Intestino come bersaglio per gli alimenti funzionali
FoSHU (alimenti per usi sanitari specifici) sono cibi funzionali basati su sperimentazione regolamentati e
approvati dal governo Giapponese. I prodotti per il miglioramento della microflora intestinale sono stati
sviluppati usando probiotici/prebiotici e sono stati approvati come FoSHU per promuovere la salute
dell'intestino. Le sostanze alimentari che sopprimono enzimi digestivi intestinali sono state anche utilizzate per
lo sviluppo di prodotti FoSHU per abbassare i livelli di glucosio o di lipidi nel sangue. Studi recenti hanno
dimostrato che alcuni componenti alimentari, in particolar modo probiotici/prebiotici, possono avere un ruolo
importante nella regolazione del sistema immunitario intestinale. Sebbene non ci siano ancora prove
scientifiche, questi potrebbero sopprimere le infiammazioni intestinali e le reazioni allergiche e
quindi potrebbero essere promettenti come ingredienti per alimenti funzionali.
Alimenti per usi sanitari specifici (FoSHU), sono alimenti sanitari basati sulla
ricerca scientifica in Giappone
Degli studi su gli effetti fisiologici degli alimenti furono condotti in Giappone dal 1984 al 1995 con il supporto
dei progetti nazionali di ricerca sovvenzionati su larga scala. Basandosi sui dati scientifici accumulati dai
progetti, il Giappone ha creato un sistema di regolamentazione unico per gli alimenti funzionali nel 1991 (Arai,
1996). In questo sistema, un alimento funzionale con prove evidenti che supportano un ipotetica indicazione
terapeutica può essere approvato dal governo come "alimento per utilizzo sanitario specifico (FoSHU)", che poi
può essere commercializzato sponsorizzando i suo effetti terapeutici (Arai, 1996,2002). Ci sono 3 requisiti
essenziali per l'approvazione dei FoSHU, essi includono (1) efficacia basata su prove scientifiche con studi
clinici, (2) la sicurezza del prodotto con studi sulla sicurezza aggiuntivi effettuati su soggetti umani, e (3)
determinazione analitica dei componenti funzionali (Shimizu , 2003). Lo studio sugli esseri umani dovrebbe
essere ben progettato utilizzando un appropriato marcatore funzionale, una dimensione del campione di
studio appropriata, e un sufficiente numero di soggetti per provare statisticamente differenze significative.
Sono richiesti studi randomizzati, controllati con placebo e studi in doppio cieco che vengono condotti usando
l'alimento in questione per un periodo di tempo abbastanza lungo (1 mese o più). I documenti devono essere
preparati sulla base della fondatezza non solo degli studi sugli umani ma anche studi metabolici in vitro,
biochimici e sugli animali (Shimizu 2003; Yamada, Sato-Mito, Nagata, & Umegaki. 2008). I risultati degli
esperimenti devono essere stati pubblicati da una rivista scientifica qualificata con giudici esperti. Quindi
un FoSHU è un alimento funzionale distinguibile degli altri cosiddetti cibi salutari che non sono stati sottoposti
ad una valutazione scientifica. Sebbene i sistemi di regolamentazione degli alimenti funzionali non siano stati
ancora unificati internazionalmente, il sistema FoSHU è riconosciuto come il primo sistema ad approvare
dichiarazioni in etichetta riguardanti gli effetti degli alimenti sul corpo umano. (Shimizu, 2003; Yamada et al,
2008).
I FoSHU attualmente disponibili possono essere approssimativamente classificati in otto categorie a seconda
degli effetti sulla salute che vengono sponsorizzati dai prodotti. Gli effetti sulla salute sono elencati nella tavola
1, questi effetti possono essere sponsorizzati ed inclusi sulle etichette dei prodotti. Da quando il primo
prodotto FoSHU è stato approvato nel 1993, il numero di prodotti FoSHU è in continua crescita ed è arrivato
a più di 950 ad agosto del 2010. Una varietà di ingredienti funzionali sono stati usati in questi prodotti FoSHU e
i meccanismi di promozione della salute sono diversi. I prodotti FoSHU attuali possono essere divisi in tre
gruppi asseconda dei loro meccanismi di azione (Fig.1). Tuttavia, il bersaglio principale della maggior parte
dei FoSHU attuali è l'intestino. Più del 70% dei prodotti sono alimenti intestino-modulatori, che sono stati
progettati basandosi sui meccanismi che modulano gli eventi intestinali (Fig.1, Gruppi 1 e 2 ).
Prodotti FoSHU intestino-modulatori
Del primo gruppo dei FoSHU intestino-modulatori attuali fanno parte gli alimenti che migliorano la microflora
intestinale (Fig.1). I prodotti FoSHU, come bevande a base di latte fermentato o yogurt contente batteri
probiotici (alcuni ceppi di Bifidobacterium e Lactobacillus che possono sopravvivere il tratto intestinale) o
prebiotici (oligosaccaridi, destrina non digeribile e altri sotto-strati alimentari per migliorare la crescita di
batteri benefici nel tratto intestinale), sono ampiamente usati dalle persone che hanno preoccupazioni
riguardanti la loro salute intestinale. Questi alimenti possono aumentare i bifidobatteri intestinali, quindi
aiutare nella manutenzione di una buona condizione gastrointestinale (Ohashi & Ushida, 2009; Oku,
1996; Tokunaga, 1993). I cambiamenti nel numero e nella proporzione dei bifidobatteri intestinali e la
frequenza e il volume dell'evacuazione dopo l'assunzione del prodotto, sono usati per validare l'efficacia di
questo tipo di prodotti FoSHU (Shimizu, 2003). Le concentrazioni di acidi grassi a catena corta, come acido
propionico e butirrico, preparati dalla microbiota intestinale sono anch'essi indicatori importanti,
perché questi possono contribuire all’acidificazione dell'ambiente intestinale e anche attivare funzioni cellulari
delle cellule epiteliali intestinali (Guilloteau et al., 2010; Ohashi & Ushida,2 2009). Il sistema nervoso intestinale
e le cellule della muscolatura liscia potrebbero anche essere stimolate dai grassi acidi a catena corta, risultando
nell'attivazione del movimento intestinale e quindi prevenire o alleviare la costipazione (Grider & Priland,
2007).
Del secondo gruppo di FoSHU intestino-modulatori fanno parte alimenti che regolano l'assorbimento
intestinale dei nutrienti (fig.1). Siccome riducono gli alti livelli di glucosio, colesterolo e trigliceride del
sangue dopo il pasto, sono un obbiettivo di studio da parte delle autorità sanitarie nei paesi avanzati dato che
questi fattori possono aumentare i rischi di malattie relative allo stile di vita tra cui diabete, aterosclerosi,
obesità e osteoporosi. Gli ingredienti funzionali usati per i FoSHU che regolano l'assorbimento intestinale dei
nutrienti sono elencati nella tavola 2.
Per regolare il livello di glucosio del sangue dopo un pasto, l'inibizione di enzimi digestivi intestinali può essere
un approccio efficace. Sostanze come la destrina non digeribile, albumina di frumento, e catechina del tè si
sono dimostrate capaci di inibire alpha-amilasi, e sono quindi usate come ingredienti
funzionali di prodotti FoSHU per quelle persone preoccupate dei propri livelli di glucosio del sangue
(Wakabayashi, Kinshimoto, & Matsuoka, 1995). Una strategia simile è stata usata per sviluppare
prodotti FoSHU con un effetto abbassa colesterolo. Dato che le proteine dei semi di soia e i peptidi hanno la
capacità di inibire il colesterolo, ci si aspetta che catturino il colesterolo e inibiscano l'assorbimento del
colesterolo a livello dell'epitelio intestinale (Nagaoka et al., 1999). Gli steroli vegetali sono stati dimostrati
efficaci nell'inibizione dell'incorporazione del colesterolo nelle micelle miste e questo è un passaggio essenziale
nel processo di assorbimento del colesterolo da parte dell'epitelio intestinale (Igel, Giesa, Lutjohann, &
Von Bergmann, 2003). Le catechine polimerizzate contenute nel tè oolong e i peptidi derivati dalla digestione di
globina si sono dimostrati capaci di sopprimere l'azione di lipasi nel tratto intestinale (Hsu et al., 2006).
L'efficacia di questi composti è stata validata misurando i cambi dei livelli di lipidi e di glucosio nel sangue dopo
l'assunzione orale dei rispettivi prodotti. In seguito i prodotti sono stati approvati come prodotti FoSHU.
Alcuni degli alimenti che migliorano l'assorbimento intestinale di minerali sono stati approvati come FoSHU.
I fosfopeptidi di caseina (CPP) derivati dalla caseina del latte possono legarsi con il calcio, quindi possono
mantenere la solubilità del calcio nel piccolo tratto intestinale inferiore e aumentarne l'efficienza di
assorbimento del calcio (Tsuchita, Suzuki, & Kuwata, 2001). Quindi i CPP sono usati per i prodotti FoSHU come
ingrediente migliora-assorbimento del calcio, che può essere di aiuto per promuovere la salute delle ossa.
Potenziale degli alimenti nella modulazione delle funzioni immunitarie
intestinali
In aggiunta alla regolazione dei movimenti intestinali e all'assunzione dei nutrimenti la modulazione del
sistema immunitario intestinale può anche essa essere bersaglio degli alimenti funzionali. Infiammazioni,
allergie e malattie infettive possono essere soppresse regolando il sistema immunitario intestinale e gli
alimenti possono avere un ruolo in questo processo (Fig.2). Tuttavia, fin ora, nessun alimento o ingrediente
immunomodulatore è stato approvato in questa categoria FoSHU.
Anti infiammazione
Le cellule epiteliali intestinali sono esposte a stress ossidativo, che può contribuire all'infiammazione della
mucosa intestinale (Pravada, 2005). E' stato osservato che lo stress ossidativo nelle cellule epiteliali
intestinali promuove la produzione di alcune citochine, tra cui IL-8, IL-6, IL-1beta, e TNF-alpha, ognuna delle
quali può indurre il reclutamento di neutrofili, quindi aumentando il danno ai tessuti. La secrezione di citochine
infiammatorie come IL-8 potrebbe essere una parte integrale della risposta immunitaria. I disturbi nella
regolazione del bilanciamento di queste citochine giocano un ruolo chiave nella patogenesi delle malattie
infiammatorie dell'intestino (IBDs), tra cui il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Abbiamo dimostrato che un
peptide, la carnosina, ha inibito la secrezione di IL-8 infiammatorio che è stata indotta tramite un trattamento a
base di perossido di idrogeno su cellule Caco-2 (Son, Satsu, Kiso, Totsuka, & Shimizu, 2008). Anche gli amino
acidi, come istidina e taurina, durante degli esperimenti hanno mostrato effetti inibitori simili sulla produzione
di chemochina in vitro (Son, Satsu, & Shimizu, 2005; Zhaoet al., 2008) e in vivo (Andou et al., 2009; Zhao et
al., 2008). Sono stati anche registrati effetti anti infiammatori dei batteri probiotici (Kanauchi, Mitsuyama,
& Andoh, 2009).
Anti allergia
L'ipersensibilità a antigeni normalmente innocui, come quelli del cibo o del polline, può indurre una risposta
allergica. E' anche diventato apparente che certi componenti alimentari possono inibire le reazioni allergiche. E'
stato dimostrato che i batteri dell'acido lattico migliorano o riducono il rischio di allergia, che può essere
mediato tramite la modulazione della risposta immunitaria intestinale (Torii et al., 2011). La modulazione delle
risposte delle cellule T, può essere importante in questo processo, dato che si è osservato che l'allergia è legata
all'eccesso di risposta di Th2. Noi ed altri abbiamo dimostrato che alcuni batteri dell'acido lattico contenuti nei
prodotti a base di latte fermentato sono capaci di inibire lo sviluppo della risposta Th2 tramite potenziamento
delle secrezioni IL-12 da parte degli antigeni che presentano popolazione cellulare (Murosaki et al.,
1998; Shida et al., 2002). Gli altri meccanismi proposti basati sui risultati ottenuti in vitro e dagli studi sugli
animali possono includere l'induzione di cellule regolatrici T (enomoto et al,. 2009) e l'apoptosi di cellule
attivate (Kanzato et al., 2008).
Gli oligosaccaridi non digeribili sono efficaci nei modelli di allergia. Abbiamo dimostrato che il raffinosio (un
oligosaccaride non digeribile contenuto nella barbabietola da zucchero e in altre piante commestibili), può
inibire le risposte IgE in un modello murino di allergia alimentare (Nagura et al., 2002). In questo sistema
il raffinosio alimentare ha modulato la risposta delle cellule patch di Peyer. Questi effetti possono essere
avvenuti tramite la modulazione della flora intestinale dato che è stato dimostrato che questi oligosaccaridi
alternano la microbiota intestinale. Altri componenti alimentari come i polifenoli hanno la capacità di inibire le
reazioni allergiche in test su esseri umani (Maeda-Yamamoto, Ema, & Shibuichi, 2007). Il gallato
di epigallocatechina può inibire il rilascio della istamina e l'espressione del recettore ad alta affinità IgE tramite
legami con il recettore laminina 67kD (Fujimura, Yamada, & Tachibana, 2005). Non è ancora totalmente chiaro
se questi polifenoli agiscono direttamente sulle cellule del sistema immunitario intestinale.
Anti infezione
Un altro bersaglio per l'immuno-modulazione da parte degli alimenti è la risposta intestinale IgA. Il sistema
immunitario intestinale risponde a patogeni e ai batteri commensali producendo anticorpi IgA. E' stato
dimostrato che i batteri dell'acido lattico (Takahashi, Nakagawa, Nara, Yajima, & Kuwata, 1998) e gli
oligosaccaridi alimentari aumentano le risposte IgA (Nakamura et al,. 2004). Questi batteri probiotici o
componenti alimentari prebiotici abbassano il rischio di infezione, e l'aumento della risposta IgA può giocare un
ruolo importante nell’aumento delle difese della persona (Shida & Nanno, 2008). Recentemente l'importanza
dei tipi cellulari diversi dalle cellule T o B, come le cellule dendritiche, hanno dimostrato di far parte della
risposta IgA (Tezuka & Ohteki, 2010). Il bersaglio cellulare dei batteri dell'acido lattico e degli oligosaccaridi per
l'aumento della risposta IgA può molto probabilmente essere cellule diverse dalle cellule T e B. In relazione alle
cellule non-T e non-B, le cellule epiteliali intestinali mediano anche la risposta IgA. Un esempio unico di
un componente alimentare che modula la produzione di IgA tramite le cellule epiteliali intestinali sono i
nucleotidi (Nagafuchi et al., 2002). Aggiungendo i nucleotidi all'alimentazione migliora la
risposta IgA intestinale. La produzione di TGF-beta, un fattore che fa da interruttore IgA, da parte
delle cellule dell'epitelio intestinale viene aumentata nei topi alimentati con nucleotidi (Nagafuchi et al., 2002).
In aggiunta, l'espansione di linfociti intraepiteliali gamma delta mediata dalla produzione di IL-7 da parte delle
cellule epiteliali può anche essere coinvolta nelle effetto di migliorazione di IgA (Nagafuchi et al., 2000).
Conclusione
I dati scientifici accumulati suggeriscono che una varietà di effetti promotori della salute possono essere
ottenuti tramite la modulazione delle funzioni intestinali da parte di sostanze alimentari. Quindi l'intestino è un
organo promettente come bersaglio per la progettazione di alimenti con funzioni di miglioramento della salute.
Sebbene degli studi recenti abbiano suggerito che le sostanze alimentari, come i probiotici e prebiotici,
possono modulare il sistema immune intestinale, dovrebbero essere effettuati degli studi in vivo, inclusa una
prova su l'intervento umano, per provare gli effetti immunomodulatori degli alimenti.
