Il ruolo dei trattamenti extracorporei nella
Sindrome Cardiorenale
Marco POZZATO
Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi
(Direttore: Dr. F. Quarello)
Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino
Cuore – Rene
La Liaison Dangereuse
Oggi lo scompenso cardiaco NYHA classe III IV, trova
efficaci strategie terapeutiche:
§ nell’uso di diuretici ad alte dosi
§ nella associazione con le metodiche di ultrafiltrazione
§ nelle conoscenze che nefrologi e cardiologi hanno
acquisito in merito alle problematiche emodinamiche e
alla loro regolazione neuroendocrina
§ nell’approccio cardiochirurgico e trapiantologico
… ma tutto si complica in caso di preesistente IRC
Cuore – Rene
La Liaison Dangereuse
… l’insufficienza renale cronica (CKD) è spesso associata allo
scompenso cardiaco (CHF) per cui è stato coniato il termine di “sindrome
cardiorenale” per definire lo stato clinico del paziente per il quale il
trattamento dello scompenso cardiaco è complicato dalla disfunzione
renale. Infatti …
§ IRC contribuisce alla resistenza ai diuretici e al sovraccarico di
volume in CHF
§ IRC peggiora la prognosi in pazienti con severa CHF
§ IRA si sviluppa nel 27% dei pazienti ospedalizzati per CHF
scompensata (Forman DF, et al. JACC 2004; 43: 61-67)
§ Livelli di creatinina >2.75 mg/dl associati a urea >43 mg/dl e
PAS <115 mmHg sono predittivi di mortalità del 2.1 - 21.9%
(Forman DF, et al. JACC 2004; 43: 61-67)
Attivazione neuro-ormonale in HF
Disfunzione Vsx
Peggioramento HF, iperattività
emodinamica e neuroormonale
Riduzione stroke volume e
incremento pressione riempimento
Incremento lavoro cardiaco e
consumo di ossigeno
Riduzione flusso renale e
funzionalità renale
Incremento del precarico
e del postcarico
Attivazione RAAS, SNS, AVP,
sistema infiammatorio
Stress ossidativo, danno
vascolare e endoteliale
Vasocostrizione periferica e
espansione volume plasmatico
Palazzuoli A, et al. Contrib Nephrol, 2010, 164: 1-10
DIURETICI DELL’ANSA
Soggetto sano
Paziente con CHF
IN LETTERATURA …..
§ Di Leo M, Pacitti A, Bergerone S, Pozzi R, Tognarelli G, Segoloni G, Vercellone A,
Brusca A. “Ultrafiltration in the treatment of refractory congestive heart failure”. Clin
Cardiol. 1988 Jul;11(7):449-52.
§ Bergerone S, Pacitti A, Golzio PG, Di Leo M, Segoloni G, Vercellone A, Brusca A.
“Ultrafiltration in the treatment of refractory congestive heart failure” Cardiologia. 1989
May;34(5):399-406. Review.
§ Bergerone S, Golzio PG, Pacitti A. Atrial natriuretic factor and concomitant hormonal,
hemodynamic and renal function changes after slow continuous ultrafiltration. Int J
Cardiol. 1992 Sep;36(3):305-7.
§ ……………………………
§ Blake P. et al, “ Isolation of myocardial depressant factors from the ultrafiltrate of heart
failure patients with acute renal failure”. ASAIO J, 1996; 42: M911-M915
§ Canaud B. et al, ”Slow continuous and daily ultrafiltration for refractory congestive
heart failure”. NDT 1998; 13 Suppl 4:51-5
IN LETTERATURA …..
§ Ronco C. et al, “Extracorporeal ultrafiltration for the treatment of overhydration and
congestive heart failure”. Cardiology 2001; 96(3-4): 155-68
§ Ronco C. et al, “Hemodynamic response to fluid withdrawal in overhydrated patients
treated with intermittent ultrafiltration and slow continuous ultrafiltration”. Cardiology
2001; 96(3-4): 196-201.
§ G. Marenzi et al, “Hemofiltration in heart failure”. Int J Artif Organs 2004 Dec; 27(12):
1070-6.
§ Ronco C. et al, “ Ultrafiltration in patients with hypervolemia and congestive heart
failure”. Blood Purification 2004; 22:150-163
§ Sharma A. et al, “Clinical benefit and approach of ultrafiltration in acute heart failure”.
Cardiology 2001; 96: 144-154
§ Bart BA, et al, “The Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated
CHF (RAPID-CHF) Trial”. JACC 2005; 46: 2043-2046
§ Costanzo MR, et al, “UNLOAD Trial Investigators ultrafiltration versus intravenous
diuretics for patients hospitalized for acute decompensated CHF”. JACC 2007; 49:
675-683
Sindrome Cardio Renale tipo 1
- Interazioni fisiopatologiche -
Danno mediato emodinamicamente
Fattori endogeni, farmaci
AHF
Danno umorale mediato
AKI
Natriuresi e diuresi inefficaci
Danno immunomediato
Modificato da Consensus Conference of ADQI. Contrib Nephrol, 2010, 165: 54-67
Sindrome Cardio Renale tipo 1
- Studi epidemiologici -
Presentazione clinica
n
Acute decompensated heart failure (ADHF)
n
Acute coronary syndrome (ACS)
Sindrome Cardio Renale tipo 1
- Studi epidemiologici -
Presentazione clinica
n
Acute decompensated heart failure (ADHF)
n
Acute coronary syndrome (ACS)
Sindrome Cardio Renale tipo 1
- Studi epidemiologici "
Krumholz 2000
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
Crs >26.5 µmol/l
P
Incidenza AKI: 75%
Incidenza AKI: 45%
Incidenza AKI: 24%
299
P
Incidenza AKI: 29%
433
R
Incidenza AKI: 29.5%
416
Crs >26.5 µmol/l
Metra 2008
"
412
Crs >26.5 µmol/l
Logeart 2008
R
Incidenza AKI: 39%
Incidenza AKI: 20%
Crs >26.5 µmol/l
Nohria 2008
"
1002
Crs >8.8 µmol/l
Crs >26.5 µmol/l
Crs >44.2 µmol/l
Cowie 2006
R
Incidenza AKI 28%
Crs >26.5 µmol/l
Crs >44.2 µmol/l
Smith 2003
"
"
Crs >26.5 µmol/l
Gottlieb 2002
"
1681
P
Incidenza AKI: 37%
318
P
Incidenza AKI: 34%
Sindrome Cardio Renale tipo 1
- Studi epidemiologici -
Presentazione clinica
n
Acute decompensated heart failure (ADHF)
n
Acute coronary syndrome (ACS)
Sindrome Cardio Renale tipo 1
- Studi epidemiologici "
Goldberg 2005
"
"
"
"
"
"
"
"
1854
1417
"
"
"
Medio 0.3-0.4
Moderato 0.5-0.9
Severo >1.0
P
Incidenza AKI: 9.7%
87094
Q1 Δ0.1
Q2 Δ0.2
Q3 Δ0.3-0.5
Q4 Δ0.6-3.0
Parikh 2008
"
ΔCrs:
R
Incidenza AKI: 12%
Crs >44.2 µmol/l
Newsome 2008
"
Crs >43.2 µmol/l
R
Incidenza AKI 9.6%
Crs >26.5 µmol/l
Latchamsetty 2007
"
"
Crs >44.2 µmol/l
Jose 2006
"
1038
P
ΔCrs (Q1-Q4):
13.1%
9.3%
12.3%
8.4%
147007
R
19.4%
7.1%
7.1%
5.2%
Sindrome Cardio Renale tipo 2
- Interazioni fisiopatologiche -
Diminuito output cardiaco
CHF
Ipoperfusione cronica
Necrosi-apoptosi
Diminuito output cardiaco
Infiammazione subclinica
Disfunzione endoteliale
Accelerata aterosclerosi
CKD
Sclerosi - fibrosi
Ipoperfusione cronica
Incremento delle resistenze
vascolari renali
Incremento della pressione venosa
Modificato da Consensus Conference of ADQI. Contrib Nephrol, 2010, 165: 54-67
Sindrome Cardio Renale tipo 2
- Studi epidemiologici -
"
Heywood 2007
"
"
CKD:
"
"
"
"
"
"
CKD:
CKD:
"
"
eGFR < 60 45%
Campbell 2009
"
eGFR < 60 45%
Dimopoulos 2008
"
13826
Decremento 15 ml/min/1.73
m2 in pazienti con CVD: 34%
"
"
2.3
7.6
6.5
m2
Ahmed 2007
CKD:
"
"
eGFR 60-89 41%
eGFR <60
9%
Registro ADHERE
3.9
OR mortalità
eGFR 60-89 27.4%
eGFR 15-29 13.1%
eGFR <15
7%
Helsayed 2007
"
118465
eGFR 30-59 43.5%
P
fino a un valore <60 ml/min/1.73
OR CKD 1.54
7788
R
OR mortalità
1.71
7788
R
OR mortalità
1.18
1102
OR mortalità
1.0
3.25
R
Sindrome Cardio Renale tipo 3
- Interazioni fisiopatologiche Espansione di volume
Riduzione del GFR
Attivazione simpatica
AKI
Attivazione RAA,
Vasocostrizione
AHF
Disordini elettrolitici, dell’EGA
e della coagulazione
Segnali umorali
Modificato da Consensus Conference of ADQI. Contrib Nephrol, 2010, 165: 54-67
Sindrome Cardio Renale tipo 3
- Studi epidemiologici -
"
Acuto peggioramento della funzione renale che
determina un peggioramento acuto della funzione
cardiaca:
"
"
"
ACS, CHF, aritmie
CIN, nefropatie da farmaci, chirurgia cardiaca maggiore e
minore, rabdomiolisi
Difficile condurre studi epidemiologici per:
"
"
"
"
Eterogeneità dei fattori predisponenti l’AKI
Differenti metodi di definizione dell’AKI
Rischio variabile di danno acuto cardiaco (individuale)
Pochi studi clinici di AKI hanno riportato le percentuali
degli eventi acuti cardiaci
Bagshaw et al, Contrib Nephrol, 2010, 165: 68-82
Sindrome Cardio Renale tipo 4
- Interazioni fisiopatologiche CKD
Danno glomerulare/
interstiziale
Fattori di rischio acquisiti
Nefropatie primitive
Anemia
Tossine uremiche
Dismetabolismo Ca/P
Stato nutrizionale, BMI
Sovraccarico Na-H2O
Infiammazione cronica
CHF
Sclerosi - fibrosi
Dialisi
Anemia e malnutrizione
Dismetabolismo Ca/P
Sovraccarico Na-H2O
Acidosi metabolica
Infiammazione
Modificato da Consensus Conference of ADQI. Contrib Nephrol, 2010, 165: 54-67
Sindrome Cardio Renale tipo 4
- Studi epidemiologici "
Herzog 1998
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
eGFR>90
4.1
eGFR 70-89 8.6
eGFR <70 20.5
1.00
1.64
2.00
1100000
eGFR 45-59
eGFR 30-44
eGFR 15-29
eGFR <15
3.65/1.4
11.3/2.0
21.8/2.8
36.6/3.4
Foley 2005
R
1.1/1.2
4.8/1.8
11.4/3.2
14.1/5.9
1091201
R (Medicare/USRDS)
Incidenza eventi cardiovascolari (100 pz/anno) Mortalità per tutte le cause
"
"
AMI
CHF
4-7
31-52
McCullough 2007
"
R (NHANES II)
Mortalità cardiovascolare (100pz/anno/HR) Mortalità per tutte le cause (HR)
"
"
59%
73%
90%
97%
6534
Go 2004
"
"
41%
52%
70.2%
83%
Mortalità cardiovascolare (1000 pz/anno) Mortalità per tutte le cause (HR)
"
"
1 anno
2 anni
5 anni
10 anni
R
Mortalità per tutte le cause
Muntner 2002
"
"
34189
Mortalità cardiaca
HR 1.38-1.56
37153
R (KEEP)
Prevalenza di patologia cardiovascolare (OR) Mortalità per tutte le cause (HR)
"
"
"
"
eGFR>90
eGFR 60-89
eGFR 30-59
eGFR <30
1.0
1.1
1.4
1.3
Solo CKD 1.98
Solo CVD 3.02
CKD+CVD 3.80
Sindrome Cardio Renale tipo 5
- Interazioni fisiopatologiche -
Attivazione neuroumorale
Cambiamenti emodinamici
* Patologie
sistemiche
Alterato metabolismo
Tossine esogene, farmaci
Risposta immunologica
Disfunzione cardiaca e renale
in associazione
* Ipertensione, diabete, patologie polmonari,
obesità, sepsi, etc.
Modificato da Consensus Conference of ADQI. Contrib Nephrol, 2010, 165: 54-67
Criteri RIFLE e AKIN
per la diagnosi di AKI
Cruz DN. Crit Care, 2009, 13: 211-220
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
Ronco C, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:129-141.
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
Ronco C, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:129-141.
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
Ronco C, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:129-141.
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
McCullough PA et al, ADQI Consensus Group, NDT 2010: 25; 1777-1784
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
Paziente con dispnea
Esame clinico, RX Torace,
ECG, BNP, NT-proBNP level
BNP <100 pg/mL
BNP 100-400 pg/mL
BNP >400 pg/mL
NT-proBNP <300 pg/mL
(Tutte le età)
<50 anni 300-450 pg/mL
50-75 anni 300-900 pg/mL
>75 anni 300-1800 pg/mL
<50 anni >450 pg/mL
50-75 anni >900 pg/mL
>75 anni >1800 pg/mL
Sospetto clinico di HF
o HF in anamnesi
HF probabile (75%)
HF molto probabile (95%)
HF molto improbabile (2%)
“Zona grigia”
Maisel A, et al. Eur J Heart Fail. 2008;10:824-839.
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
Ronco C, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:129-141.
Diagnosi e trattamento dell’overload
di fluidi in HF e CRS: l’approccio “5B”
Ronco C, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:129-141.
CRS
Ruolo dei trattamenti extracorporei
ULTRAFILTRAZIONE
EXTRACORPOREA
IERI, l’instabilità emodinamica guidava la decisione
medica di iniziare emodialisi e spesso un trattamento
extracorporeo era posticipato il più possibile.
OGGI, in presenza di uno stato di “overhydration”
refrattario ai presidi farmacologici conservativi, non è
più giustificato attendere; più precoce è l’inizio di un
trattamento extracorporeo, migliore è la sopravvivenza
del paziente.
N.B. la mortalità dello SCC refrattario a 1 anno è tra il 50-75% !!
C. Ronco, et al. Blood Purification 2004; 22: 150-163.
Monitor per SCUF
Qb 100-200 ml/min
UFR 100-300 ml/h
Costanzo MR, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:100-111.
LA RISPOSTA CLINICA
C. Ronco, et al. Blood Purification 2004; 22: 150-163.
LA RISPOSTA CLINICA
C. Ronco, et al. Blood Purification 2004; 22: 150-163.
Ultrafiltrazione
- Meccanismi positivi § Permette la rimozione dei fluidi senza attivazione del
sistema neuro-ormonale (come accade coi diuretici
dell’ansa)
§ Evita l’effetto vasocostrittore renale, gli effetti negativi
sul controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base
§ Migliora la risposta ventricolare in relazione alla
riduzione di pressione dei polmoni congesti
§ Migliora, se associata alla emofiltrazione, la
funzionalità miocardica per rimozione convettiva o
adsorbitiva di fattori circolanti ad effetto inotropo
negativo
§ …. non esiste però consenso sul suo impiego in
alternativa alla terapia diuretica
RAPID-CHF study
Relief for Acutely Fluid Overloaded Patients with
Decompensated CHF
ΔKg
Perdita peso (24 h)
2,5
2,5
p<0.24
1,86
2
1,5
UF
St. Care
1
0,5
0
UF
St. Care
(Furosemide dose media fino a 160 mg)
Bart BA, et al. JACC 2005; 46: 2043-2046
RAPID-CHF study
Relief for Acutely Fluid Overloaded Patients with
Decompensated CHF
ml
Rimozione fluidi (24 h)
5000
4650
p=0.001
4000
2838
3000
UF
St. Care
2000
1000
0
UF
St. Care
(Furosemide dose media fino a 160 mg)
Bart BA, et al. JACC 2005; 46: 2043-2046
UNLOAD study
Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients
with Decompensated CHF
§ Prospettico, multicentrico, randomizzato
§ Arruolati 200 pz ospedalizzati
§ Cr 1.5±0.5 mg/dl (esclusi pz con Cr >3 mg/dl)
§ UF a Qb 10-40 ml/min
§ UF <500 ml/h
§ End points primari: perdita di peso e riduzione
della dispnea dopo 48 ore
Costanzo MR, et al. JACC 2007; 49: 675-683
UNLOAD study
Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients
with Decompensated CHF
n
UF media 241 ml/h x
12.3±12 h
Kg
5
5
±3.1
4
n
Furosemide
181±121 mg in boli
intermittenti
p=0.001
3,1
3
±3.5
2
UF
Fur.
1
0
UF
Fur.
Costanzo MR, et al. JACC 2007; 49: 675-683
UNLOAD study
Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients
with Decompensated CHF
§
§
§
gg
6,3
6,2
6,1
6
5,9
5,8
5,7
5,6
5,5
Incremento di Cr >0.3 mg/dl = nei due gruppi a 24 e 48 ore
Mortalità identica nei due gruppi
Costi elevati nel gruppo UF
Ospedalizzazione
6,3
±4.9
Riospedalizzazione entro 90 gg
%
p=0.979
35
p=0.037
32
30
25
5,8
±3.8
UF
Fur.
20
18
UF
Fur.
15
10
5
UF
Fur.
0
UF
Fur.
Costanzo MR, et al. JACC 2007; 49: 675-683
Ultrafiltrazione
- Meccanismi positivi § Permette la rimozione dei fluidi senza attivazione del
sistema neuro-ormonale (come accade coi diuretici
dell’ansa)
UNLOAD TRIAL
§ Evita l’effettoJvasocostrittore
renale,
Am Coll Cardiol
2007gli effetti negativi
sul controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base
§ Migliora la Riduzione
risposta ventricolare
in relazione alla
peso e liquidi
riduzioneRiduzione
di pressione
polmoni congesti
n°dei
ospedalizzazioni
§ Migliora,Riduzione
se associata
alla emofiltrazione, la
n° pz ospedalizzati
funzionalitàRiduzione
miocardica
per rimozione
durata
degenza convettiva o
adsorbitiva di fattori circolanti ad effetto inotropo
Creatinina stabile
negativo
§ …. non esiste però consenso sul suo impiego in
alternativa alla terapia diuretica
BIVA per la valutazione dello
stato di idratazione
Costanzo MR, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:100-111.
BIVA per la valutazione dello
stato di idratazione
Costanzo MR, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:100-111.
… ma la sola UF è sufficiente?
n
n
n
n
L’oliguria può portare a sovraccarico di liquidi e di sodio e la
ritenzione idrica, contribuendo allo sviluppo di edema sistemico, ad
un sovraccarico cardiaco, ipertensione, edema polmonare e
disfunzione miocardica
Gli squilibri elettrolitici (ad es. iperkaliemia) contribuiscono ad un
aumentato rischio di aritmie e anche di arresto cardiaco
(ipocalcemia e iperfosfatemia possono anche causare aritmie e
deprimere la contrattilità miocardica)
L’acidosi sembra disturbare il metabolismo dei miociti cardiaci,
induce vasocostrizione polmonare, aumento del post-carico per il
ventricolo destro e ha un effetto inotropo negativo
L’accumulo acuto di tossine uremiche, tra cui l'ossido nitrico sintasi
e la methylguanidina, può portare a infarto miocardico e disfunzione
di altri organi. L’uremia è anche in grado di influenzare la contrattilità
miocardica attraverso fattori miocardio depressivi, e di causare
pericardite
Fattori influenzanti la scelta
Goal
terapeutico
Condizioni
emodinamiche
Trattamento
Rimozione fluidi
stabile
IUF
instabile
SCUF; dialisi
peritoneale
stabile
IHD
Clearance urea
CRRT:
instabile
Convettivo: CVVH
Diffusivo: CVVHD
Conv.+Diff.: CVVHDF
Grave
iperpotassiemia
Stabile/instabile
IHD/CRRT
Acidosi metabolica
Disnatriemie
stabile
IHD
instabile
CRRT
Aspetti fisiopatologici della reattività cardiovascolare in HF
Temperatura inferiore
alla corporea centrale
Rimozione convettiva
dei soluti
Na nel
reinfusato
≅ Osmolalità
plasmatica
Bilancio Na
meno neg
↓ shift
fluidi
Preservaz.
Vol ematico
↑ ritorno
venoso
↑ pressione di
riempim cardiaco e
output cardiaco
Membrana
biocompatibile
↓ ativazione
complementare
↑ rilascio di
O2 ai tessuti
rimozione di sost.
ad azione
vasodilatatrice
Rimozione di
inibitori del SNA
↑ tono
venoso
Migliore risposta simpatica
Migliore funzione barorecettoriale
↑ resistenze
vascolari periferiche
Stabilità PA
pCO2
stabile
Santoro NDT 2000
CHF e Emofiltrazione
CRS - CVVH in corso
CHF e Emofiltrazione
n
n
n
Riduzione significativa dell’acqua polmonare interstiziale
associata a rapido miglioramento della dispnea, della funzione
cardiaca, degli scambi gassosi polmonari, dei segni radiologici
di congestione, di edema periferico, di ascite e versamento
pleurico e pericardico
Riduzione delle pressioni di riempimento cardiache e
ottimizzazione del volume di sangue circolante, senza alterare
la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la gittata cardiaca
e le resistenze vascolari sistemiche.
Durante l’emofiltrazione il volume circolante, il vero precarico, è
preservato dal refilling di fluidi dall'interstizio. La parallela
diminuzione della pressione di riempimento ventricolare destra e
sinistra riflette la riduzione della pressione intratoracica e
l’incremento della compliance polmonare dovuto al
riassorbimento di liquidi extravascolari.
Esempio di monitoraggio
Costanzo MR, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:100-111.
Esempio di monitoraggio
Costanzo MR, et al. Sem. in Nephrol. 2012;32:100-111.
PD in CHF refrattario
Basale
NYHA
Dopo 12 mesi
Sanchez JE, et al, NDT 2010: 25; 605-610
Dialisi Peritoneale a basse dosi
Bertoli SV et al, GIN 2010: 27-4; 374-382
CONCLUSIONI
§ La Sindrome Cardiorenale e’ una patologia gravata
da una elevata mortalità.
§ La terapia con i diuretici dell’ansa è spesso un’arma
vincente ma, l’iponatriemia correlata con le sequele
ormonali conseguenti, può attivare uno stato ritentivo
non più risolvibile farmacologicamente.
§ Le tecniche di UF consentono un approccio
straordinariamente efficace, per questo la sinergia
nefrologo - cardiologo e’ una strategia irrinunciabile,
soprattutto nei casi in cui e’ indicato un successivo
approccio cardiochirurgico.
CONCLUSIONI
§ Ultrafiltrazione e emofiltrazione sono tecniche
fondamentali, soprattutto nella fase acuta, ma
devono essere associate all’approccio “5B”:
Balance of fluids, Blood pressure,
Biomarkers, Bioimpedance, Blood volume
§ Il paziente stabilizzato può beneficiare della
dialisi peritoneale incrementale nelle fasi
successive
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