AUTACOIDI
Istamina
Bradichinina
5-HT
Eicosanoidi
Platelet-Activating Factor (PAF)
Reazione antigene-anticorpo,
risposta triplice (shock da
istamina)
Broncocostrizione
Cuore contrazione e gittata
Antistaminici: antiallergici,
sedazione
Vie metaboliche dell’istamina. La via metabolica che vede l’intervento
dell’enzima istaminametiltrasferasi (HMT) è quella più comune ed abbondante
ISTAMINA
Amina basica prodotta ed
immagazzinata da mastociti
e granulociti basofili
Liberazione:
Attivazione immunitaria
Anafilotossine
Farmaci (acido nicotinico, ect)
Stimoli meccanici e fisici (traumi,
Variazione temp, radiazioni solari)
Recettori Istamina
Schema rappresentativo degli stati dei recettori
per l’istamina
Equilibrio tra stato attivo e stato inattivo
Equilibrio spostato verso lo stato attivo
Equilibrio spostato verso lo stato inattivo
Recettori istaminici
H1
•
•
•
•
•
Cellule endoteliali
Cellule muscolari lisce
Corteccia surrenale
Cuore
Sistema nervoso centrale
H2
• Cellule parietali gastriche
• Cellule muscolari lisce
(vasi, utero)
• Sistema nervoso centrale
• Cuore
H3
• Sistema nervoso centrale
• Nervi periferici (cuore,
polmoni, tratto digerente)
• Cellule enterocromaffini
H4
•
•
•
•
•
Midollo osseo
Milza
Eosinofili
Neutrofili
Mononucleati, mastociti
Recettori per l’istamina
Effetti dell’istamina H1
.
Effetti dell’istamina H1/H2 e H2
I recettori H1 sono localizzati sulle cellule endoteliali vascolari
La stimolazione dei recettori H1 a livello vascolare induce:
vasodilatazione
aumento della
permeabilità vascolare
edema
TRIPLICE RISPOSTA DI
LEWIS
Istamina nel SNC
I neuroni istaminergici si trovano nel nucleo tuberomamillare (TM)
dell’ipotalamo posteriore
Istamina nel SNC
La distribuzione dei recettori H1 a livello del SNC è ampia e interessa soprattutto
la zona chemocettrice e l’apparato vestibolare
• Aumenta la vigilanza attraverso
recettori H1
• Diminuzione dell’appetito
• Ruolo importante nella
regolazione della sete e della
temperatura corporea
• Recettori istaminergici sono
presenti a livello della CTZ
ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI
DELL’ISTAMINA
• Antagonisti fisiologici: adrenalina, per effetti sulla muscolatura
liscia in caso di anafilassi e in condizioni di massivo rilascio di
istamina
• Inibitori di degranulazione: cromoglicato, trattamento
dell’asma
• Antagonisti recettoriali: anti-H1 allergie, orticaria, rinite, febbre
fieno, dermatite, shock anafilattico
Farmaci antistaminici
Daniel Bovet 1907-1992
Istituto Superiore di Sanità
Prof. Farmacologia a Sassari
Nobel Medicina 1957
Scoperta del primo antagonista competitivo
dell’istamina 1937: (timossietildietilamina)
1944: pirilamina
*
*
*
Antagonisti dei recettori
*
H1 dell’istamina
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* Cromoglicato (- liberazione di istamina)
AD
+
EFFETTI DEGLI ANTIISTAMINICI H1 SUI RECETTORI
ISTAMINERGICI, COLINERGICI, ADRENERGICI E
SEROTONINERGICI
Struttura base degli antagonisti H1 e strutture chimiche di
farmaci rappresentativi delle diverse classi
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
ETANOLAMINE
ALCHILAMINE
ETILENDIAMINE
FENOTIAZINE
PIPERIDINE
PIPERAZINE
(Difenidramina, Dimenidrinato)
(Clorfeniramina)
(Pirilamina)
(Prometazina, Trimeprazina)
(Ciproeptadina)
(Ciclizina, Meclizina, Idrossizina)
CARATTERISTICHE
1) Scarsa specificità recettoriale
2) Elevata lipofilia
3) Farmaci di ampio utilizzo
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
CINETICA
- Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
- Distribuzione uniforme in tutto l’organismo
- Eliminazione per via urinaria sotto forma di
metaboliti
USI TERAPEUTICI
1) Sindromi allergiche
2) Emesi, cinetosi
3) Disturbi del sonno (sedazione)
4) Anoressia
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
EFFETTI
INDESIDERATI
1) EFFETTI CENTRALI
a) sedazione
b) astenia
c) vertigini
2) INIBIZIONE DI ALTRI RECETTORI
(effetti anti-muscarinici)
3) IPERSENSIBILITA’
4) EFFETTI TERATOGENI
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
SECONDA GENERAZIONE
PIPERIDINE
(Loratadina, Terfenadina)
PIPERAZINE
(Cetirizina, Astemizolo)
CARATTERISTICHE
1) Maggiore affinità per recettori H1
2) Minore lipofilia
CINETICA
- Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
- Loratadina, astemizolo, terfenadina:
metabolizzati nel fegato da citocromo P450 in
metaboliti attivi
- Escreti con le urine
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
TERZA GENERAZIONE
PIPERIDINE
(Fexofenadina*, Desloratadina)
PIPERAZINE
(Levocetirizina)
CARATTERISTICHE
Metaboliti attivi*
Privi di cardiotossicità
Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
Italia
Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
Italia
Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
Italia
Effetti
collaterali
degli antagonisti
dei recettori H1
Disturbi
appetito + / -
Svantaggi
Vantaggi
Interazioni farmacologiche
- Deprimenti SNC, alcol,
- Antispicotici
- Inibitori MAO (aggravano effetti anti-colinergici)
- Inducono enzimi microsomiali epatici
Sovradosaggio (allucinazioni, eccitazione, atassia, convulsioni)
RECETTORI H2
Strutture degli antagonisti del recettore H2
istaminico
Cellule parietali gastriche: stimolazione recettori H2 aumento della secrezione acida.
Antagonisti anti-H2 utilizzati nell’ulcera peptica
RECETTORI H3
Recettori H3
Originariamente recettore pre-sinaptico
terminazioni istaminergiche del SNC
presente
sulle
Successivamente in altri tessuti (mucosa gastrica, sistema
vascolare, cuore) con funzione a feed-back non solo
sull’istamina, ma anche su altri neurotrasmettitori (acetilcolina,
dopamina, noradrenalina, serotonina)
AGONISTI H3 hanno potenziale impiego come agenti
gastroprotettivi,
antiinfiammatori,
anticonvulsivanti,
nello
scompenso cardiaco
ANTAGONISTI H3 possono essere potenzialmente utilizzati
nell’obesità, nelle disfunzioni cognitive (trials clinici per
Alzheimer, demenza e schizofrenia), nel deficit di attenzione e
nella iperattività del bambino.
RECETTORI H3
Inibitori a feedback di neurotrasmettitori (istamina,
DA, Ach, NA, 5HT)
Accoppiati a proteine Gi ( Ca+)
Sedazione, antag. contrazione H1 in ileo e livelli
istamina in stomaco, broncodilatazione,
vasodilatazione, NA release
RECETTORI H4
Recettori H4
Si trovano principalmente sulla membrana di mastociti,
leucociti, basofili e acidofili
Successivamente trovati a livello intestinale con funzione di
chemiotassi dei mastociti, produzione dei leucotrieni B4 e del
richiamo di neutrofili.
ANTAGONISTI H4 possono essere potenzialmente utilizzati nella
modulazione del sistema immunitario e del processo
infiammatorio (JNJ777120)
AUTACOIDI
Istamina
Bradichinina
5-HT
Eicosanoidi
Platelet-Activating Factor (PAF)
Emicrania e cefalea
Emicrania
Disfunzione dei sistemi di regolazione umorale delle vie nocicettive
che si traduce in una facilitazione/aumento della percezione delle afferenze
dolorifiche, visive, olfattive e uditive
Fattori scatenanti
1) Endogeni (molecolari di origine sconosciuta)
1) Esogeni ( stress psichici e fisici, forti odori, luci rumori e sapori,
mezzi di contrasto che inducono vasodilatazione)
Aree coinvolte nel riflesso trigemino-vascolare
Recettori della serotonina (5-HT)
Farmaci agonisti dei recettori 5HT1
Effetto terapeutico dei Triptani:
Vasocostrizione dei vasi carotidei
Riduzione del rilascio di
neuropeptidi vasoattivi
Inibizione vie afferenti trigeminali
Inibizione dei neuroni del nucleo
trigemino cervicale
Coinvolgimento
trigemino
Triptani
-
/B
