L'istamina è un'amina biogena
basica che media svariate
risposte fisiologiche e
patologiche
Presente in tutto l'organismo con
distribuzione irregolare, in
particolare nei tessuti esposti
all'ambiente esterno (cute, tratto
respiratorio e intestinale)
Si trova immagazzinata in granuli
nei mastociti e nei basofili, negli
"istaminociti" dello stomaco e nei
neuroni istaminergici del SNC
ISTAMINA:
L'AMINA
PRESENTE NEI
TESSUTI
ISTAMINA: SINTESI E DEGRADAZIONE
Trasportatore
per aminoacidi
Istidina
Istidina
Istamina
Decarbossilasi
Imidazolo acetaldeide
Istamina
Diamino ossidasi
Metil transferasi Tele-metil istamina
Nei mastociti è complessata a proteine acidiche ed eparina
Morfina e tubocurarina ne stimolano il rilascio
💓
Azioni "classiche" mediate dall'istamina
Aumento
della frequenza
cardiaca
Broncocostrizione
Aumento
della secrezione
di acido clorodrico
Aumento
della peristalsi
intestinale
Vasodilatazione
Aumento della
permeabilità
vasale
ISTAMINA: INIZIATORE DELLE RISPOSTE
ALLERGICHE E INFIAMMATORIE
L'istamina è uno dei principali iniziatori delle risposte
allergiche (ipersensibilità di tipo I) e infiammatorie
La reazione allergica appare entro 30 min
dall'esposizione all'allergene e l'entità e la durata di
esposizione determinano l'intensità della risposta
I sintomi comprendono prurito delle mucose (rinite
allergica) o della cute (dermatite atopica), edema,
eritema, broncocostrizione, vasodilatazione, fino allo
shock anafilattico
A livello della cute, il rilascio di istamina dai
mastociti determina la risposta tripla di Lewis:
🔻Arrossamento per vasodilatazione
🔻Edema per aumento della permeabilità vasale
🔻Alone con stimolazione delle fibre sensoriali e
rilascio di mediatori come CGRP
IL RILASCIO DI ISTAMINA DAI MASTOCITI DURANTE
iniziale
contatto con
l'allergene
1. Reazione
allergica
anafilattica
istamina
leucotrieni
prostaglandine
rilascio di
IgE
2. Infiammazione:
Da fattori del
complemento
C3a e C5a
nuovo
contatto con
l'allergene
RECETTORI DELL'ISTAMINA
RECETTORE
Localizzazione
H1
H2
Muscolo cardiaco,
Mucosa gastrica,
Muscolo liscio
muscolo cardiaco,
bronchiale e
SNC
intestinale,
endotelio, SNC
H3
H4
SNC, plesso
mioenterico
Eosinofili,
neutrofili, SNC
G proteina
Gq
Galfa
Gi
Gi
Sistema effettore
IP3, DAG
calcio, PKC
Nf-KB
cAMP, PKA
CREB
cAMP
MAPK
Akt-GSK3
cAMP
MAPK
Hanno affinità diversa per l'istamina (micromolare H1 e H2,
nanomolare H3 e H4) e presentano tutti attività constitutiva
Principali Azioni mediate dall'istamina
H2:
Secrezione acida
gastrica
H1, H2 e H4:
Modulazione
della risposta
immunitaria
H4:
Richiamo di
leucociti
(chemiotassi)
H1:
Soppressione dell'appetito,
Stato di veglia
H3:
Funzioni cognitive (regolazione del
release di neurotrasmettitori)
H1:
Estravasazione , vasodilatazione
(infiammazione), bronco costrizione
Distribuzione e Funzioni
RECETTORI H1
MUSCOLO LISCIO
BRONCHIALE
Broncocostrizione
CUORE
Effetto inotropo positivo
MUSCOLO LISCIO VASALE
vasodilatazione (NO mediata)
e permeabilizzazine
MUSCOLO LISCIO
INTESTINALE
Contrazione (crampi e diarrea)
SNC
Aumento della vigilanza,
regolazione dell'appetito e dei
ritmi circadiani, prurito
Accoppiati a proteine Gq
Sono i recettori più
ampiamente espressi,
coinvolti nelle risposte
allergiche (riniti, dermatiti)
Gli "Antistaminici" sono
antagonisti dei recettori H1
RECETTORI H1
Impiego degli "Antistaminici": trattamento di riniti, febbre da
fieno (non asma!), orticaria e prurito, chinetosi ed emesi
1a generazione:
ciproeptadina, ketotifene, prometazina, clorfenamina,
cinnarizina, ciclizina
Effetti collaterali: sedazione
2a generazione:
Terfenadina
Effetti collaterali: cardiotossicità
3a generazione:
fexofenadina, acrivastina, cetirizina
L'istamina rilasciata dai mastociti stimola i recettori H1 e
H4 presenti sui terminali afferenti delle fibre C
trasmettendo la sensazione di prurito attraverso la via
spinotalamica al cervello
PRURITO!
RECETTORI H2
Distribuzione e Funzioni
MUSCOLO LISCIO
BRONCHIALE
Broncodilatazione
CUORE
Effetto cronotropo positivo
STOMACO
Secrezione di acido
cloridrico
Regolazione della motilità
gastrica
Cellule immunitarie
accoppiati a proteine Gs
cellule similenterocromaffi
RECETTORI H2
"Farmaci Antiulcera": cimetidina, ranitidina
Antagonisti (recettori H2) per il trattamento di gastriti,
ulcere gastriche e duodenale, esofagite da reflusso
Effetti collaterali: induzione P450
VIE ISTAMINERGICHE
Corteccia
Ippocampo
Amigdala
Striato
Talamo mediale
Ipofisi posteriore
Nucleo tuberomammillare
Sostanza nigra
cervelletto
Bulbo e ponte
Midollo spinale
VIE ISTAMINERGICHE: FUNZIONI
Modulazione del ciclo sonno/veglia con attivazione dei
circuiti neuronali durante la veglia con aumento della
vigilanza
Coordinazione dei comportamenti motivati (H1) e della
assunzione di cibo
Consolidamento della memoria
Effetto antinocicettivo
Inibizione dell'attività neuronale e della liberazione di
istamina (H3)
RECETTORI H3
accoppiati a proteine Gi, a localizzazione presinaptica
con attività costitutiva
Autocettori: inibiscono il release e la sintesi di istamina
Eterocettori: inibiscono il release di serotonina,
dopamina, acetilcolina, noradrenalina, glutammato e
GABA
Coinvolti in:
Ritmo sonno/
veglia
Apprendimento e
memoria
Assunzione del
cibo
I RECETTORI H3
Impieghi terapeutici degli antagonisti/agonisti inversi
dei recettori H3 (tioperamide, pitolisant):
Trattamento dei disturbi del sonno (narcolessia e
ipersonnia, morbo di Parkinson's) per aumento della
attività dei recettori H1
Alterazione dei processi cognitivi (apprendimento e
memoria) per aumento dell'attività corticale e
aumentato rilascio di acetilcolina, noradrenalina e
dopamina
Trattamento dell'obesità per aumento dell'attività dei
recettori H1 che inibiscono i segnali di sazietà
RECETTORI ISTAMINERGICI NEL SNC
RECETTORI H4
Accoppiati a proteine Gi, presentano 35% di omologia con il
recettore H3
Espressi preferenzialmente in cellule del sistema
immunitario, inducono chemiotassi e rilascio di citochine dai
linfociti
Aumentata espressione nell'epitelio respiratorio di soggetti asmatici
RECETTORI IONOTROPICI DELL'ISTAMINA???
Recenti evidenze suggeriscono l'esistenza di
recettori ionotropici per l'istamina permeabili al cloro
costituiti da subunità dei recettori del GABA o della
Glicina
I recettori
dell'istamina:
sistemi effettori e
trasduzione del
segnale nel SNC
Il fattore di trascrizione CREB
(cAMP response element binding)
