamento è compreso tra €1,27 e €1,53 (dal 30% al
50% in più rispetto al costo nello studio). Viceversa nello studio si riporta un costo per gli altri trattamenti
quali i sartani, gli ACE inibitori e i calcio antagonisti di molto maggiore (in particolar modo gli ACE e i
calcio
antagonisti)
rispetto
all'Italia.
Metodologia
Referenza / tipo di Confronti
analisi
Pazienti /
Misura
Punto di Misura
di
Risultati
Nazione time
vista
efficacia
horizon
costo
Base
Case
ICER=$30.5000 (da
dominata
a
Costo-Utilità
Pazienti con
dominante
Modello
di
Diabete tipo
considerando
IC
Markov
Aliskiren +
2,
Cost
Delea et al
95%)
diretti
Analisi
di losartan vs USA
ipertensione 3°Pagante QALY
[20]
Analisi Multivariata:
losartan
sanitari
sensibilità
e
Sotto la soglia di
univariata e
albuminuria
$50.000/QALY
nel
multivariata
/ ≥20 anni
60% dei casi, sotto i
$100.000/QALY nel
72% dei casi.
Base
Case:
Aliskiren+diuretico
risulta dominante se
confrontato vs calcio
Aliskiren in
antagonista
+
monoterapia
diuretico.
o
in
Aliskiren vs sartani
Paziente
ICER=$1.011/QALY
Costo-Utilità associazione
Modello
di vs Standard
con
Aliskiren + diuretici
Care (beta
Costi vs ACE + diuretici
Markov
ipertensione
Lee et al
Canada primaria da SSN
QALY
Analisi
di bloccanti,
diretti ICER=$24.258/QALY
[21]
diuretici,
Sensibilità
lieve
a
sanitari Aliskiren + calcio
univariata e calcio
moderata /
antagonisti vs calcio
multivariata antagonisti,
40 anni
antagonisti
+
sartani
e
diuretici
ACE
ICER=$29.813.
inibitori)
Analisi Multivariata:
I
risultati
sono
robusti e rimangono
favorevoli in quasi
tutti gli scenari.
Popolazione target
Aliskiren è un farmaco con scheda di monitoraggio AIFA; pertanto è stato possibile estrarre il numero di
pazienti registrati per il trattamento in Veneto. I pazienti registrati al 30/06/2010 sono 841; questa è da
considerarsi come la popolazione target.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Principio attivo Dosaggio Prezzo ex-factory (IVA esclusa)
150 mg
€22,83
Aliskiren
300 mg
€27,39
Principio
attivo
Prezzo al pubblico (IVA inclusa)
€37,68
€45,2
Costo
die Costo
die
al Costo
mensile
al
all'ospedale*
pubblico#
pubblico#
150 mg
€0,82
€1,27
€38,2
Aliskiren
300 mg
€0,98
€1,53
€45,8
*Prezzo
ex-factory
(IVA
esclusa).
#
Prezzo della convenzionata con sconto al netto dell'IVA del 6% rispetto al prezzo di vendita (IVA
inclusa).
Dosaggio
Costo dei trattamenti alternativi presenti in PTORV
Categoria terapeutica
Costo mensile minimo
Calcio antagonisti
€6,64
Costo mensile massimo
€25,44
ACE inibitori
ACE inibitori + diuretici
Sartani
Betabloccanti
€5,09
€4,50
€11,27
€3,25
€12,43
€13,20
€28,46
€15,14
Per i trattamenti di confronto nel dettaglio (sartani, ACE inibitori, betabloccanti, diuretici , calcioantagonisti o combinazioni) si rimanda ai profili pubblicati nel "Prontuario Commentato, XII Ed." edito da
Dialogo
sui
Farmaci
[22].
Impatto
di
spesa
Aliskiren è un farmaco con scheda di monitoraggio AIFA (Marzo 2009 - Giugno 2010), pertanto è stato
possibile reperire i dati in merito al numero di pazienti registrati e al mese in cui ogni paziente è stato
registrato.
Non essendo però registrato il giorno esatto in cui questi sono entrati in terapia ed assumendo
un'equiprobabilità tra i giorni dello stesso mese, si ipotizza che tutti i pazienti abbiano iniziato il
trattamento a metà del mese; l'utilizzo di questo "valor medio" del mese di entrata in trattamento è
sembrata essere la scelta migliore per poter fare una stima che sia la più precisa possibile. Data questa
ipotesi iniziale, sono stati calcolati i costi sostenuti dalla Regione per il trattamento dei pazienti registrati
da Marzo 2009 fino al 31/12/2009 e dei pazienti registrati da Gennaio 2010 fino al 30-06-2010 in
funzione del mese di entrata in terapia. Si è inoltre ipotizzato che vi fosse piena compliance al
trattamento. Per aliskiren si è considerato solo il prezzo della convenzionata in quanto il farmaco non è
inserito
in
PHT.
Dal registro AIFA non è stato possibile rilevare la distribuzione dei pazienti in funzione del dosaggio del
farmaco (150 mg oppure 300 mg), pertanto si presentano 2 diversi scenari il primo in cui tutti i pazienti
vengano trattati con il dosaggio a 150 mg e l'altro in cui tutti vengano trattati con quello da 300 mg.
Nello
scenario
con
dosaggio
a
150
mg
è
stato
stimato:
1. Un costo pari a €66.920 per il trattamento dei pazienti da Marzo 2009 al 31 Dicembre 2009 (al
31/12/2009
erano
registrati
450).
2. Un costo pari €148.256 per il trattamento dei pazienti al 30 Giugno 2010 (al 30/06/2010 erano
registrati
841).
Nello
scenario
con
dosaggio
a
300
mg
è
stato
stimato:
1. Un costo pari a €80.275 per il trattamento dei pazienti da Marzo 2009 al 31 Dicembre 2009 (al
31/12/2009
erano
registrati
450).
2. Un costo pari €177.844 per il trattamento dei pazienti al 30 Giugno 2010 (al 30/06/2010 erano
registrati 841).
In sintesi per il 2009, per il trattamento di 450 pazienti, in funzione del dosaggio e del mese di
registrazione del paziente nella scheda di monitoraggio, si è stimato un range di costi variabile tra
€66.920 e €80.275, mentre per il 2010, per il trattamento di 841 pazienti è stato stimato un range di
costi
sostenuti
compreso
tra
€148.256
e
€177.844.
Questo maggiore costo è indicativo di uno scenario in cui alle normali terapie si aggiunge il trattamento
con aliskiren. Per completezza si riporta che la ditta ha presentato una possibile Budget Impact
sull'introduzione del farmaco in 2 scenari, uno in cui aliskiren viene aggiunto ai trattamenti utilizzati dal
singolo paziente l'altro in cui aliskiren sostituisca uno dei 2 trattamenti assunti dal paziente. I dati
tenevano conto della scheda di monitoraggio per cui le percentuali di penetrazione nel mercato erano
minori di 1% (0,2% il primo anno e 0,6% il secondo anno).
Nel documento si presentano i possibili impatti di spesa per le diverse categorie di pazienti. La ditta,
quindi ha stimato un impatto di budget compreso tra:
1) €19.380 e €89.252 per i pazienti ipertesi con diabete mellito (11 il 1° anno e 33 il 2°);
2) €5.191 e €25.247 per i pazienti ipertesi con insufficienza renale o albuminuria (18 il 1° anno e 55 il
2°);
3) €6.359 e €31.148 per i pazienti ipertesi con malattia cerebrovascolare (23 il 1° anno e 68 il 2°);
4) €3.127 e €15.318 per i pazienti ipertesi con pregresso evento cardiovascolare (11 il 1° anno e 33 il
2°);
5) €46.175 e €226.190 per i pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra (165 il 1° anno e 449 il 2°).
La spesa massima complessiva, stimata dalla ditta, dovrebbe essere quindi circa €387.155. Si sottolinea
comunque che è stato ritenuto più corretto presentare i risultati non su possibili stime di penetrazione,
ma sul numero di pazienti attualmente in trattamento in Veneto ed inoltre che la scheda di monitoraggio
AIFA ha durata fino a Febbraio del 2011 e quindi è molto probabile che dopo quella data il farmaco alla
luce dei risultati verrà ridiscusso. Potrebbe quindi cambiare sia il prezzo e potrebbe inoltre essere molto
maggiore la penetrazione nel mercato del prodotto e quindi il numero di pazienti in trattamento. Tale
stima non è, però, confermata dai dati di consumo e spesa territoriali, che risultano di molto inferiori e
che,
quindi,
farebbero
ipotizzare
una
scarsa
aderenza
alla
terapia.
Bibliografia
1) Riassunto caratteristiche del prodotto
2) Kim et al, Pharmacol Rev 2000;52(1):12-34
3) ESC-ESH, Eur Heart J 2007;28:1462-1536
4) J Hypertens 2009;27:2121-2158
5) Linee guida ipertensione arteriosa - Regione Toscana
6) Scientific Discussion EMA
7) Drummond et al, J Clin Hypertens 2007;9:742-750
8) Uresin et al, JRAAS 2007;8(4):190-200
9) Pool et al, AJH 2007;20(1):11-20
10) Villamil et al, J Hypertens 2007;25:217-226
11) Dietz et al, JRAAS 2008;9(3):163-175
12) Parving et al, NEJM 2008;358(23):2433-46 studio AVOID
13) McMurray et al, Circ Heart Fail 2008;1:17-24 studio ALOFT
14) Solomon et al, Circulation 2009;119:530-537 studio ALLAY
15) Scottish Medicines Consortium 15 gennaio 2010 (data accesso 29 giugno 2010)
16) www.clinicaltrials.com (data accesso 17 giugno 2010)
17) http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/ (data accesso 17 giugno 2010)
18) Scottish Medicines Consortium 5 dicembre 2008 (data accesso 29 giugno 2010)
19) Haute Autorité de Santé HAS 6 febbraio 2008 (data accesso 29 giugno 2010)
20) Delea et al, J Am Soc Nephrol 2005;20:2205-13
21) Lee et al Poster presentato al 13° Congresso Internazionale ISPOR, Toronto 3-7 Maggio 2008
22) Prontuario Commentato 12°Edizione edito da Dialogo sui Farmaci Srl
SINTESI
Aliskiren (Rasilez®), indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale, è il capostipite di una nuova
classe di farmaci antiipertensivi: gli inibitori diretti della renina. Esso agisce legandosi al sito attivo della
renina,
enzima
che
converte
l'angiotensinogeno
in
angiotensina
I.
Il farmaco è sottoposto a monitoraggio AIFA e può essere prescritto solo ai pazienti affetti da ipertensione
arteriosa essenziale, non controllata (PA>130/80 mmHg) dalla precedente terapia antipertensiva, che
assumano almeno due trattamenti antipertensivi, ad alto rischio e con comorbidità associate quali:
malattie cardiache pregresse (infarto, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco),
ipertrofia ventricolare sinistra, presenza di diabete mellito, insufficienza renale (ClCr<60 ml/min e/o
presenza di micro- o macroalbuminuria), malattie cerebrovascolari pregresse (ictus o TIA).
Aliskiren, oltre all’effetto antipertensivo, sembrerebbe infatti esercitare un’azione protettiva nei confronti
del
danno
d'organo.
Le linee guida nazionali ed europee più recenti, relative al trattamento dell'ipertensione, indicano come
farmaci antipertensivi da usare sia in monoterapia che in associazione: diuretici tiazidici, calcioantagonisti, ACE-inibitori, sartani e betabloccanti, senza specificare il grado di raccomandazione.
Le stesse linee guida citano anche aliskiren come nuova molecola antipertensiva ma anche in questo caso
non viene definito per il farmaco un grado di raccomandazione. Nelle linee guida aliskiren è ritenuto
efficace sia in monoterapia che in associazione alle alternative terapeutiche (in particolare diuretici
tiazidici,
calcio-antagonisti,
ACE-inibitori
e
sartani).
L'efficacia antiipertensiva di aliskiren è stata valutata principalmente nei 15 trials che vengono descritti
nella Scientific Discussion dell'EMA. Si tratta di studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e
con un gruppo parallelo, che hanno incluso prevalentemente pazienti adulti con ipertensione essenziale
da lieve a moderata. In tutti gli studi la presenza di disordini renali ha rappresentato il principale criterio
di esclusione. Considerati i limiti prescrittivi previsti dall'AIFA, ci si è focalizzati sugli studi che valutano
l’associazione di aliskiren ad altri farmaci antiipertensivi e sugli studi che valutano la protezione da danno
d’organo. Negli studi valutati, aliskiren in combinazione con un altro farmaco antipertensivo
(calcioantagonista, ACE-inibitore, betabloccante, diuretico tiazidico) si è dimostrato generalmente più
efficace nel ridurre la pressione arteriosa rispetto alle monoterapie, ma non vs tutti i dosaggi.
L’associazione aliskiren+sartano non è risultata invece superiore rispetto all’associazione sartano+
idroclorotiazide. Si sottolinea, comunque, che nessuno di questi studi ha valutato parametri di efficacia
hard, ma solo effetti su pressione arteriosa. Aliskiren sembrerebbe, invece, offrire un vantaggio
terapeutico in aggiunta alla terapia antiipertensiva in termini di protezione del danno d'organo. Questa
azione protettiva è stata confermata in due diversi studi (AVOID, ALOFT), dove l’aggiunta di aliskiren ad
una terapia antipertensiva già in atto è risultata superiore al controllo nel ridurre i markers di danno
d’organo in pazienti rispettivamente con diabete e nefropatia, scompenso cardiaco stabile. Lo studio
ALLAY che ha valutato l’effetto di aliskiren in associazione con losartan nel far regredire l’ipertrofia
ventricolare sinistra non è risultato superiore a losartan in monoterapia, ma è riuscito a dimostrare solo la
non
inferiorità
rispetto
a
losartan.
Aliskiren risulta un farmaco generalmente ben tollerato. Tuttavia alcuni effetti indesiderati tra i più
frequenti, come diarrea, tosse, edema periferico, affaticamento, eruzioni cutanee ed influenza, si sono
registrati
maggiormente
con
aliskiren
rispetto
a
placebo.
Confrontando il farmaco con un controllo attivo, si è osservato che l'incidenza di tosse, secondo effetto
collaterale più frequente, è stata superiore nei pazienti trattati con ACE inibitori, come ci si doveva
attendere, rispetto a quelli trattati con aliskiren (3.8% vs 1.0%). Gli edemi periferici invece si sono
manifestati maggiormente in coloro che erano trattati con amlodipina piuttosto che con il farmaco in
studio
(7.3%
vs
0.9%).
L'incidenza di eventi avversi gravi è stata simile tra aliskiren e placebo. Nei pazienti trattati con il solo
aliskiren
è
stato
raro
osservare
un
aumento
dei
valori
sierici
del
potassio.
Si sottolinea che nel maggio 2009, il Comitato per i Medicinali per l'Uso Umano dell'EMA ha pubblicato un
avviso in cui viene riportato che aliskiren sembra essere associato ad angioedema e disfunzioni renali.
Lo Scottish Medicine Consortium ha espresso parere negativo circa l’introduzione di aliskiren per la cura
dell’ipertensione arteriosa primaria. L’ente ha sottolineato che il farmaco ha un profilo di efficacia simile
agli altri ipertensivi, che non vi sono al momento evidenze di lungo periodo circa la mortalità e la
morbidità della malattia e che la ditta non ha presentato delle evidenze sufficientemente robuste.
In letteratura sono stati reperiti 2 studi di farmacoeconomica. Nell’articolo USA aliskiren (300 mg) +
losartan era confrontato vs losartan in pazienti con diabete di tipo 2; i risultati riportati sono abbastanza
favorevoli ad aliskiren, ma si devono sottolineare delle perplessità circa la sensibilità degli stessi alle
stime di sopravvivenza e a quelle della qualità della vita. Nel poster canadese, in pazienti con
ipertensione da lieve a moderata, aliskiren in monoterapia ed associazione, è stato confrontato vs diverse
terapia standard (beta bloccanti, diuretici, calcio antagonisti, sartani e ACE inibitori). I risultati si sono
mostrati quasi sempre favorevoli al trattamento con aliskiren, tuttavia si sottolinea la poca trasferibilità
dei
risultati
alla
realtà
italiana.
Aliskiren ha un costo maggiore rispetto alle alternative. Dai dati delle schede AIFA, in Veneto al
30/06/2010 erano registrati 841 pazienti (di cui 450 nel 2009). Considerati questi come la popolazione
target, sulla base del costo giornaliero (convenzionata) del trattamento e del mese di registrazione di
ogni paziente, la spesa è stata stimata variare tra €66.920 e €80.275 nel 2009 (Marzo-Dicembre 2009
per 450 pazienti) e €148.256 e €177.844 nel 2010 (Gennaio-Giugno 2010 per 841 pazienti). Si sottolinea
che la scheda AIFA ha valore fino a Febbraio 2011, per cui in quella data le stime sulla popolazione
eleggibile ed il costo stesso del trattamento potrebbero essere molto diversi. Tale stima non è, però,
confermata dai dati di consumo e spesa territoriali, che risultano di molto inferiori e che, quindi,
farebbero
ipotizzare
una
scarsa
aderenza
alla
terapia.
