impaginato BIF 1/2005

bollettino
d’informazione
sui farmaci
ANNO XII - N. 1 2005
EDITORIALE
1
Il Prontuario Farmaceutico Nazionale:
sintesi della politica del farmaco
e strumento di governo
DALLA LETTERATURA
26
News e farmaci, le top five 2004
PANORAMI E PERCORSI
3
Il nuovo PFN 2005
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
32
Antipsicotici atipici nel trattamento
delle anomalie comportamentali nei
soggetti con demenza
AGGIORNAMENTI
7
Monitoraggio dell’uso del farmaco
drotrecogin alpha (attivato) - Xigris®
nelle Terapie Intensive italiane
ANNO XII N.1 GENNAIO-FEBBRAIO 2005 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
13
Progetto sperimentale Ecce per la
formazione a distanza del medico
FARMACOVIGILANZA
20
Segnalazioni di reazioni avverse a farmaci
sottoposti a monitoraggio intensivo
23
Dichiarazione pubblica dell’EMEA
su inibitori Cox-2
24
Dear Doctor Letter
29
Nuvole sui sartani: le diraderà la ricerca?
FARMACOUTILIZZAZIONE
36
Aderenza ai trattamenti cardiovascolari
cronici
FARSI UN’IDEA
40
Farmaci on-line
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
41
Farmaci e gravidanza
• Melleril® (tioridazina): ritiro volontario
dal mercato mondiale entro il 30 giugno
2005
• Abilify® (aripiprazolo): importante
informazione sulla sicurezza
MINISTERO DELLA SALUTE
AIFA - AGENZIA ITALIANA
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bollettino
d’informazione
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A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
L. Ballini, C. Barbui,
G. Bertolini, L. Bozzini,
M. Bruzzone, A. Cipriani,
C. Deligant, P. Dri, M. Langer,
A. Liberati, S. Livigni,
R. Manfrini, L. Moja,
I. Moschetti, E. Poluzzi,
C. Rossi, P. Rossi, R. Satolli,
P. Strahinja, A. Vargiu.
bollettino d’informazione sui farmaci
1
EDITORIALE
Il prontuario farmaceutico nazionale:
sintesi della politica del farmaco
e strumento di governo
La stesura dell’elenco dei farmaci rimborsati
dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) riflette la
lunga lista di decisioni regolatorie in materia di
politica sanitaria che trova la sua sintesi nel Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN). Quest’ultimo permette quindi di rappresentare e riassumere il percorso (o i percorsi) adottati e di
rendere trasparente a tutti gli operatori sanitari e
ai cittadini il metodo utilizzato per decidere quali
sono i farmaci che il medico potrà prescrivere a
carico del SSN.
Il passato PFN (2003) è stato caratterizzato
anche dal tentativo di rendere esplicita la procedura secondo cui farmaci con efficacia e sicurezza comparabile dovevano avere un prezzo
simile. L’obiettivo in quel caso fu di rendere visibile a tutti gli operatori sanitari la metodologia
adottata che puntava soprattutto a coinvolgere
l’intera filiera del farmaco in una modifica sostanziale della valorizzazione dei farmaci rimborsati dal SSN.
Il nuovo PFN 2005 affronta, soprattutto, il
tema dei consumi cercando di introdurre
elementi di controllo su medicinali il cui utilizzo
continua a esplodere indipendentemente dalle
reali necessità terapeutiche della nostra popolazione, sotto la spinta prevalentemente di fenomeni promozionali. In questo caso la novità
consiste soprattutto nel consentire al SSN, che
rimane il maggior compratore di medicinali nel
nostro paese, di ottenere un prezzo scontato per
quei medicinali per i quali si registra una richiesta
di acquisto spropositata.
La spesa farmaceutica dei paesi industrializzati
è cresciuta continuamente negli ultimi anni, con
una media, almeno nel nostro paese, del 10% in
più rispetto all’anno precedente. Ciò ha portato
necessariamente a definire un controllo della spesa
per garantire, quanto più possibile, che tale
aumento corrispondesse a un reale innalzamento
della soglia di razionalità nell’uso del farmaco.
In realtà negli anni passati si è tentato più volte
di ottenere un contenimento della spesa farma-
ceutica con interventi che però erano strettamente legati a una generale riduzione dei prezzi
o all’introduzione di forme di co-payment (ticket,
ecc.), soprattutto di tipo regionale. Mentre i primi
provvedimenti corrispondevano a una tantum che
non sembrava incidere realmente sugli elementi
determinanti della spesa, il secondo tipo di provvedimenti è stato caratterizzato da esperienze di
tipo regionale e con risultati differenti fra loro.
In passato una vera flessione dei consumi dei
farmaci era stata registrata solo a seguito di una ridefinizione completa del PFN, che aveva portato
a ridisegnare completamente la lista dei farmaci
rimborsati dal SSN secondo categorie di rimborso:
efficaci (A), totalmente rimborsati; efficaci ma non
essenziali (B), parzialmente rimborsati; efficienti
ma rimborsati solo in ambito ospedaliero (H); con
efficacia nulla o scarsa efficienza e comunque non
essenziali (C).
Per incidere in maniera sensibile sui trend di
crescita della spesa farmaceutica occorreva quindi
che venissero predisposti degli interventi diretti
sul PFN, approfittando di aggiornare quella che a
tutti gli effetti è una sorta di lista positiva di
farmaci. Ciò ha portato in primo luogo a intervenire sul sistema di determinazione dei prezzi
abolendo gli automatismi legati al prezzo medio
europeo e ottenendo un PFN caratterizzato dal
semplice obiettivo di avere prezzi simili per
farmaci simili.
I risultati ottenuti durante il 2003 dimostrano
l’efficacia dei provvedimenti nel contenere la
spesa in maniera concreta. Tuttavia la leva su cui
si è riusciti a operare risulta prevalentemente
quella dei prezzi, senza comunque riuscire a contenere i consumi, ossia il numero di ricette e medicinali consumati.
Tenendo conto di quanto detto, risulta più
facile comprendere l’approccio utilizzato nel PFN
2005 e come i criteri alla base di quest’ultima
manovra si ispirino a un contenimento più dei
consumi che dei prezzi delle singole molecole.
Anche in questo caso quindi il PFN racconta il
AIFA - Ministero della Salute
2
EDITORIALE
percorso adottato per giungere a un risultato che,
garantendo l’accesso a tutte le terapie già rimborsate, riesce a governare l’area farmaceutica.
Il PFN è diventato uno strumento informativo
importante che si inserisce nelle attività editoriali
e di servizio che da diversi anni il Ministero della
Salute, ora attraverso l’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA), mette a disposizione di tutti gli
operatori sanitari. Infatti il PFN:
quei provvedimenti regolatori che più di ogni
altro si rifanno alla medicina basata sulle prove di
efficacia: le note limitative AIFA.
In generale i meccanismi di approvazione dei
farmaci, nel momento in cui viene esaminata la
richiesta di introduzione in commercio di un
nuovo medicinale, non si pongono il quesito di
quanto il nuovo medicinale sia o meno indispensabile e/o essenziale. Infatti, ogni nuovo
farmaco o ogni nuova indicazione terapeutica
vengono esaminati con una metodica che non garantisce l’utente sul fatto che quel farmaco sia più
efficace, più sicuro e più economico di quanto già
a disposizione. Ciò spiega semplicemente perché
non tutti i farmaci oggi in commercio vengono
poi riconosciuti come rimborsabili dal SSN. In
questo contesto, soprattutto in paesi che vogliono
mantenere una copertura universale delle terapie
farmaceutiche, rimane il problema di dover fare
delle scelte restrittive per garantire la sostenibilità
del sistema. Le note AIFA rispondono quindi a
una selezione ragionata delle indicazioni ritenute
“certe” dal punto di vista della efficacia e della sicurezza, e della economicità.
Il nostro SSN mette a disposizione di tutti i cittadini ogni farmaco ritenuto efficace ed essenziale. Questa decisione caratterizza il nostro
SSN rispetto a molti altri paesi industrializzati che
anche quando garantiscano le cure sanitarie a
tutti, non sempre includono anche le terapie medicinali. In ogni caso tale scelta deve fare i conti
con la necessità di governare l’area del farmaco
sulla base delle risorse disponibili.
Tutto questo fa sì che il nuovo PFN 2005 sia
molto di più di una mera lista di farmaci rimborsati dal SSN. Nel corso degli anni, il PFN si è
anche evoluto in un formato editoriale che tenta
di essere sempre più funzionale per il medico prescrittore o il farmacista.
• descrive la metodologia utilizzata per definire
il recente sistema di individuazione dei
prezzi dei medicinali acquistati dal SSN;
• riassume la politica economica utilizzata per
garantire il mantenimento dell’intero sistema all’interno dei limiti di spesa imposti
al SSN per l’area farmaci;
• informa in maniera documentata circa le limitazioni particolari imposte ad alcuni farmaci in riferimento alle indicazioni terapeutiche ritenute essenziali;
• definisce percorsi distributivi e prescrittivi
utili a garantire l’utilizzo dei farmaci tenendo
conto di una maggiore sicurezza e del più elevato vantaggio economico;
• indica le disponibilità di equivalenze terapeutiche in termini di forma farmaceutica
(generici) o di categorie terapeutiche (classi
di farmaci);
• aggiorna relativamente ai farmaci di fascia A,
includendo fra questi anche quelli a esclusivo utilizzo ospedaliero (fascia H).
Il PFN non è solo una pubblicazione che aggiorna circa i nuovi prezzi dei farmaci. Se fosse
così si tratterebbe di un documento utile esclusivamente ai settori amministrativi e produttivi dell’area farmaceutica. A tale proposito basti pensare
come il nuovo PFN sia stato aggiornato anche con
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
3
PANORAMI E PERCORSI
Il nuovo PFN 2005
Il quadro economico di riferimento
di sfondamenti del tetto di spesa […] a redigere
l’elenco dei farmaci rimborsabili dal SSN […] in
modo da assicurare, su base annua, il rispetto dei
livelli di spesa […]”.
La spesa sanitaria rappresenta una componente importante tra i costi che annualmente
incidono sul bilancio pubblico sia in termini di rilevanza della stessa (81.837 milioni di euro nel
2004), sia perché registra costantemente un trend
in crescita di difficile compatibilità con le risorse
economiche disponibili.
All’interno della spesa sanitaria, la farmaceutica pesa per il 15%, ovvero per ogni 6,5 euro
previsti per il Fondo Sanitario Nazionale 1 euro è
speso per l’acquisto di farmaci a carico del SSN distribuiti presso le farmacie comunali e private.
Per programmare la spesa farmaceutica, lo
Stato e le Regioni, nell’agosto del 2001, hanno
sottoscritto un accordo che fissa un tetto alla
spesa pari al 13% della spesa sanitaria.
Il superamento del tetto determina l’applicazione immediata di una serie di misure di ripiano
a carico delle Regioni o dei soggetti economici
privati.
La legge 326 del 24 novembre 2003 ha
elencato le possibili misure di intervento di
ripiano in caso di sfondamento del tetto programmato e ha affidato all’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA) il compito di assicurare il rispetto
dei livelli di spesa definiti.
Nel corso dei primi mesi del 2004 la spesa farmaceutica ha registrato un anomalo ed eccessivo
incremento (marzo 2004 vs marzo 2003: + 15%)
che ha costretto il Ministero della Salute ad
adottare sollecitamente un provvedimento1 con il
quale ha obbligato le aziende farmaceutiche ad
applicare uno sconto del 6,8% sul proprio fatturato per i farmaci rimborsati dal SSN.
L’effetto sulla spesa, ottenuto tramite tale provvedimento, è stato immediatamente percepito nei
mesi successivi, ma restava comunque chiaro che
quest’ultimo poteva costituire solo un primo
parziale intervento rendendosi necessari ulteriori
strumenti per riportare la spesa ai livelli predefiniti nell’accordo Stato-Regioni e in linea con le
risorse disponibili nel 2005.
Il primo tra gli interventi possibili di ripiano
richiamati nella legge n. 326/2003 è di:
“provvedere ogni anno o semestralmente nel caso
Il PFN 2005. I motivi di una scelta
La normativa in precedenza richiamata ha
imposto di seguire un processo di acquisizione e
di analisi dei dati che potesse spiegare la complessità e la rilevanza degli incrementi di spesa registrati nei primi mesi del 2004. In particolare si
è chiesto all’AIFA di:
• stimare l’entità dello sfondamento sulla spesa
programmata 2004;
• analizzare i motivi del predetto aggravio;
• predisporre una conseguente manovra di ripiano dell’eccedenza stimata.
Circa il primo punto l’AIFA, attraverso il monitoraggio della spesa lorda e netta, mensilmente
acquisita dall’Osservatorio sull’impiego dei medicinali (OsMed), ha potuto stimare già a giugno in
1277 milioni di euro l’eccedenza di spesa.
Con la legge n. 202/2004, che ha imposto un
extra sconto alle aziende farmaceutiche, si stima
di ottenere una minore spesa nei successivi 12
mesi di circa 495 milioni di euro.
Dall’analisi dell’andamento della spesa del primo
semestre 2004 risulta evidente come l’incremento rispetto al 2003 sia dovuto essenzialmente a un
aumento dei consumi (+7,3%), inteso come incremento delle prescrizioni, e in parte all’effetto mix,
ossia la sostituzione di farmaci a basso costo con
prodotti a prezzo più elevato (+2,4%).
L’effetto prezzo invece rimane sostanzialmente
invariato (tabella I) rispetto al primo semestre dell’anno precedente.
La scomposizione del mercato ha consentito,
inoltre, di analizzare per categorie omogenee gli
incrementi di fatturato del primo semestre 2004
rispetto all’analogo periodo dell’anno precedente
(tabella II).
Nei primi sei mesi del 2004, e in particolare nel
periodo marzo-giugno, si è verificato un aumento
AIFA - Ministero della Salute
4
PANORAMI E PERCORSI
Tabella I – Incidenza % delle diverse variabili sull’incremento della spesa farmaceutica 1° semestre 2004.
Tabella III – Incidenza % dello sfondamento della spesa
programmata per categoria omogenea.
Scomposizione dell’aumento di spesa
%
Categoria omogenea
Effetto consumi
7,3
Effetto prezzi
0,0
Effetto mix
2,4
%
% cum
Statine
26,0
26,0
Inibitori della pompa acida
23,6
49,6
Sartani e diuretici
9,8
59,4
Sartani
7,7
67,1
Beta-2 adrenergici a lunga durata
d’azione e glucocorticoidi
6,7
73,8
Tabella II – Incremento di spesa 1° semestre 2004.
Ace-inibitori
5,4
79,2
Categoria omogenea
Inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina
4,4
83,6
%
Statine
28,3
Eparinici - Basso PM
3,1
86,8
Inibitori della pompa acida
22,3
Ace-inibitori e diuretici
2,3
89,0
Sartani e diuretici
19,0
Altri antidepressivi
2,2
91,2
Beta-2 adrenergici a lunga durata
d’azione e glucocorticoidi
17,1
Bloccanti selettivi dei recettori
beta-adrenergici, non associati
2,0
93,2
Ace-inibitori
17,5
Sartani
15,6
Ca-antagonisti con prevalente
effetto vascolare
1,8
95,0
Altri
5,0
100,0
Inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina
30,5
Ace-inibitori e diuretici
22,1
Altri antidepressivi
23,1
Eparinici - Basso PM
13,2
Bloccanti selettivi dei recettori
beta-adrenergici, non associati
22,9
Antiglaucomatosi
26,1
Ca-antagonisti con prevalente
effetto vascolare
15,3
Agonisti selettivi dei recettori 5HT1
24,4
Antileucotrienici
15,9
Farmaci antinfiammatori
non steroidei non selettivi
19,9
Diuretici ad azione diuretica
maggiore-sulfonamidi, non associate
16,5
Fibrati
21,8
Anticolinergici
13,1
Estrogeni naturali e semisintetici,
non associati (prep ginecologiche)
30,9
Fluorochinolonici
12,2
Altri antipsoriasici per uso topico
15,9
Antagonisti dell’aldosterone
9,8
Farmaci antinfiammatori
non steroidei non selettivi iniettivi
10,6
dei consumi in talune aree terapeutiche (in
termini di aumento delle prescrizioni o di mix)
che, in assenza di mutate condizioni di morbilità
sul territorio, non trova una valida motivazione
se non un’accentuata pressione promozionale su
alcuni prodotti da parte delle aziende, resa
evidente dalla forte correlazione tra aspetti
connessi all’informazione per uno specifico
farmaco (convegni, congressi, ecc.) e l’aumento
delle prescrizioni dello stesso.
Come risulta dalla tabella III, l’eccedenza di
spesa è imputabile a poche categorie; le prime tre
classi rappresentano quasi il 60% dello sfondamento complessivo.
Gli obiettivi dell’aggiornamento
del prontuario
L’aggiornamento del prontuario 2005 ha consentito di rispondere alle seguenti aspettative:
• riallineare il trend di mercato alle programmate condizioni di spesa;
• eliminare le distorsioni di mercato avvenute
attraverso un aumento incongruo delle prescrizioni.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
È importante specificare come il quadro economico di risanamento del sistema sia stato ottenuto migliorando gli attuali livelli di assistenza
farmaceutica.
Il nuovo PFN ha infatti:
1) ridotto il trend di incremento della spesa
pubblica.
La sola manovra PFN, attraverso una riduzione
dei prezzi di alcune molecole, comporterà una
flessione della spesa, valutabile in circa 200
milioni di euro annui.
Sommando i due distinti provvedimenti dell’extra sconto e dell’aggiornamento del prontuario, il SSN dovrebbe risparmiare, a parità di
altre condizioni, circa 700 milioni di euro
(495+200), ovvero il 60% del complessivo sfondamento che il legislatore ha indicato come percentuale del ripiano a carico della componente
produttiva. Il rimanente 40%, come disposto
dall’art. 48, lettera f, della legge 326/2003 viene
coperto dalle regioni “[…] attraverso l’adozione di
specifiche misure in materia farmaceutica […]”.
2) Ampliato il livello di accesso alla rimborsabilità.
Rispetto al precedente Prontuario, il PFN 2005
non ha riclassificato a carico del cittadino nessun
prodotto, mentre ha ammesso alla rimborsabilità
43 nuovi principi attivi e 15 molecole senza copertura brevettuale (generici).
5
2005
La selettività della manovra ha reso possibile
che la riduzione dei prezzi si applicasse a un
numero contenuto di prodotti (296) lasciando
inalterati i prezzi delle altre 4474 confezioni
presenti nel prontuario.
In sede di pubblicazione del provvedimento
sulla Gazzetta Ufficiale2 si è ritenuto rendere trasparenti gli effetti delle due distinte manovre di
ripiano; sono infatti indicati sia i prezzi al
pubblico di fustella, sia il costo del farmaco per il
SSN in applicazione delle disposizioni contenute
nella legge 202/2004 (riduzione del 6,8%).
Come è noto, infatti, l’extra sconto non si
applica ai prodotti compresi nelle liste di trasparenza (generici e copia), ove vige un sistema di
prezzo di rimborso allineato al valore più basso tra
prodotti uguali, né agli emoderivati.
Elementi di significatività
Negli anni precedenti, le revisioni del PFN
sono state spesso oggetto di critiche, in quanto
palesavano l’intento di variare l’entità dell’onere
pubblico attraverso l’esclusione/inclusione dalla
rimborsabilità di intere classi di farmaci. Inoltre la
lista positiva di farmaci si accompagnava spesso a
misure di compartecipazione all’acquisto e a modifiche della quota fissa per ricetta a carico del cittadino.
Il PFN 2005 ha invece la caratteristica di far
coesistere due elementi contrapposti, ossia la riduzione della spesa e l’innalzamento dei livelli assistenziali.
Già il PFN 2003 aveva presentato elementi di
novità in quanto riallineava i prezzi a un valore
massimo di riferimento (cut-off) senza modificare
in maniera significativa la rimborsabilità dei
prodotti.
Nel PFN 2003 la distorsione del mercato si era
evidenziata nella marcata differenza tra prezzi di
prodotti sostanzialmente equivalenti in termini
di efficacia terapeutica.
Il riallineamento dei prezzi a un valore di cut-off
aveva, seppure parzialmente, corretto una evidente
distorsione presente nel sistema, determinata dalla
contemporanea presenza di due metodologie di fissazione dei prezzi: prezzo medio europeo per i
prodotti autorizzati secondo procedura nazionale e
prezzo negoziato per i farmaci registrati attraverso
l’iter autorizzativo europeo.
Il PFN 2005, in linea con il precedente aggiornamento, ha permesso di realizzare una
La metodologia applicata
Coerentemente ai principi ispiratori del prontuario, l’applicazione metodologica è avvenuta attraverso una classificazione dei farmaci per categorie omogenee (così come era avvenuto nella
revisione del prontuario 2003) e successivamente
si è provveduto a:
• individuare i prodotti che hanno determinato un aumento della spesa del primo semestre 2004 superiore all’incremento medio del
settore (+ 8,6%);
• calcolare, per ciascuna molecola, la differenza
tra il valore di spesa effettivamente registrato
e il fatturato che si sarebbe realizzato qualora
l’incremento, rispetto al 2003, fosse stato
quello medio di settore;
• pesare l’incidenza di ciascuna classe rispetto
al valore complessivo del ripiano;
• ridurre proporzionalmente i prezzi, in modo
da coprire, per la propria quota di partecipazione al ripiano, l’aumento di spesa ponderata con i consumi 2004.
AIFA - Ministero della Salute
6
PANORAMI E PERCORSI
manovra di ripiano tendente al recupero di efficienza del sistema; inoltre ha reso anche più equa
la ridistribuzione delle risorse in quanto attua
una selettiva riduzione di prezzo per quei farmaci
responsabili dell’incremento della spesa e ripartisce i benefici all’intero territorio, senza discriminare tra regioni cosiddette virtuose e quelle
che sono ancora lontane da un livello accettabile
di spesa.
a proposito di…
Bibliografia
1. Legge n. 202 del 2 agosto 2004, G.U. n. 186 del 10 agosto 2004.
2. Determinazione AIFA 16 dicembre 2004. Prontuario
Farmaceutico Nazionale 2005. Suppl. Ordinario n. 184
alla G.U. n. 299 del 22/12/04.
Nota 84 e pazienti immunodepressi
Per i pazienti immunodepressi la prescrizione dei farmaci attivi sui virus erpetici quali aciclovir, famciclovir, valaciclovir, brivudin è
rimborsata dal SSN per tutte le relative indicazioni terapeutiche autorizzate.
Pertanto, la nota 84(1) fissa delle limitazioni sulla rimborsabilità dei farmaci attivi sui virus erpetici relativamente ai soggetti immunocompetenti per i quali la prescrizione è a carico del SSN solo per le seguenti indicazioni:
Virus herpes simplex
• trattamento delle infezioni genitali acute: aciclovir, famciclovir, valaciclovir;
• profilassi e trattamento delle recidive a localizzazione genitale: aciclovir, famciclovir, valaciclovir;
• cheratite erpetica: aciclovir;
• trattamento della stomatite in età pediatrica: aciclovir.
Virus Varicella-Zooster
• trattamento della varicella: aciclovir;
• trattamento delle infezioni da herpes Zooster cutaneo: aciclovir, famciclovir, valaciclovir, brivudin.
(1)
Determinazione 29 ottobre 2004 Note AIFA (Revisione delle note CUF) – G.U. Serie Generale n°259 del 4 novembre 2004.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
7
AGGIORNAMENTI
Monitoraggio dell’uso del farmaco
drotrecogin alpha (attivato) - Xigris®
nelle Terapie Intensive italiane
Riassunto
Abstract
Introduzione. Drotrecogin alpha (attivato) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sepsi
severa o shock settico ad alto rischio di morte. Il
progetto di monitoraggio dell’uso del farmaco,
condotto dal GiViTI (Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva) in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), e
imposto per legge a tutte le terapie Intensive (TI)
italiane utilizzatrici del farmaco, si prefiggeva di
studiare le indicazioni all’uso, gli eventuali eventi
avversi e l’impatto clinico sulla sepsi e sulle condizioni
dei pazienti in generale.
Materiali e metodi. Tutti i pazienti ammessi in TI
e trattati con drotrecogin alpha (attivato) sono stati
considerati eleggibili. La raccolta dati è avvenuta
tramite due strumenti elettronici: un modulo compilabile via Web e un software dedicato, integrato a un
programma già in uso in molte TI italiane. L’accessibilità ai dati di vendita del farmaco ha consentito di
identificare, e quindi di sollecitare, eventuali centri
non partecipanti.
Risultati. Sono stati reclutati 217 pazienti da luglio
2003 a novembre 2004. Il farmaco è stato utilizzato in
prevalenza per infezioni contratte prima dell’ingresso in
TI, soprattutto in comunità. Nel 12,9% dei pazienti
trattati si è registrato un utilizzo off-label del farmaco. Il
trattamento è stato interrotto o sospeso nel 40,7% della
casistica. L’interruzione è stata imputata a sanguinamento nel 39,1% dei casi e al decesso del paziente nel
21,8%. La mortalità dei pazienti con shock settico,
trattati con drotrecogin alpha (attivato), pari a 53,5%
(IC-95%: 44,9-61,9), è risultata leggermente inferiore a
quella dei pazienti reclutati nell’ambito del Progetto
Margherita nell’anno 2003 (60,2%; IC-95%: 57,7-62,7).
Discussione. Il monitoraggio dell’uso di drotrecogin
alpha (attivato) nelle TI italiane ha messo in luce un utilizzo tendenzialmente circoscritto ai casi più gravi e ha
consentito di individuare, fra gli aspetti suscettibili di miglioramento, la tempistica di inizio terapia, la gestione del
rischio di sanguinamento e verosimilmente l’applicazione di nuove linee guida per il trattamento della sepsi.
Introduction. Drotrecogin alpha (activated), recombinant version of human Activated Protein C, is recommended for treatment of high-risk adult patients with
severe sepsis (sepsis associated with organ dysfunctions).
The monitoring project, run by GiViTI (Gruppo Italiano
per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva)
in collaboration with Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA), was imposed to all Italian Intensive Care Units
(ICUs) employing the drug. The aim was to study indications, adverse events and effects on sepsis and on
patient health.
Materials and methods. Data collection was
carried on using two different tools: a form accessible on
Web and a software dedicated to Margherita Due
Program users. GiViTI used the project Sirio database to
compare drug sale data with each hospital treatment reporting in order to identify possible non collaborative
centres. Many countermeasures were taken to obtain a
complete participation.
Results. 217 treatments with drotrecogin alpha (activated) were reported from July 2003 to November
2004. Drug was used mostly for infections contracted
before ICU admission (89.4%), especially community
acquired (50.0%). In 12.9% of treated patients, offlabel use of the drug (in patients diagnosed with SIRS
or sepsis) was reported. Treatment was interrupted, once
or more, in 40.7% of the cases. The interruption was
due to bleeding in 39.1% of cases and to death in
21.8%. Mortality of patient diagnosed with septic shock
(53.5%, IC-95%: 44.9-61.9) resulted slightly lower
than that reported for patients with the same conditions
recruited in Margherita Project during year 2003
(60.2%; IC-95%: 57.7-62.7).
Discussion. The study in Italian ICUs showed correct
indications for drotrecogin alpha (activated) in most cases.
The drug was mostly limited to more severe cases. We identified, among possible improvements, timing of administration, bleeding risk management and the application of
new guidelines for sepsis treatment.
AIFA - Ministero della Salute
8
AGGIORNAMENTI
Introduzione
ratteristiche del paziente all’ammissione in TI,
informazioni specifiche relative al momento dell’inizio della terapia. In particolare, venivano registrati dati sull’infezione principale (sede, acquisizione, diagnosi, terapia), sullo stato settico del paziente, secondo le definizioni dell’American College
of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine4 e sulle disfunzioni o insufficienze d’organo
correlate (attraverso il punteggio SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessment5), nonché sulla gravità generale del paziente (attraverso lo score SAPS II
- Simplified Acute Physiology Score II6). Il punteggio
SOFA veniva registrato anche alla fine del trattamento con il farmaco, mentre l’esito del paziente veniva raccolto alla dimissione dalla TI.
Poiché il programma Margherita Due raccoglie,
oltre alle suddette informazioni, molti dati aggiuntivi relativi al ricovero in TI del paziente7, è stato
possibile condurre, per i pazienti registrati con tale
strumento, analisi più approfondite.
Drotrecogin alpha (attivato), Proteina C ricombinante attivata, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sepsi severa o shock settico (sepsi
associata a disfunzioni d’organo acute) ad alto rischio di morte1.
Il Decreto Ministeriale del 30 maggio 20032 ha
imposto, a tutte le Terapie Intensive (TI) italiane che
utilizzassero drotrecogin alpha (attivato), la partecipazione al progetto di monitoraggio dell’uso del
farmaco, progetto affidato al GiViTI (Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia
Intensiva - Istituto Mario Negri) un gruppo collaborativo di TI italiane che promuove e realizza progetti di ricerca indipendenti orientati alla valutazione e al miglioramento della qualità dell’assistenza, in collaborazione con l’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA) - Ministero della Salute .
Il progetto di monitoraggio del drotrecogin alpha
– progetto Xigris – si inserisce nell’ambito del più
ampio progetto di ricerca Margherita; quest’ultimo è
nato con il duplice obiettivo di creare uno strumento
informatico per la valutazione continua della performance delle TI e di rendere possibile, grazie alla struttura modulare con cui è stato elaborato, l’integrazione della raccolta dati di base (il “CORE” della Margherita, ovvero i dati demografici e le caratteristiche
cliniche dei pazienti, le principali procedure eseguite
durante la degenza in TI e l’outcome alla dimissione
dalla TI e dall’ospedale) con raccolte dati specifiche
per progetti di ricerca centrati su argomenti diversi (i
“PETALI” della Margherita).
L’obiettivo del petalo Xigris era quello di valutare l’uso del drotrecogin alpha nelle TI italiane,
studiando in particolare le indicazioni all’uso, gli
eventuali eventi avversi o effetti collaterali e l’impatto clinico sulla sepsi e sulle condizioni dei pazienti più in generale.
Partecipazione allo studio
L’AIFA ha fornito al Centro di Coordinamento GiViTI i dati relativi alla specialità Xigris® del database
Sirio (Sistema Rapporti Informativi On-line), che raccoglie con cadenza trimestrale i dati di vendita di
tutte le specialità medicinali commercializzate in
Italia8. Queste informazioni sono state utilizzate al
fine di identificare eventuali centri non aderenti al
progetto. I dati di vendita di drotrecogin alpha (attivato) di ciascun ospedale, infatti, sono stati confrontati con le segnalazioni di trattamento pervenute al
GiViTI. È stata così stilata una lista di centri che
hanno inviato dati per un numero di pazienti inferiore a quelli potenzialmente trattabili con il quantitativo acquistato (sono stati segnalati i soli casi in cui
la discrepanza superava i due pazienti). Alla base di
quest’analisi sta l’assunzione secondo cui tutte o
quasi le confezioni del farmaco vengono utilizzate in
breve tempo e non vengono effettuate ingenti scorte
di prodotto (assunzione giustificata dalle indicazioni
cliniche del farmaco piuttosto restrittive, dal suo
costo elevato e dal rapido rifornimento garantito
dalla ditta). Il quantitativo medio di drotrecogin
alpha (attivato), per ciascun paziente, è stato stimato
pari a 100 mg. Tale stima deriva dall’osservazione secondo cui il dosaggio standard del farmaco prevede
la somministrazione di circa 170 mg per un paziente
di 75 kg e di circa 130 mg per una paziente di 55 kg e
dall’assunzione che non tutti i trattamenti vengano
portati a termine. Il calcolo dei pazienti trattabili è
stato pertanto ottenuto dividendo i mg totali acquistati dall’ospedale per 100.
Materiali e metodi
Raccolta dati
Allo studio erano eleggibili tutti i pazienti trattati in TI con drotrecogin alpha (attivato). La raccolta dati è avvenuta mediante due strumenti: un
modulo compilabile via Web, pubblicato sul sito
del GiViTI3 e accessibile previa registrazione e il “Petalo Xigris”, un software annesso al programma
Margherita Due, già utilizzato dai Centri aderenti al
GiViTI per la raccolta dati in TI.
I due moduli raccoglievano, oltre ad alcune ca-
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Ai direttori sanitari degli ospedali rientrati nella
lista è stata inviata una lettera di sollecito da parte
del Ministero della Salute, nel luglio 2004.
9
2005
gin alpha (attivato) risultano più giovani rispetto
ai pazienti ammessi in TI, la percentuale di operati di chirurgia elettiva è inferiore così come quella
dei traumi, mentre il punteggio di gravità SAPS II
è sensibilmente più elevato. L’analisi descrittiva
dei soli pazienti reclutati con il programma
Margherita Due, per i quali è possibile disporre di
informazioni aggiuntive, mostra come, rispetto
alla popolazione generale dei pazienti ammessi in
TI, sia molto più frequente in questa casistica l’insufficienza multipla, respiratoria-cardiovascolareneurologica, come causa di ammissione (29% vs
10%). Inoltre, nel gruppo dei pazienti trattati, vi è
una percentuale più elevata di insufficienze insorte in degenza (72% vs 16%) e di utilizzo di presidi
(100% vs 81%)9.
Drotrecogin alpha (attivato) viene utilizzato in
prevalenza per infezioni contratte prima dell’ingresso in TI, soprattutto in comunità. Il 21,4% di tali
pazienti inizia il trattamento lo stesso giorno dell’ammissione in TI, mentre gli altri lo iniziano con
un ritardo medio di 4,5 giorni (DS: 6,5; IQR: 1-5).
Degna di nota è la quota (12,9%) di pazienti trattati che non risulta né in sepsi grave, né in shock settico, ovvero che non presenta la principale indicazione all’uso del farmaco (tabella I).
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza del
farmaco, nel 40,7% dei casi, ovvero in 87 pazienti,
si è reso necessario effettuare una o più interruzioni della somministrazione. L’interruzione è
stata imputata a un sanguinamento nel 39,1% dei
casi, mentre è stata determinata dal decesso del paziente nel 21,8% dei casi, da procedura invasiva e
intervento chirurgico rispettivamente nel 19,5 %
e 14,9%.
La tabella II mostra i principali indicatori di esito
raccolti nella scheda ministeriale. Il confronto dei
pazienti con shock settico arruolati nello studio
(N=131) con quelli descritti nel Progetto Margherita7 (N=1478) mostra una casistica molto simile, eccezion fatta per l’età media, inferiore nei pazienti
trattati (55,5 vs 64,5 anni). Il gruppo dei pazienti
trattati presenta una mortalità in TI di poco inferiore
(53,5%, IC-95%: 44,9%-61,9%) rispetto al gruppo di
controllo (60,2%, IC-95%: 57,7%-62,7%)9.
Analisi dei dati
La partecipazione allo studio è stata valutata sia
attraverso un’analisi delle segnalazioni nel tempo,
sia valutando i diversi strumenti utilizzati. Oltre a
un’accurata descrizione della casistica raccolta, le
caratteristiche dei pazienti trattati con drotrecogin
alpha (attivato) sono state confrontate con quelle
dei pazienti ammessi in TI nel corso del 2003 dai
centri iscritti al GiViTI7.
Nel software Margherita Due è raccolta la presenza della condizione di shock settico all’ammissione o durante la degenza ed è stato quindi possibile confrontare i dati dei pazienti con shock settico arruolati nello studio con quelli della casistica
nazionale.
La media e la deviazione standard (DS) o la mediana e il range interquartile sono stati utilizzati
come indicatori descrittivi per le variabili quantitative, mentre la proporzione è stata utilizzata per le
variabili qualitative o ordinali. Laddove necessario,
è stato calcolato l’intervallo di confidenza al 95%
(IC-95%) delle proporzioni, attraverso la stima basata sul più appropriato test statistico.
Risultati
La raccolta dati è iniziata nel mese di gennaio
2004. Complessivamente il GiViTI ha ricevuto dati
relativi a 217 trattamenti con drotrecogin alpha (attivato) effettuati da luglio 2003 a novembre 2004, da 94
ospedali italiani. Sono pervenute 134 segnalazioni
(62%) dal sito Web del GiViTI, 83 dal Petalo Xigris.
Partecipazione allo studio
È possibile riconoscere due picchi nelle segnalazioni di casi da parte dei centri: il primo a maggio
2004 e il secondo a settembre dello stesso anno. Tali
fenomeni sono da mettere in relazione ai solleciti
effettuati dal GiViTI agli iscritti e all’invio della lettera del Ministero della Salute alle direzioni sanitarie degli 80 ospedali riconosciuti come non collaboranti. In particolare, quest’ultimo sollecito ha
portato a un notevole aumento delle segnalazioni
di trattamento, molte delle quali retrodatate.
Discussione
La condizione di sepsi si riferisce alla presenza di
una reazione infiammatoria sistemica all’infezione. Qualora a tale risposta si aggiunga una o più
insufficienza d’organo, si parla di sepsi severa o
Analisi dei dati
La tabella I presenta le caratteristiche dei 217
pazienti arruolati. I pazienti trattati con drotreco-
AIFA - Ministero della Salute
10
AGGIORNAMENTI
Tabella I – Descrizione della casistica.
Pazienti trattati con
drotrecogin alpha
Rapporto Margherita anno
2003 – pop. generale
Pazienti
217
29.520
TI
94
122
55,0 (18,6)
62,1 (18,8)
52,1
37,8
10,1
45,5
22,7
31,8
5,5
14,6
49,6 (15,4)§
38,4 (18,4)°
Tratto respiratorio
Addome
Cute e tessuti molli
Catetere/sangue
Urine
44,7
34,6
9,2
7,8
5,1
N.D.
N.D.
N.D.
N.D.
N.D.
Acquisizione %
Comunità
Ospedale
Terapia Intensiva
50,0
39,4
10,6
44,1*
28,1*
43,4*
Stato settico %
Infezione
Sepsi
Sepsi severa
Shock settico
8,8
4,1
26,7
60,4
49,9*
21,0*
10,1*
16,7*
10,8 (3,5)
N.D.
Età Media (DS)
Tipologia %
Medico
Chirurgico d’urgenza
Chirurgico d’elezione
Trauma %
SAPS II Media (DS)
Sede infezione principale %
SOFA ad inizio trattamento Media (DS)
TI = terapia intensiva; SAPS = Simplified Acute Physiology Score II; SOFA = Sepsis-related Organ Failure Assessment.
§
Valutato all’inizio del trattamento con Drotrecogin alpha (inizio del trattamento coincidente con l’ammissione in TI nel 19,5% dei casi).
°
Valutato all’ammissione in TI.
* Rapporto Petalo Infezioni, anno 2002 (N=2494 pazienti con infezione).
Tabella II – Indicatori di esito (N=217).
SOFA a fine trattamento Media (DS)
8,3 (5,4)
Cambiamenti SOFA % (da inizio a fine trattamento)
Peggiorato
Invariato
Migliorato
23,0
11,3
65,7
Esito TI %
Vivo
Deceduto
52,1
47,9
Dimessi vivi dalla TI
Deceduti in TI
24,8 (21,7)
25,9 (18,8)
23,5 (24,5)
Degenza in giorni Media (DS)
lute ha disposto uno studio di monitoraggio dell’utilizzo del farmaco negli ospedali italiani. Il progetto di sorveglianza, limitato ai soli reparti di TI, è
stato affidato al GiViTI, vasto gruppo collaborativo
diffuso sul territorio nazionale e quindi in grado di
sfruttare una rete di TI già esistente.
Nella realizzazione di questo studio, particolare
attenzione è stata dedicata a garantire la partecipazione da parte di tutti reparti, sperimentando anche
shock settico. Entrambe queste condizioni sono associate a elevata mortalità e vengono trattate quasi
esclusivamente nei reparti di TI10. Attualmente drotrecogin alpha (attivato) rappresenta l’unico farmaco registrato in Europa per il trattamento specifico della sepsi grave e dello shock settico.
Poiché la registrazione è avvenuta sulla scorta di
un unico studio randomizzato1 e considerando l’elevato costo della specialità2, il Ministero della Sa-
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
nuove strategie di controllo, tra cui la rapida condivisione dei risultati ottenuti. In particolare, sono stati
fatti molti sforzi per pubblicizzare nelle TI italiane il
progetto, per accertare la partecipazione dei diversi
centri, per sollecitare gli ospedali non collaboranti affinché tutti i dati dei pazienti eleggibili venissero segnalati, e infine per rendere disponibili i risultati e
promuovere la loro discussione. L’esito di questo lavoro è stato certamente positivo ed è possibile riconoscere tre principali motivi di successo. In primo
luogo il monitoraggio si è appoggiato su di un
gruppo collaborativo di ricerca già esistente e riconosciuto sul territorio nazionale. Ciò ha fatto sì che fin
dall’inizio si siano potute raggiungere molte TI con
una consolidata attitudine e motivazione alla raccolta dati finalizzata alla valutazione dell’assistenza.
In secondo luogo, l’azienda produttrice del farmaco
ha partecipato attivamente, sensibilizzando tutte le
TI nei confronti dello studio. Infine, la collaborazione con l’AIFA ha permesso al GiViTI di disporre
dei dati provenienti dalla banca dati Sirio, con lo
scopo di identificare i centri non collaboranti. La sollecitazione dei centri da parte del Ministero, in particolare, ha avuto l’impatto maggiore sulla partecipazione e rappresenta un modello che può essere proficuamente replicato in altri contesti. Oltre all’indubbio effetto diretto della pressione applicata dal
Ministero attraverso le Direzioni Sanitarie, dai contatti avuti con i singoli centri è emerso come questa
iniziativa abbia fatto cogliere il reale interesse scientifico per la problematica. Ciò ha probabilmente differenziato questo studio da altri progetti di monitoraggio di farmaci, che sono stati spesso vissuti come
semplici deterrenti all’uso di farmaci costosi. Bisogna
tuttavia riconoscere che la relativa ristrettezza delle
indicazioni cliniche del farmaco, unita al contesto
molto circoscritto del suo utilizzo, ha certamente
rappresentato un elemento facilitante, che in altri
contesti potrebbe non ripresentarsi.
Box
11
2005
I dati raccolti indicano l’assenza della indicazione principale all’uso del farmaco (sepsi grave o
shock settico) in circa il 13% dei casi. Se è vero che
non si tratta di una percentuale eccessivamente elevata, bisogna tuttavia riconoscere che si ha a che
fare con un farmaco ad alto costo, che espone al rischio di eventi avversi potenzialmente seri, in particolare di tipo emorragico. Bisogna per di più osservare che la sperimentazione avviata con l’obiettivo di estendere le indicazioni ai pazienti con un
profilo di gravità dell’infezione meno grave è stata
interrotta anzitempo per manifesta non superiorità
del trattamento. Alla luce di queste considerazioni,
sembra opportuno avviare una campagna di sensibilizzazione e di formazione sul corretto uso di drotrecogin alpha (attivato).
Il dato sulla netta prevalenza di infezioni comunitarie è invece sostanzialmente atteso e ricalca la
casistica dello studio randomizzato1. Non stupisce
in questo contesto l’elevato numero di infezioni in
cui non è stata fatta una diagnosi microbiologica,
proprio per la difficoltà di isolare microrganismi in
pazienti che hanno contratto l’infezione in comunità e che spesso hanno già avviato una terapia antibiotica al momento dell’ingresso in TI o in ospedale. I dati di utilizzo del farmaco possono, invece,
fare emergere qualche dubbio sulla corretta tempistica dei trattamenti, proprio alla luce della quota
importante di pazienti che acquisisce l’infezione
prima dell’ingresso in TI (89%). Se è noto che i pazienti con infezione vengono sovente trasferiti in TI
con un certo ritardo rispetto all’aggravarsi della condizione clinica, le indicazioni d’uso di drotrecogin
alpha (attivato) raccomandano l’utilizzo entro 48
ore, e preferibilmente entro 24 ore, dall’insorgenza
della condizione di sepsi severa o shock settico. I
dubbi sul possibile avvio tardivo della terapia divengono ancor più leciti se si considera che, solo nel
22% dei pazienti con infezione contratta prima del-
L’IMPORTANZA DELLA SEGNALAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE (ADR)
■ A fronte del profilo di sicurezza del
drotrecogin alfa (attivato) emerso dai risultati del progetto di monitoraggio
dello Xigris®, va sottolineata la scarsa segnalazione di ADR relative al farmaco in
oggetto attraverso la Rete Nazionale di
Farmacovigilanza. Infatti queste ultime,
come riportato anche nella rubrica di
Farmacovigilanza (vedi pag. 20), sono
rappresentate solo da 4 segnalazioni e
non tengono ancora conto di quelle registrate dallo studio sullo Xigris®.
Le segnalazioni delle ADR, a maggior
ragione se frequenti e di una certa gravità, così come i casi di sanguinamento verificatisi nel corso dello
studio sullo Xigris®, sono di fondamentale importanza nel percorso di valuta-
AIFA - Ministero della Salute
zione della sicurezza di un farmaco. La
mancata segnalazione di reazioni avverse tramite la Rete Nazionale di Farmacovigilanza costituisce una perdita
di informazioni, necessarie a descrivere il profilo di sicurezza dei farmaci,
esponendo così al rischio di delineare
un quadro di utilizzo degli stessi non
veritiero o incompleto.
12
AGGIORNAMENTI
l’ingresso in TI, l’inizio del trattamento coincide con
la data di ammissione in TI.
Anche se si deve tenere conto dell’estrema criticità dei pazienti cui il farmaco è rivolto, sono risultate
particolarmente numerose le interruzioni del trattamento. Tali interruzioni sono state principalmente
attribuite al sanguinamento, che rappresenta il più
temuto evento avverso del farmaco stesso. La frequenza di sanguinamento, infatti, è molto più elevata rispetto a quanto riportato nello studio randomizzato1 (39,1% vs 3,5%). In buona parte questa differenza è spiegata dalla diversa definizione di complicanza emorragica adottata nei due lavori. Nello
studio randomizzato era infatti definita come “qualsiasi emorragia intracranica, qualsiasi emorragia che
abbia messo il paziente a rischio di morte, qualsiasi
sanguinamento giudicato serio dal medico, qualsiasi
sanguinamento che abbia richiesto la trasfusione di
almeno 3 sacche di sangue in almeno due giorni consecutivi”, mentre nella nostra raccolta dati ci si è riferiti a tutti i sanguinamenti che hanno indotto i curanti a sospendere temporaneamente o definitivamente il trattamento. Ciò detto, la percentuale di
sanguinamenti in corso di trattamento con drotrecogin alpha (attivato) rimane un dato importante,
che richiederà una particolare attenzione nel proseguimento del monitoraggio dell’uso del farmaco.
La mortalità dei pazienti reclutati in questo
studio è sensibilmente più elevata rispetto a quella
riportata nello studio randomizzato1 (47,9% in TI,
rispetto al 24,7% a 28 giorni). Questo dato suggerisce in prima ipotesi un utilizzo del farmaco riservato, nella pratica clinica quotidiana, a pazienti
mediamente più gravi di quelli sui quali è stato sperimentato. Ancora una volta emergono domande
rilevanti, cui bisognerà cercare di rispondere con la
seconda fase dello studio. In particolare si pone il
problema di capire se una simile scelta risulti giustificata dal profilo di efficacia del farmaco e quindi
vada in qualche modo promossa, o se si debba invece cercare di estendere l’uso del farmaco a un
maggior numero di pazienti affetti da sepsi severa.
Nel tentativo di analizzare l’efficacia-nella-pratica,
è stata condotta un’analisi nel sottogruppo dei pazienti con shock settico. La valutazione dell’efficacianella-pratica di un trattamento, a partire da uno studio
osservazionale, è infatti possibile solo avendo a disposizione sia i dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento di interesse, sia i dati dei pazienti di controllo,
ovvero quelli che, pur eleggibili al trattamento, non lo
hanno ricevuto. Eleggibili al farmaco, in questo caso,
sono i pazienti con sepsi severa o shock settico. Nel
software Margherita Due, tuttavia, viene raccolto so-
lamente il dato sulla presenza di shock settico, all’ammissione o durante la degenza. In questi pazienti si è
osservata una leggera, non statisticamente significativa, riduzione di mortalità legata alla somministrazione del farmaco. Si tratta, è bene affermarlo con chiarezza, di un dato da leggere con prudenza, dal momento che il confronto potrebbe risultare distorto da
differenze nelle casistiche considerate. È tuttavia un
dato interessante e certamente importante per una valutazione piena del farmaco. Proprio per questo,
l’avvio nel 2005 di un nuovo progetto di sorveglianza
delle infezioni nel contesto dei progetti GiViTI, in cui
verrà raccolta anche la presenza di sepsi severa e la data
di occorrenza, rappresenta un’occasione da sfruttare
per il prosieguo di questo progetto.
Concludendo si può affermare che il monitoraggio dell’uso di drotrecogin alpha (attivato) nelle
TI italiane ha messo in luce un utilizzo tendenzialmente riservato ai casi più gravi e ha consentito di
individuare, fra gli aspetti suscettibili di miglioramento, la tempistica di inizio terapia, la gestione
del rischio di sanguinamento e verosimilmente
l’applicazione di nuove linee guida per il trattamento della sepsi10.
Ringraziamenti: Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in
Terapia Intensiva - GiViTI.
Bibliografia
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safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
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Anno 144°, 22/7/2003.
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of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-55.
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dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on
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American multicenter study. JAMA 1993; 270: 2957-63.
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ricerca e la valutazione in Terapia Intensiva. Rapporto
2003. Bergamo: Ed. Sestante, 2004.
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10. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment
of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-50.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
13
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
Progetto sperimentale Ecce per la
formazione a distanza del medico
La filosofia del caso clinico
Dal 1° marzo 2005 è disponibile on line
(http://aifa.ecce.minsa.it) per tutti i medici italiani, il progetto di formazione a distanza Ecce
(Educazione continua Clinical Evidence) sperimentale e gratuito.
Disegnato e proposto dall’AIFA, ha ottenuto la possibilità di avvio della sperimentazione dalla Commissione Nazionale ECM nel novembre 2003 e ora, grazie
ai fondi messi a disposizione dall’Ufficio Formazione
continua del Ministero della Salute, è arrivato, dopo
sei mesi di preparazione e di valutazione, alla fase operativa. L’Editore Zadig e il Centro Cochrane Italiano
sono rispettivamente il gestore della sperimentazione
e il responsabile scientifico di Ecce, che si avvale del
Comitato scientifico di Clinical Evidence.
Il sistema si rifà alla pratica quotidiana, grazie
all’uso del caso clinico. Si è pensato cioè che la riproduzione di un caso clinico riconducesse alla
pratica quotidiana e fornisse quindi uno
strumento di formazione ideale per il medico,
come d’altra parte indicato in letteratura da esperienze precedenti3-6: il medico, una volta registrato, potrà accedere alle fonti di Clinical Evidence
(nella sua terza edizione italiana in uscita a
maggio 2005) e poi affrontare un caso/percorso
che si dipana in varie fasi, al termine di ciascuna
delle quali l’utente è posto di fronte a una
domanda a risposta quintupla, nella maggior
parte dei casi di tipo decisionale. In tal modo il
medico si forma su dati di fatto (le prove evidence
based fornite dalla letteratura analizzata da
Clinical Evidence) calati però nella realtà professionale quotidiana.
Le malattie o condizioni sono introdotte con
brevi casi clinici da cui scaturiscono le domande,
che in molti casi implicano scelte di comportamento: il medico deve decidere una strategia,
confrontarsi poi con le prove di efficacia per
capire se essa sia appropriata, e individuare i
fattori da tenere in considerazione per orientarsi
a volte tra due opzioni di teorica eguale efficacia
ma di diversa appropriatezza date le caratteristiche del caso specifico. Proprio perché non finalizzate a una raccomandazione prescrittiva, le
informazioni contenute in Clinical Evidence
tengono conto in modo esplicito anche delle zone
grigie di conoscenza in cui non si hanno certezze
acquisite. D’altra parte degli oltre 2000 interventi
analizzati in Clinical Evidence solo il 15% è di
provata efficacia, il 21% è probabilmente efficace,
mentre circa la metà, il 47%, è di efficacia non
nota per la mancanza di studi randomizzati o per
i risultati contrastanti dei vari studi disponibili7.
Ogni caso è scritto da medici e passa attraverso
un rigoroso sistema di referaggio prima della
messa on line. I referee – che sono i responsabili
di sezione di Clinical Evidence – devono compilare
una scheda di referaggio che oltre all’accettazione
Introduzione
Questa iniziativa è nata dall’esperienza maturata dalla Direzione Generale della Valutazione
dei Medicinali e della Farmacovigilanza (ora
Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA) con il programma di informazione indipendente sui
farmaci che ha visto tra l’altro la pubblicazione
dell’edizione italiana di Clinical Evidence distribuita nel 2003 a 300.000 medici, dopo che la
prima edizione era stata valutata positivamente
da un campione di 45.000 per quanto riguarda
l’utilità e la rilevanza percepita delle informazioni
contenute nel testo rispetto ai quesiti che il
medico incontra nella propria pratica assistenziale. I dati rilevati dimostravano infatti l’utilità dello strumento informativo per il medico e
l’utilizzo nella pratica clinica quotidiana1.
L’informazione indipendente sul farmaco, ora
continuata dall’AIFA, ben si sposa con la necessità
di una formazione a distanza altrettanto indipendente e autorevole. Per questi motivi è stato
elaborato un progetto sperimentale di Educazione
Continua in Medicina (ECM) che traesse sostanza
dalle informazioni evidence based contenute in
Clinical Evidence (box 1) e che rispondesse al
quesito sulla trasferibilità delle prove di efficacia
nella pratica clinica quotidiana2.
AIFA - Ministero della Salute
14
Box1
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
CLINICAL EVIDENCE COME STRUMENTO PER LA FORMAZIONE A DISTANZA
Clinical Evidence, pubblicato semestralmente dal BMJ Publishing Group, che ha
concesso i diritti per l’Italia all’AIFA, raccoglie le prove di efficacia su oltre duemila
interventi. L’iniziativa italiana, originale e
unica nel suo genere, sfrutta quattro caratteristiche di Clinical Evidence essenziali
per una buona formazione del medico:
1. Autorevolezza di contenuti:
tutte le informazioni del volume nascono da
revisioni sistematiche della letteratura scientifica. Le risposte a ogni quesito relativo alla
efficacia e al rischio di un intervento si basano su prove derivate da studi di cui è stata
valutata a priori la qualità e l’affidabilità metodologica. Da questa analisi non si vogliono far emergere linee guida vincolanti o
specifiche raccomandazioni di comportamento pratico, ma si forniscono i dati per
poter applicare – caso per caso al singolo paziente – la scelta terapeutica migliore.
2. Aggiornamento continuo:
l’edizione inglese di Clinical Evidence
viene aggiornata ogni 6 mesi, rispondendo con ciò alle esigenze dell’ECM,
dato il rapido evolversi delle conoscenze
in medicina. L’educazione in medicina,
proprio perché “continua”, deve, infatti,
fornire al medico un flusso costante di
informazioni, cambiamenti, aggiornamenti sulla base delle ricerche che vengono effettuate nel campo medico, tenendo però sempre presente la valutazione metodologica degli studi prima di
condividerne i risultati.
3. Legame stretto con la clinica:
il volume parte da quesiti clinici della
pratica quotidiana e fornisce risposte
che considerano esiti clinici e psicosociali rilevanti per il malato. Il testo mette
in risalto i dati di efficacia di un intervento e la rilevanza clinica degli esiti stu-
o meno del caso stesso per la pubblicazione
prevede la valutazione di tre parametri: verosimiglianza, qualità dei contenuti, aderenza alle informazioni evidence based di Clinical Evidence. Attualmente sono stati sottoposti a referaggio 40
casi, con il seguente esito: 97% accettati per la
pubblicazione, 3% con cospicue revisioni; verosimiglianza buona o eccellente nel 78% dei casi,
contenuti buoni o eccellenti nel 73% dei casi,
coerenza con Clinical Evidence buona o eccellente
nel 92% dei casi.
Quando il sistema sarà a pieno regime saranno a
disposizione 120 casi/percorsi. Attualmente ne
sono disponibili 30, che verranno incrementati al
ritmo di dieci al mese per i successivi 9 mesi del 2005.
L’obiettivo formativo nazionale fa riferimento
all’implementazione dell’introduzione della medicina basata sulle prove di efficacia nella pratica
assistenziale (Gruppo 1, lettera m), alla formazione finalizzata all’utilizzo e all’implementazione delle linee guida e dei percorsi diagnostico-terapeutici (Gruppo 2, lettera f) e ai
percorsi diagnostico-terapeutici nella pratica della
medicina generale (Gruppo 2, lettera p).
Poiché i temi affrontati nei vari casi/percorsi
diati. Questo consente un tipo di formazione non nozionistica, fondata invece
sulle decisioni cliniche, più utile al medico nell’esercizio della sua attività assistenziale.
4. Disponibilità delle fonti:
Clinical Evidence nell’edizione cartacea
concisa e nel full text in cd è stato distribuito a 300.000 medici italiani, quindi
rende immediatamente disponibile a
tutti gli utilizzatori i testi o il materiale da
leggere prima di sottoporsi ai quiz valutativi. A partire da maggio 2005, grazie
ai fondi messi a disposizione dall’AIFA,
per tutti i medici sarà inoltre accessibile
on line sul sito http://aifa.ecce.minsa.it
la terza edizione italiana di Clinical Evidence, e i medici di medicina generale riceveranno anche direttamente a casa il
volume conciso aggiornato.
spaziano tra le più diverse malattie (tabella I), all’inizio di ogni singolo caso/percorso è indicato
anche l’obiettivo specifico per quel caso/percorso medesimo.
Il sistema on line
Per accedere al progetto Ecce e poter affrontare i
casi proposti, basta avere a disposizione un normale computer (PC o Mac indifferentemente), una
normale linea telefonica (non serve la banda larga
o l’antenna satellitare) e un collegamento a Internet. Il sistema è stato pensato infatti proprio per
garantire un facile accesso, senza bisogno di tecnologia avanzata, non sempre disponibile. Il progetto
Ecce (figura 1), del tutto gratuito, è accessibile on
line nel sito internet http://aifa.ecce.minsa.it,
oppure, grazie a un link diretto, dal sito dell’AIFA
(www.agenziafarmaco.it) o dal sito del Ministero
della salute (www.ministerosalute.it). È aperto a
tutti i medici, anche se è pensato con un occhio di
riguardo per i medici di medicina generale. È per
questo che prima di essere erogato on line è stato
sottoposto al giudizio – soprattutto ma non solo –
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
15
2005
Tabella I – I casi clinici che saranno disponibili.
Elenco degli argomenti che saranno oggetto di formazione nell’ambito del progetto sperimentale Ecce. A questi
vanno aggiunti 4 casi metodologici di primo e di secondo livello:
Andrologia
Disfunzione erettile
Ipertrofia prostatica benigna
Prostatite cronica
Dermatologia
Eczema atopico
Herpes labiale
Pediculosi del capo
Psoriasi cronica a placche
Scabbia
Verruche non genitali
Ematologia
Linfoma non Hodgkin
Endocrinologia
Controllo della glicemia nel diabete
Ipotiroidismo primario
Obesità
Piede diabetico
Gastroenterologia
Appendicite acuta
Infezione da Helicobacter pylori
Malattia diverticolare del colon
Ragadi anali
Reflusso gastro-esofageo
Herpes genitale
Infezione da HIV
Infezione meningococcica
Infezioni delle vie respiratorie superiori
Infezioni opportunistiche HIV-correlate
Influenza
Malaria: prevenzione nei viaggiatori
Malattia di Lyme
Trasmissione materno-fetale di HIV
Tubercolosi
Varicella
Nefrologia
Cistite ricorrente
Insufficienza renale acuta
Neurologia
Apnea nel sonno
Cefalea cronica di tipo tensivo
Demenza
Emicrania
Epilessia
Malattia di Parkinson
Nevralgia del trigemino
Nevralgia post erpetica
Sclerosi multipla
Trattamento e prevenzione dell’ictus
Ginecologia
Dismenorrea
Mastodinia
Menorragia
Sindrome premestruale
Oculistica
Congiuntivite batterica
Degenerazione maculare senile
Glaucoma
Herpes simplex oculare
Retinopatia diabetica
Lesioni trofiche delle gambe
Piaghe da decubito
Ulcere venose e vene varicose
Odontoiatria
Candidosi orofaringea
Stomatite aftosa ricorrente
Malattie cardiovascolari
Angina instabile
Arteriopatia periferica
Fibrillazione atriale acuta
Infarto miocardico acuto
Malattie cardiovascolari nel diabete
Prevenzione secondaria della cardiopatia
ischemica
Scompenso cardiaco
Tromboembolia
Oncologia
Cancro del colon-retto
Cancro della mammella non metastatico
Cancro della mammella metastatico
Cancro dell’ovaio
Cancro del polmone
Cancro della prostata non metastatico
Cancro della prostata metastatico
Cancro dello stomaco
Melanoma maligno non metastatico
Microcitoma polmonare
Malattie infettive
Candidosi vaginale
Diarrea
Gonorrea
Ortopedia
Cervicalgia
Distorsione di caviglia
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Dolore di spalla
Ernia del disco
Frattura dell’anca
Gomito del tennista
Lombalgia e sciatalgia acuta
Lombalgia e sciatalgia cronica
Sindrome del tunnel carpale
Ostetricia
Nausea e vomito nel primo trimestre
Preeclampsia e ipertensione
Otorinolaringoiatria
Malattia di Meniere
Otite media cronica suppurativa
Rinite allergica stagionale
Sinusite acuta
Pediatria
Arresto cardiorespiratorio
Asma
Coliche del lattante
Depressione
Enuresi notturna
Gastroenterite acuta
Infezione delle vie urinarie
Otite media acuta
Stitichezza
Pneumologia
Asma
Bronchite acuta
Broncopneumopatia cronica ostruttiva
Polmonite acquisita in comunità
Psichiatria
Anoressia nervosa
Bulimia nervosa
Disturbo bipolare
Disturbi depressivi
Disturbo d’ansia generalizzato
Disturbo di panico
Disturbo ossessivo-compulsivo
Schizofrenia
Reumatologia
Artrite reumatoide
Artrosi
Crampi alle gambe
Tossicologia
Intossicazione da paracetamolo
16
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
Figura 1 – Home page del
progetto Ecce.
dei medici di medicina generale attraverso focus
group e questionari on line (vedi Valutazione da
parte dell’utente).
Il medico, dopo la compilazione di una scheda
di registrazione e previa ID e PIN (fondamentali
per identificare il singolo utente e tenere conto
dei crediti formativi ottenuti dal medesimo), può
accedere direttamente al sistema, scegliendo l’argomento che vuole affrontare.
Prima di accedere a un percorso l’utente ne
conosce la durata, il numero di crediti erogato (2
crediti per i percorsi lunghi che prevedono circa
2 ore di impegno e 10 quiz a risposta quintupla,
1 credito per i percorsi brevi che prevedono circa
un’ora di impegno e 5 quiz a risposta quintupla),
le caratteristiche, la soglia di superamento (80%
delle risposte corrette), le possibilità di sospensione del percorso che può essere ripreso in
qualunque momento. Sono inoltre sempre a disposizione le norme generali che spiegano le
regole del sistema e che è bene leggere le prime
volte che si affronta Ecce.
Le malattie/condizioni sono suddivise, per comodità dell’utente, in 22 specialità più una
sezione di Metodologia, del tutto innovativa, che
consente di cimentarsi con casi statistici.
Una volta letto il o i capitoli di Clinical
Evidence relativi al caso prescelto, il medico si
trova davanti un malato, descritto nei suoi dati
essenziali e da qui inizia la storia che si dipana
in momenti successivi, ponendo via via il
medico di fronte a domande a risposta quintupla
che sono parte integrante della storia del malato.
Non c’è quindi il classico questionario di fine
corso, ma la parte valutativa è integrata nel
sistema di apprendimento.
Ogni volta che viene data una risposta viene
indicato se è corretta o sbagliata ed è disponibile
un approfondimento mirato per comprendere i
motivi di una eventuale risposta scorretta.
Terminato il percorso l’utente sa in tempo reale
il risultato della sua prova e acquisisce quindi i
crediti relativi a tale caso/percorso, potendo
stampare la attestazione dei crediti ottenuti.
Una scheda personale, visibile on line solo dall’utente, raccoglie tutti i dati del singolo medico
che può così in qualunque momento conoscere
la propria situazione riguardo all’acquisizione dei
crediti e ai percorsi superati, sospesi o da ritentare
perché non superati con successo.
Valutazione da parte dell’utente
Terminato il singolo percorso, il medico deve
compilare il questionario ministeriale di soddisfazione da parte dell’utente. Avrà però anche la possibilità di compilare un questionario ad hoc, più
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
centrato sulla qualità e sulla rilevanza delle informazioni percepite e soprattutto sulla loro trasferibilità nella pratica clinica. Oltre alla possibilità di
indicare pregi e difetti del sistema. Ciò consentirà
di raccogliere in tempo reale i commenti e le critiche e di migliorare in itinere il sistema, come avviene in ogni sperimentazione.
In fase preparatoria, la valutazione del sistema
è stata condotta nei mesi di novembre e dicembre
2004 e ha consentito di raccogliere oltre 600 questionari on line e di sottoporre il sistema a una
trentina di medici divisi in 3 focus group rappresentativi dell’Italia del Nord (Milano), del Centro
(Modena) e del Sud (Napoli).
Nella figura 2 è riportata invece la distribuzione
sul territorio nazionale dei medici che hanno risposto all’invito di compilare il questionario on line.
I dati emersi hanno permesso di migliorare alcuni aspetti di sistema e di capire anche quanto
una formazione di questo tipo sia gradita ai medici
e sia utilizzabile poi nell’attività professionale
quotidiana.
17
2005
Figura 2 – Distribuzione del campione di medici che
ha compilato il questionario di Ecce.
Maschi
Femmine
Figura 3 – Risposte al questionario ministeriale.
Rilevanza
Qualità
Efficacia
Tempo
Ingerenza
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Tipo di scala utilizzato
Rilevanza: da 0 a 4; in grigio 0 e 1; in blu 3 e 4;
Qualità: da -2 a +2; in grigio -2 e -1; in blu +1 e +2;
Efficacia: da -2 a +2; in grigio -2 e -1; in blu +1 e +2;
Tempo: -60; -10; =; +10; +60; in grigio -60 e -10; in blu =, +10 e +60;
Ingerenza: no; poco; sì; molto; in grigio sì e molto; in blu poco e no.
Figura 4 – Risposte al questionario sviluppato ad hoc.
Difficoltà
Grafica piacevole
Grafica chiara
Conoscenza
Credibilità
Uso info
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Dicotomie utilizzate
Difficoltà tecniche: Sì/No; in grigio Sì; in blu No;
Grafica Piacevole: Piacevole/Brutta; in grigio Brutta; in blu Piacevole;
Grafica Chiara: Chiara/Confusa; in grigio Confusa; in blu Chiara;
Modificazione della conoscenza: Sì/No; in grigio No; in blu Sì;
Credibilità delle fonti: Molto credibili/Poco credibili; in grigio Poco credibili; in blu Molto credibili;
Uso informazioni nella pratica clinica: Sì/No; in grigio No; in blu Sì.
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18
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA
allo strumento di Clinical Evidence. L’obiettivo è
anche di valutare concretamente l’efficacia di
questo tipo di formazione. Non di limitarsi cioè a ricevere i questionari e vedere se sono state acquisite
nuove informazioni, ma se tali nozioni vengano
poi trasferite nella pratica clinica quotidiana. In tale
prospettiva sono auspicabili accordi con singole
ASL che vogliano essere parte di questo progetto. I
dati di letteratura dicono a oggi che la formazione a
distanza ha eguale efficacia di quella residenziale,
ma anche per quest’ultima non ci sono molti lavori
che ne dimostrino la reale efficacia in termini pratici di modifica di comportamenti8,9.
Va ricordato al riguardo che è in corso una revisione sistematica condotta dal Centro Cochrane Italiano sulle esperienze di formazione a distanza nel
mondo e sulla efficacia di questo tipo di processi.
L’esperienza potrà inoltre essere sfruttata per
allargare questo modello di formazione a distanza
ad altri operatori sanitari che non siano medici,
anzitutto gli infermieri.
Per quanto concerne il questionario ministeriale,
lo strumento Ecce è stato considerato da “abbastanza” a “molto rilevante” dal 98% dei rispondenti,
di qualità da “soddisfacente” a “eccellente” dal 99%
dei rispondenti, da “abbastanza” a “molto efficace”
dal 94% dei rispondenti, mentre non sono state rilevate ingerenze sui contenuti da parte di eventuali
sponsor, in questo caso non presenti (figura 3).
Il questionario costruito ad hoc indicava invece
che nel 73% dei casi erano state acquisite informazioni prima non note, che nel 97% dei casi le
informazioni fornite erano ritenute dai medici
molto credibili e che nel 97% dei casi si riteneva
di poter usare queste informazioni nella pratica
clinica quotidiana. Nella figura 4 si vedono i vari
parametri indagati e i relativi risultati.
Per quanto concerne i focus group, hanno partecipato 27 medici (9 per ogni focus group), di cui
14 medici di medicina generale, 11 specialisti e 2
docenti universitari della Facoltà di Medicina:
18/27 erano maschi, con una età compresa tra i
30 e i 62 anni. I focus group sono stati condotti
con metodologia semi-strutturata, partendo da
una griglia di intervista che individuava sette
aree/domini principali:
a) fruibilità tecnica;
b) lunghezza;
c) comprensibilità;
d) logicità;
e) rilevanza clinica (verosimiglianza);
f) esaustività della problematica attraverso il
caso;
g) noiosità/interesse.
Per ognuna di queste aree l’indagine di gruppo
ha permesso di individuare fattori positivi e negativi percepiti (promoter/barriere) influenti sull’apprendimento dei singoli partecipanti. Sono state recepite le critiche più rilevanti o frequenti e si è provveduto a modificare il sistema di conseguenza.
Il gruppo di lavoro di Ecce
Responsabile di progetto
Pietro Dri - direttore editoriale Clinical Evidence
edizione italiana
Direttore scientifico
Alessandro Liberati - direttore scientifico Clinical
Evidence edizione italiana - Centro Cochrane
Italiano, Milano
Monitoraggio e valutazione
Lorenzo Moja, Ivan Moschetti - Centro Cochrane
Italiano, Milano
Luciana Ballini - Ce.V.E.A.S., Modena
Christian Deligant, Roberto Manfrini, Roberto Satolli
- Agenzia Zadig, Milano
Attività per il 2005 e prospettive future
Comitato scientifico
Silvio Garattini (presidente) - direttore Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
La sperimentazione iniziata il primo marzo
con la messa on line del sistema consentirà ai
medici che si impegneranno a usare il sistema di
acquisire crediti ECM. D’altra parte permetterà di
condurre una valutazione ampia e approfondita
di questo tipo di modalità di formazione basata
sul caso clinico e sulla evidence based medicine.
Se i risultati fossero confortanti, il progetto proseguirà negli anni successivi, fornendo al medico
nuovi casi clinici su cui formarsi ricorrendo sempre
Nello Martini - direttore generale Agenzia Italiana
del Farmaco, Roma
Antonio Addis - Agenzia Italiana del Farmaco, Roma
Tiziano Barbui - direttore Divisione di ematologia,
Ospedali Riuniti, Bergamo
Sebastiano Bianco - direttore Clinica delle malattie
dell’apparato respiratorio, Università degli Studi,
Milano-Bicocca
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Gian Franco Bottazzo - direttore scientifico Ospedale
pediatrico Bambin Gesù, Roma
19
2005
Michele Tansella - direttore Dipartimento di medicina e sanità pubblica, Università degli Studi,
Verona
Vittorio Caimi - presidente CSeRMEG, Centro Studi
e Ricerche in Medicina Generale
Massimo Tombesi - CSeRMEG, Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale
Livia Candelise - Dipartimento di scienze neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Maurizio Tonato - direttore Struttura complessa di
oncologia medica, Ospedale Policlinico, Perugia
Antonio Carrassi - Dipartimento di medicina, chirurgia
e odontoiatria, Università degli Studi, Milano
Giancarlo Traina - direttore Clinica ortopedica,
Azienda ospedaliera S. Anna, Ferrara
Gianfranco Ciboddo - Unità funzionale di medicina
interna, Ospedale San Raffaele, Milano
Antonella d’Arminio Monforte - Istituto di malattie infettive e tropicali, Università degli Studi, Milano
Roberto De Franchis - professore straordinario di
Gastroenterologia, Università degli Studi, Milano
Bibliografia
Paola Di Giulio - professore associato di Infermieristica clinica, Università degli Studi, Torino
1. Formoso G, Moja L, Nonino F, Dri P, et al. Clinical Evidence:
a useful tool for promoting evidence-based practice? BMC
Health Serv Res 2003; 3: 24.
2. Greenhalgh T, Toon P, Russell J, Wong G, Plumb L,
Macfarlane F. Transferability of principles of evidence based
medicine to improve educational quality: systematic review
and case study of an online course in primary health care
BMJ 2003; 326: 142-5.
3. Schuwirth LW, van der Vleuten CP. The use of clinical simulations in assessment. Med Educ 2003; 37s: 65-71.
4. Horn KD, Sholehvar D, Nine J, et al. Continuing medical
education on the World Wide Web (WWW). Interactive
pathology case studies on the Internet. Arch Pathol Lab
Med 1997; 121: 641-5.
5. Hawkins R, MacKrell Gaglione M, LaDuca T, et al.
Assessment of patient management and clinical skills of
practising doctors using computer-based case simulations
and standardised patients. Med Educ 2004; 38: 958-68.
6. Dri P, Manfrini R, Deligant C, Naldi L. Il modello del caso
clinico per la formazione a distanza del medico (FAD-ECM):
i risultati di una sperimentazione accreditata su 500 medici.
Atti del Convegno EXPO e-learning, Ferrara 9-12 ottobre
2004.
7. Clinical Evidence. 11° edizione, BMJ Publishing Group, giugno 2004.
8. Davis D, O’Brien MT, Fremantle N, Wolf F, Mazmanian P,
Taylor-Vaisey A. Impact of formal education. Do conference,
workshops, rounds and other traditional continuing education activities change physician behavior or health care outcomes? JAMA 1999; 282: 867-74.
9. Chan D, Leclair K, Kaczorowski J. Problem-based small
group learning via the Internet among community family
physicians: a randomized controlled trial. MD Computing
1999; 16: 54-8.
Leonardo Fabbri - Cattedra di malattie respiratorie,
Università degli Studi, Modena e Reggio Emilia
Aldo Pietro Maggioni - Centro Studi ANMCO,
Firenze
Paolo Marandola - Cattedra di urologia, Università
degli Studi, Pavia
Giuseppe Masera - Clinica pediatrica, Università
degli Studi, Milano-Bicocca
Maurizio Moroni - Istituto di malattie infettive e tropicali, Università degli Studi, Milano
Luigi Naldi - coordinatore Gruppo italiano Studi
epidemiologici in dermatologia, Ospedali Riuniti,
Bergamo
Nicola Orzalesi - direttore Clinica oculistica, Università degli Studi, Milano
Emma Pannaciulli - direttore Centro antiveleni Niguarda, Milano
Ernesto Pasquini - Unità operativa otorinolaringoiatria, Policlinico S. Orsola Malpighi, Bologna
Anna Laura Regalia - Clinica ostetrica ginecologica,
Ospedale San Gerardo, Monza
Giuseppe Remuzzi - direttore Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Bergamo
AIFA - Ministero della Salute
20
bollettino d’informazione sui farmaci
FARMACOVIGILANZA
Segnalazioni di reazioni avverse a farmaci
sottoposti a monitoraggio intensivo
A novembre 2003 è stato pubblicato il primo
elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio
intensivo ai sensi del decreto Lgs.95/2003. Tale
elenco è stato aggiornato nel mese di maggio
2004 con l’inclusione di nuovi principi attivi, ma
anche di farmaci già presenti sul mercato per i
quali sono state autorizzate nuove indicazioni,
nuove posologie o nuove vie di somministrazione, nell’ottica di aumentare la sorveglianza
per tutte le situazioni con esperienza limitata agli
studi clinici condotti in fase pre-registrativa.
A un anno dalla pubblicazione del primo elenco
dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo, è
stata effettuata un’analisi delle segnalazioni registrate e relative ai principi attivi inclusi in elenco.
Ai fini dell’analisi e soprattutto al fine di stimare il
tasso di segnalazioni in base al numero di confezioni vendute, sono state considerate le segnalazioni di reazioni avverse insorte nel 2004. Complessivamente per questi farmaci sono pervenute
582 segnalazioni corrispondenti al 9,7% del totale
dei casi segnalati nello stesso periodo di tempo.
Il 64% delle segnalazioni totali (582) non è risultato grave, nel 22,50% è stato riportato uno dei
criteri di gravità (ospedalizzazione o suo prolungamento, pericolo di vita, invalidità permanente
o decesso) e solo nel 13,40% dei casi la gravità
non è stata definita.
La figura 1 riporta la distribuzione delle segnalazioni per classe ATC (Anatomica Terapeutica
Chimica) dei farmaci sospetti oggetto delle segnalazioni.
Per quanto riguarda la tipologia delle reazioni
avverse osservate, è da notare che per alcune molecole la distribuzione delle reazioni non ha mostrato una particolare concentrazione in una specifica classe sistemico-organica. Per altri principi
attivi, invece, pur considerando la scarsa numerosità delle segnalazioni pervenute, sono emersi
elementi peculiari che verranno sinteticamente
presentati.
Le segnalazioni pervenute nell’anno di monitoraggio sono state confrontate con i dati di
vendita dei farmaci coinvolti. È stato così stimato
un tasso di segnalazioni per 100.000 confezioni
vendute, elaborato per principio attivo tramite il
programma Sirio, limitatamente ad alcuni
principi attivi maggiormente segnalati.
I tassi più elevati di segnalazioni sono stati riscontrati per molecole a uso ospedaliero, quali ad
esempio linezolid, voriconazolo, acido zolendronico, anche se proprio per i farmaci ospedalieri,
che costituiscono un terzo dei medicinali sottoposti a monitoraggio intensivo, è pervenuto un
numero esiguo di segnalazioni (11,16% del totale).
Prima di procedere a un’analisi delle singole
molecole si precisa che i termini delle reazioni
avverse sono stati codificati e quindi elaborati con
il dizionario della terminologia medica MedDRA
recentemente introdotto nella Rete Nazionale di
farmacovigilanza. Inoltre si rende noto che di
seguito si fa riferimento alle reazioni avverse e
non alle segnalazioni; una segnalazione, infatti,
può contenere più di una reazione.
Dalla figura 1 si può notare che oltre il 31,6%
delle segnalazioni ha coinvolto i farmaci della
classe ATC M e in particolare quattro molecole:
etoricoxib con il 75% delle segnalazioni, aceclofenac (8,7%), acido zolendronico (9,8%), neridronato sodico (6,9%).
Etoricoxib
In termini assoluti è stato il farmaco, tra quelli
in monitoraggio, per il quale è pervenuto il
maggior numero di segnalazioni. Considerati i
volumi di vendita, presenta un tasso di 4,9 segnalazioni per 100.000 confezioni vendute. Il 40%
delle reazioni osservate può essere riconducibile al
sistema cardiovascolare. Sono stati segnalati:
• 2 casi di edema polmonare,
• 14 casi di edema,
• 14 casi di edema periferico,
• 3 casi di dolore toracico.
Si nota inoltre che le reazioni avverse a carico
dell’apparato gastrointestinale costituiscono circa
il 22,5% delle reazioni segnalate, probabilmente
per l’utilizzo di questo farmaco da parte di pazienti a rischio.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Figura 1 – Distribuzione delle
segnalazioni per classe ATC.
200
M: Sistema muscolo-scheletrico
C: Sistema cardiovascolare
J: Antimicrobici generali per uso
sistemico
A: Apparato gastrointestinale e
metabolismo
N: Sistema nervoso centrale
R: Sistema respiratorio
G: Sistema genito-urinario e
ormoni sessuali
S: Organi di senso
L: Farmaci antineoplastici e immunomodulatori
D: Dermatologici
V: Vari
B: Sangue e organi emopoietici
180
160
n. segnalazioni
21
2005
140
120
100
80
60
40
20
0
M
C
J
A
N
R
G
S
Acido zoledronico
L
D
V
B
muscolo-scheletrico (42,7%) con 23 mialgie, 4
miopatie, 2 rabdomiolisi, oltre a crampi, dolori
agli arti, debolezza muscolare, ecc. Seguono per
frequenza (22,3%) alterazioni degli esami diagnostici, con 20 segnalazioni (su 23 totali) di
aumento della creatinfosfochinasi ematica.
Considerando complessivamente tutte le
reazioni avverse segnalate è stato stimato un tasso
di 4,8 segnalazioni x 100.000 confezioni vendute.
Sono stati segnalati 8 casi di osteonecrosi, 2 di
osteomielite e in due casi è stato segnalato dolore
alla mandibola (dopo somministrazione del
farmaco vengono spesso rilevate lesioni alla mandibola). Considerando complessivamente tutte le
reazioni segnalate è stato stimato un tasso di 8 segnalazioni per 100.000 confezioni vendute.
Tra i farmaci della classe J spicca il linezolid
che si caratterizza rispetto a tutti gli altri farmaci
sottoposti a monitoraggio intensivo per un alto
tasso di segnalazioni stimabile in 94,33 report per
100.000 confezioni vendute. Le reazioni avverse
segnalate per questa molecola sono nella maggior
parte dei casi reazioni a carico del sistema emolinfopoietico, anche se si tratta di piccoli numeri.
Per il voriconazonalo si riscontra una maggiore
concentrazione di reazioni avverse tra i disordini
psichiatrici (allucinazioni). Infine è stato evidenziato che per la telitromicina sono state segnalate prevalentemente reazioni riguardanti i
disordini della vista e a carico dell’apparato gastrointestinale.
Neridronato sodico
Il maggior numero di reazioni è stato osservato
a carico dell’apparato muscolo-scheletrico con
dolori e fenomeni di rigidità (seguono per frequenza i casi di febbre).
Nell’ambito della classe cardiovascolare sono
state segnalate essenzialmente 2 molecole, la rosuvastatina pari al 60% delle segnalazioni e l’atorvastatina (37%). Nel caso di questo ultimo principio
attivo si precisa che il monitoraggio intensivo era
previsto solo per le confezioni da 40 mg. Solo in
quattro segnalazioni è stato fatto specifico riferimento a questa confezione e pertanto le reazioni
a questa molecola non saranno descritte.
Nelle altre classi ATC non si notano elementi di
particolare rilievo se si eccettua il caso del drospirenone+etinilestradiolo per il quale, in un
numero esiguo di segnalazioni (9), sono inclusi una
tromboflebite, una trombosi della vena cava, una
flebotrombosi e un caso di embolia polmonare.
Rosuvastatina
La prima classe sistemico-organica per numerosità di reazioni segnalate è quella dell’apparato
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22
FARMACOVIGILANZA
Conclusioni
latorie valuteranno così informazioni non
complete che potrebbero fornire un quadro poco
veritiero sugli aspetti di sicurezza.
Anche per il montelukast l’inserimento in
elenco era stato effettuato in relazione all’autorizzazione del dosaggio pediatrico di 4 mg in
bambini di età maggiore ai due anni; in precedenza il farmaco era autorizzato al di sopra dei
6 anni. Nessuna delle 15 segnalazioni pervenute
è relativa a questa fascia di età.
Lo strumento del monitoraggio intensivo va
potenziato a tutti i livelli (dai prescrittori agli utilizzatori): è necessario far comprendere che una
maggiore attenzione ai farmaci di recente introduzione sul mercato, o con un profilo di sicurezza
da tenere sotto controllo, aumenta le garanzie per
una terapia efficace.
Sono al vaglio dell’AIFA alcuni interventi specifici di sensibilizzazione non solo degli operatori
sanitari ma anche dei pazienti, con invito a segnalare al proprio medico qualsiasi reazione
avversa riscontrata in corso di terapia con un
nuovo farmaco.
Nel mese di febbraio 2005 è stato diffuso il
secondo aggiornamento dell’elenco con le nuove
integrazioni (v. lista pubblicata sul sito
www.agenziafarmaco.it/documenti/Agg_febbr
aio2005_ATC.pdf).
Da questa elaborazione sintetica si può concludere che l’attività di monitoraggio intensivo
non è ancora molto diffusa e richiede diversi interventi di informazione e di sensibilizzazione
degli operatori. Circa un terzo dei farmaci inclusi
è medicinale ospedaliero e, anche considerando la
presenza degli orphan drug (esposizioni limitate),
appare poco credibile il fatto che per molecole
particolarmente rilevanti dal punto di vista della
safety siano state segnalate così poche reazioni
avverse o addirittura nessuna reazione. Sorprende
ad esempio che in un anno siano pervenute solo
4 segnalazioni per drotrecogin alfa attivato, se
consideriamo i risultati emersi dal progetto di monitoraggio sull’uso del farmaco nelle Terapie Intensive italiane.
Vale la pena ricordare che una delle fonti di
informazione per la valutazione della sicurezza di
un farmaco è costituita dai Rapporti periodici di
sicurezza presentati dalle aziende farmaceutiche.
In tali rapporti, valutati dalle autorità regolatorie,
sono inserite, tra le altre informazioni, le segnalazioni di reazioni avverse riscontrate nel periodo
di riferimento. Appare quindi chiaro che se le
reazioni avverse non vengono segnalate, esse non
saranno incluse in tali rapporti e le autorità rego-
a proposito di…
Prodotti erboristici e Internet
L’AIFA vuole richiamare l’attenzione di tutti i cittadini sul pericolo che deriva dall’acquisto via Internet dei prodotti a base di erbe
di seguito elencati, perché contenenti farmaci quali sildenafil, tadalafil, efedrina o pseudoefedrina non dichiarati sulla confezione.
I prodotti sono: Platinum Plus capsule, Boyjoy compresse, Wei Ge wang compresse (contengono sildenafil); Manup capsule,
YongGang (contengono tadalafil); Jivovital (contiene efedrina e pseudoefedrina).
L’AIFA ha emanato, per i prodotti citati, provvedimenti di sequestro su tutto il territorio nazionale e con questa comunicazione
si chiede a tutte le persone che stanno assumendo i prodotti menzionati di sospenderne l’uso al più presto e di comunicare al
proprio medico gli eventuali effetti collaterali manifestatisi.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
23
2005
Dichiarazione pubblica dell’EMEA
su inibitori Cox-2
La European Medicines Agency (EMEA) ha annunciato una serie di azioni regolatorie che riguarda i farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della Cox-2. Tali decisioni sono state prese
nel corso della riunione del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) tenutasi
nei giorni 14-17 febbraio 2005.
Il CHMP ha concluso che i dati disponibili mostrano un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari per tutta la classe degli inibitori della
Cox-2. I dati suggeriscono inoltre che la probabilità
di insorgenza di un evento avverso cardiovascolare
è associata alla durata e alla dose di trattamento. Le
seguenti misure restrittive di sicurezza sono state
prese per tutti gli inibitori della Cox-2 autorizzati e
commercializzati nell’Unione Europea:
della Cox-2 in pazienti con fattori di rischio
cardiovascolare [ipertensione, iperlipidemia
(livelli elevati di colesterolo), diabete, abitudine al fumo] e in pazienti con vasculopatia periferica.
• Vista l’associazione tra rischio cardiovascolare ed esposizione agli inibitori della
Cox-2, è raccomandata ai medici la prescrizione della dose efficace più bassa e una
durata di trattamento il più breve possibile.
Quelle descritte sono misure provvisorie in
attesa che si concluda la revisione in atto sul
rapporto rischio-beneficio dell’intera classe,
prevista per il prossimo mese di aprile 2005.
Il CHMP ritiene inoltre che siano necessarie ulteriori indagini per valutare la sicurezza cardiovascolare degli inibitori della Cox-2 e raccomanda
che gli studi clinici sulla sicurezza cardiovascolare
già avviati proseguano come pianificato.
La revisione degli inibitori della Cox-2 da parte
dell’EMEA è iniziata nell’ottobre del 2004 su richiesta della Commissione Europea.
Il 18 gennaio e il 15 febbraio 2005 sono state
ascoltate le Aziende titolari dell’autorizzazione
alla immissione in commercio di questi farmaci.
Un documento di domande e risposte aggiornato sugli inibitori della Cox-2 è disponibile
sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it).
• introduzione di una controindicazione, per
tutti gli inibitori della Cox-2, nei pazienti
con malattia cardiaca o stroke.
• Per i farmaci contenenti etoricoxib, come ulteriore misura di sicurezza, introduzione di
una controindicazione nei pazienti con ipertensione (alta pressione sanguigna) nei quali
la pressione arteriosa non è controllata.
• Inserimento di un’avvertenza per i prescrittori perché esercitino una particolare attenzione nella prescrizione degli inibitori
a proposito di…
Nota 78 e piano terapeutico
La nota 78 (1) relativa alla rimborsabilità dei colliri antiglaucoma deve essere considerata non retroattiva.
Pertanto, per i pazienti che inizino per la prima volta la terapia con i colliri antiglaucoma, sono necessari la diagnosi e il piano terapeutico da parte di strutture specialistiche delle aziende sanitarie.
Ai pazienti già in trattamento prima dell’entrata in vigore della nota 78 (19 novembre 2004) è consentito proseguire la terapia
secondo le modalità in essere; tuttavia, essi dovranno munirsi del piano terapeutico in occasione del primo controllo successivo al
19/11/2004 presso strutture sanitarie o centri abilitati individuati dalle Regioni e Province Autonome di Trento e Bolzano.
(1)
Determinazione 23 dicembre 2004. Modifica della determinazione AIFA del 29 ottobre 2004 concernente Note AIFA 2004
(revisione delle note CUF) - G.U. n°305 del 30 dicembre 2004.
AIFA - Ministero della Salute
24
DEAR DOCTOR LETTER
Si pubblicano di seguito delle Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con l’Agenzia Italiana
del Farmaco (AIFA) che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazione
sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori
informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’AIFA, al numero: 06/59784142.
Nota informativa importante
concordata con l’AIFA
■ Melleril® (tioridazina):
ritiro volontario dal
mercato mondiale della
specialità medicinale
contenente tioridazina
entro il 30 giugno 2005
3 gennaio 2005
Gentile Dottoressa, Gentile Dottore,
desideriamo informarLa che, in
seguito ad un attento esame con
l’Agenzia Italiana del Farmaco e
con le altre Autorità Regolatorie,
Novartis ha deciso di dismettere la
commercializzazione di Melleril®
(tioridazina) su scala mondiale
entro il 30 Giugno 2005.
All’interno di questa lettera troverà:
• il razionale di questa decisione
• una guida per assicurare una corretta sospensione del farmaco ed
un eventuale passaggio a terapie
antipsicotiche alternative.
Razionale
Melleril® (tioridazina) è disponibile
da 45 anni come una delle prime
terapie antipsicotiche per la schizofrenia. È attualmente indicato come
trattamento di seconda scelta in pazienti adulti affetti da schizofrenia.
Come Le è noto, la tioridazina
prolunga l’intervallo QT con un
meccanismo dose-dipendente.
Casi di prolungamento dell’intervallo QT, di aritmie cardiache e
hanno evidenziato che questi
effetti sono molto più comuni con
l’uso di tioridazina rispetto a dosi
equipotenti di altri antipsicotici.
Poiché il profilo rischio/beneficio
di Melleril® non soddisfa più le
attuali aspettative cliniche e regolatorie, Novartis ha deciso di ritirare volontariamente Melleril®
in tutto il mondo entro il 30
Giugno 2005.
di morte improvvisa sono stati riportati in pazienti schizofrenici
trattati con Melleril®.
Sulla base di questa evidenza e dei
dati di sicurezza disponibili, nel
corso degli anni le informazioni
sulla sicurezza contenute nel
Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto di Melleril® sono state
costantemente aggiornate, con
l’approvazione delle Autorità Regolatorie di tutto il mondo.
Dal 2000, Novartis ha raccomandato l’esecuzione di un ECG
basale prima di iniziare la terapia
con Melleril ® al fine di poter
escludere pazienti con preesistenti
disturbi cardiovascolari. Come ulteriore precauzione, nel 2002 l’uso
di Melleril® è stato limitato al trattamento antischizofrenico di
seconda scelta in pazienti adulti.
Le pubblicazioni scientifiche disponibili, che hanno preso in
esame la relazione tra il prolungamento dell’intervallo QT e la
morte improvvisa in pazienti in
trattamento con tioridazina,
Guida per garantire una sicura
sospensione dal farmaco ed un
eventuale passaggio a terapie
antipsicotiche alternative, in
pazienti che sono attualmente
in trattamento con Melleril®
Nel caso qualcuno dei suoi pazienti sia in cura con Melleril®, Le
raccomandiamo di sospendere il
trattamento con questo farmaco
e, se necessario, passare a terapie
farmacologiche alternative nel più
breve tempo possibile, che riterrà
clinicamente più opportuno.
Raccomandiamo inoltre di non
iniziare nessun nuovo trat-
Melleril®: consumi farmaceutici SSN.
N. confezioni
DDD 1000 ab/die
% sul totale DDD antipsicotici#
Spesa €
% sul totale spesa antipsicotici#
#
Gruppo ATC: N05A; *primi nove mesi
Fonte: Elaborazione OsMed
AIFA - Ministero della Salute
Anno 2003*
Anno 2004*
∆% 2004*
vs 2003*
546.751
0,17
3,61
1.465.775
0,80
382.301
0,12
3,34
1.025.087
0,74
-30
-30
-30
25
DEAR DOCTOR LETTER
tamento con Melleril®.
Per poter prevenire l’insorgenza dei
sintomi della patologia di base e
l’effetto colinergico di “rimbalzo”,
si raccomanda di sospendere il trattamento con Melleril® in maniera
graduale, riducendone il dosaggio
progressivamente nell’arco di
diverse settimane (per ulteriori
dettagli, riferirsi al Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di
Melleril®).
Per quanto concerne le modalità
per la sospensione di Melleril® e
l’inizio del trattamento con farmaci
antipsicotici alternativi o con altre
terapie psicotropiche (switching),
non possono essere fornite raccomandazioni specifiche basate su
evidenze scientifiche né sono disponibili ufficiali linee guida di
pratica clinica che le disciplinino.
Benché i dati di letteratura al riguardo siano limitati, può essere
raccomandata la pratica del “crosstapering” (graduale riduzione del
dosaggio del farmaco che si vuole
sospendere e contemporaneo progressivo aumento della dose del
farmaco sostitutivo), che probabilmente rappresenta l’approccio
più conservativo1,2.
È comunque importante sottolineare che il medico specialista
dovrà adattare ad ogni singolo caso
la strategia di switching da Melleril®
ad un altro antipsicotico, tenendo
conto dei potenziali rischi di interazioni nella fase di sospensione e
di tutti i fattori di rilievo per ogni
determinato paziente.
1. Weiden PJ, Aquila R, Dalheim L,
Janet M. Switching antipsychotic
medications. J Clin Psychiatry 1997;
58: 63-72.
2. Voruganti L, Cortese L, Owyeumi L,
et al. Switching from conventional to
novel antipsychotic drugs: results of a
prospective naturalistic study. Schizophr Res 2002; 57: 201-8.
Nota informativa importante
concordata con le autorità regolatorie europee e l’AIFA
■ Abilify® (aripiprazolo):
importante informazione
sulla sicurezza del trattamento con aripiprazolo
e il rischio di eventi cerebrovascolari, inclusi casi
fatali in pazienti anziani
con psicosi e/o disturbi
comportamentali correlati
a demenza
Febbraio 2005
Gentile Dottoressa, Gentile Dottore,
Otsuka Pharmaceutical Europe
Ltd. e Bristol-Myers Squibb, in accordo con il Committee for Medicinal Products for Human Use
(CHMP) dell’European Medicines
Agency (EMEA) e con l’Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA), desidera informarLa di una nuova importante notizia sulla sicurezza di
aripiprazolo e il suo uso in pazienti
anziani con demenza. Aripiprazolo non è approvato per il trattamento della psicosi e/o dei disturbi comportamentali associati alla demenza e non è raccomandato per l’uso in questo
gruppo particolare di pazienti.
Il trattamento con aripiprazolo di
pazienti anziani con psicosi e/o
disturbi comportamentali associati a demenza dovrebbe essere
rivisto e discusso con i pazienti
e/o con chi si prende cura di loro.
Questa informazione sulla sicurezza del prodotto proviene dai
risultati di trial clinici ed è relativa ai pazienti anziani con demenza in trattamento con aripiprazolo.
Questa informazione è basata sui
dati di 938 pazienti con psicosi associata a Malattia di Alzheimer
che hanno partecipato a 3 trial cli-
AIFA - Ministero della Salute
nici con aripiprazolo, della durata
di 10 settimane, controllati con
placebo, randomizzati, in doppio
cieco (due a dosi individualizzate
e uno a dose fissa).
In questi studi clinici, eventi avversi cerebrovascolari (come
ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi fatali, sono stati
riportati nei pazienti anziani trattati con aripiprazolo, affetti da
psicosi associata a Malattia di
Alzheimer (età media: 84 anni;
range: 78-88 anni). Complessivamente in questi studi clinici
l’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo ha riportato eventi avversi cerebrovascolari in confronto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non è risultata statisticamente significativa.
Nello studio clinico a dosi fisse,
emerge una significativa correlazione dose-risposta per gli eventi
avversi cerebrovascolari nei pazienti anziani trattati con aripiprazolo per psicosi associata a demenza. Al momento non è possibile stabilire se esista un dosaggio
privo di rischi.
Questi nuovi dati di sicurezza
sono stati presentati al CHMP al
fine di aggiornare il Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto
e il Foglio Illustrativo di Abilify®.
26
bollettino d’informazione sui farmaci
DALLA LETTERATURA
Alla fine di ogni anno gli editori di Journal Watch, rivista della Massachusetts Medical Society, pubblicano una selezione di Top Medical Stories sugli argomenti più rilevanti apparsi in campo medico-scientifico nell’anno appena trascorso. Delle Top Medical Stories 2004, noi abbiamo scelto quelle che riteniamo
più significative riguardanti i farmaci: le top five di seguito pubblicate.
News e farmaci, le top five 2004
1) Rofecoxib: il ritiro dal mercato
I
l 30 settembre 2004 l’azienda
Merck Sharp & Dohme ha volontariamente ritirato dal commercio la specialità Vioxx ® , a
base di rofecoxib, un Cox-2 inibitore. Il ritiro è avvenuto a seguito
dell’analisi dei dati provenienti
dallo studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On
Vioxx ® ), il quale ha dimostrato
un aumento significativo dell’incidenza di infarto del miocardio e
di stroke nei pazienti in trattamento con rofecoxib da più di 18
mesi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo.
Il rofecoxib è entrato per la prima
volta in commercio nel 1999 negli
Stati Uniti, in Italia nel 2000.
Sempre nel 2000, un trial randomizzato (lo studio VIGOR),
condotto in soggetti con artrite, ha
dimostrato un aumento dell’incidenza di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti sottoposti a
trattamento con rofecoxib rispetto
a quelli che ricevevano naprossene 1,2 . I ricercatori della
Merck hanno attribuito questa differenza agli effetti cardioprotettivi
del naprossene, hanno difeso la sicurezza del rofecoxib con una serie
di prove, quali metanalisi e studi
retrospettivi, e hanno speso centinaia di milioni di dollari per pubblicizzare il farmaco a medici e pazienti. Più di 80 milioni di pazienti
sono stati sottoposti a trattamento
con rofecoxib, il quale potrebbe
essere stato la causa di gravi eventi
cardiovascolari.
Dal momento del ritiro del rofecoxib, è stata attentamente analizzata tutta la documentazione
prodotta dalla Merck e dalla
Federal Drug Administration (FDA)
a difesa della sicurezza del farmaco.
Da una metanalisi pubblicata
subito dopo il ritiro del coxib
risulta che già a partire dalla fine
del 2000 esistevano prove statisticamente significative che provavano il rischio di eventi cardiovascolari connesso al trattamento
con il farmaco. Il rofecoxib doveva
essere, pertanto, ritirato dal
mercato già allora2.
Il ritiro del coxib solleva questioni
rilevanti sulla sicurezza di tutti i
Cox-2 inibitori e sull’adeguatezza
dei sistemi regolatori che dovrebbero salvaguardare la salute
pubblica dai farmaci non sicuri. Entrambe le questioni saranno oggetto
di interesse anche nel 2005.
Bibliografia
1. Bombardier C, et al. Comparison of
upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with
rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2000; 343: 1520-8.
2. Juni P, et al. Risk of cardiovascular
events and rofecoxib: cumulative
meta-analysis. Lancet 2004; 364:
2021-9.
Per maggiori approfondimenti sul caso
rofecoxib si consiglia di consultare quanto
pubblicato sul BIF 2004; 5-6: 199-207 e
sul sito dell’AIFA, www.agenziafarmaco.it
AIFA - Ministero della Salute
2) Trattamento della depressione
nei bambini e negli adolescenti:
SSRI ed effetti avversi
I
l trattamento della depressione
nei bambini e negli adolescenti
resta ancora oggi una sfida. La
terapia con inibitori selettivi della
ricaptazione della serotonina (SSRI)
nel trattamento della depressione
dei bambini e degli adolescenti è
stata associata a insorgenza di
ideazione del suicidio. Nel 2003
l’organo regolatorio britannico ha
messo al bando l’utilizzo degli SSRI
(fatta eccezione per la fluoxetina)
per il trattamento della depressione
nei bambini e negli adolescenti.
Due gruppi di revisori indipendenti
che si sono occupati dell’analisi dei
dati, pubblicati e non pubblicati,
provenienti da sperimentazioni
cliniche controllate randomizzate
condotte nei bambini, hanno riscontrato che gli SSRI hanno efficacia limitata e che la paroxetina
e la sertralina sono associate al
rischio di eventi avversi gravi1,2. Nel
2004 anche la FDA ha pubblicato
un avviso relativo al rischio di
suicidio associato al trattamento
con SSRI nei bambini.
I medici devono essere messi al
corrente della controversia e della
preoccupazione sorte in merito all’utilizzo degli SSRI, visto che sono
sempre più coinvolti nel trattamento
della depressione dei bambini e degli
adolescenti. I bambini e gli adolescenti che iniziano una terapia con
SSRI devono essere seguiti atten-
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
tamente. I dati oggi disponibili suggeriscono che gli SSRI da soli
possono avere un’efficacia limitata e
possono aumentare il rischio di attitudine al suicidio, soprattutto all’inizio del trattamento.
Bibliografia
1. Whittington CJ, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood
depression: systematic review of
published versus unpublished data.
Lancet 2004; 363: 1341-5.
2. Jureidini JN, et al. Efficacy and safety of
antidepressants for children and adolescents. BMJ 2004; 10; 328: 879-83.
Per maggiori approfondimenti sul tema si
consiglia di consultare il BIF 2004; 2: 83-8.
3) Terapia ormonale sostitutiva
ed effetti del trattamento a base
di soli estrogeni
N
el 2002, i risultati iniziali provenienti dalla Women’s
Health Iniziative (studio WHI) riguardavano soltanto la terapia
combinata di estrogeni e progestinici1. Nel 2004 sono stati pubblicati i risultati sugli effetti del
trattamento a base di soli estrogeni
(in pazienti precedentemente sottoposte a isterectomia). L’analisi ad
interim ha dimostrato che il trattamento con soli estrogeni equini
coniugati (CEE, dall’inglese
conjugated equine estrogen) non ha
alcun effetto nella prevenzione di
malattie coronariche (risultati
primari) e aumenta significativamente il rischio di stroke, per
questo motivo lo studio è terminato prematuramente. È stato
inoltre rilevato un aumento del
rischio di tromboembolismo
venoso con terapia a base di CEE.
Tuttavia, l’utilizzo di CEE ha diminuito significativamente il
rischio di frattura all’anca e, con-
trariamente ai risultati degli studi
precedenti, ha mostrato una diminuzione del rischio di cancro al
seno nelle pazienti trattate, rispetto
a quelle non trattate con terapia ormonale2.
Altri dati provenienti dallo studio
WHI hanno mostrato un aumento,
non significativo, del rischio di
demenza, nei pazienti sottoposti a
trattamento con soli CEE rispetto
ai pazienti del gruppo di controllo
non sottoposti a terapia ormonale.
Questo aumento è diventato statisticamente significativo soltanto
quando i dati provenienti dal
gruppo in trattamento con soli
CEE sono stati raggruppati con
quelli provenienti dal braccio in
trattamento con terapia combinata
di CEE e progestinici. Il danno cognitivo lieve (MCI, dall’inglese
mild cognitive impairment) è aumentato in maniera non significativa nel braccio in trattamento
con soli estrogeni, ma si è rivelato
significativamente più alto in
questo gruppo quando i dati sulla
demenza e su MCI sono stati raggruppati3-5.
Nel complesso, questi dati forniscono una ulteriore prova che gli
estrogeni non dovrebbero essere
prescritti per la prevenzione di patologie croniche in donne in postmenopausa; sebbene il trattamento
con soli estrogeni abbia comportato
meno rischi della terapia combinata
di estrogeni e progestinici. Gli
estrogeni possono essere ancora utilizzati per il trattamento dei sintomi
dovuti alla carenza di questi ormoni
in donne in precedenza sottoposte
a isterectomia. I dati provenienti
dallo studio WHI sottolineano soprattutto la necessità di trattare singolarmente le pazienti e di discutere
con loro rischi e benefici della
terapia cui dovrebbero essere sottoposte.
AIFA - Ministero della Salute
27
2005
Bibliografia
1. Writing Group for the Women’s Health
Iniziative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in
healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health
Iniziative randomised controlled trial.
JAMA 2002; 288: 321-33.
2. The Women’s Health Initiative
Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy:
The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;
291: 1701-12.
3. Shumaker SA, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive
impairment in postmenopausal
women: Women’s Health Initiative
Memory Study. JAMA 2004; 291:
2947-58.
4. Espeland MA, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive
function in postmenopausal women:
Women’s Health Initiative Memory
Study. JAMA 2004; 291: 2959-68.
5. Schneider LS. Estrogen and dementia:
insights from the Women’s Health
Initiative Memory Study. JAMA 2004;
291: 3005-7.
Per maggiori approfondimenti sulla terapia
ormonale sostitutiva si consiglia di consultare il n. 1 di Farmacovigilanza News pubblicato nel febbraio 2003:
www.ministerosalute.it/imgs/C_17_bif_edi
toriale_4_listaFile_itemName_3_filePdf.pdf
4) Il crescente ruolo delle statine
N
el 2004 esperti del settore cardiovascolare hanno raccomandato
di ricorrere alla terapia con statine
anche in pazienti che in precedenza
non erano stati riconosciuti come appartenenti alla popolazione target
(mentre altri esperti si sono dichiarati
contrari a questa raccomandazione). I
risultati provenienti da diversi studi
(gli studi PROVE-IT e REVERSAL1-3, lo
studio CARDS4 e una metanalisi di 25
studi5) hanno incoraggiato le nuove
raccomandazioni.
Sulla base di questi e altri studi, un
panel di esperti del Programma Educativo Nazionale sul Colesterolo
28
(NCEP, dall’inglese National Cholesterol Education Program) ha stabilito
che è ragionevole diminuire i livelli
LDL da < 100 mg/dL a < 70 mg/dL in
pazienti ad alto rischio e da < 130
mg/dL a < 100 mg/dL in pazienti a
rischio moderato6. Altri esperti
hanno, tuttavia, protestato contro
queste raccomandazioni ritenendo
che andassero ben oltre le evidenze
dimostrate dagli studi. Questi ultimi esperti hanno anche espresso la
perplessità che molti appartenenti
al panel del NCEP mantengano rapporti non dichiarati con aziende
produttrici di statine.
In Italia, l’uso delle statine nell’ambito delle prescrizioni rimborsate dal
Servizio Sanitario Nazionale è stato
recentemente regolamentato dalla
nota AIFA n. 13. Quest’ultima si avvale, per l’identificazione del rischio
cardiovascolare, delle carte del rischio del progetto Cuore dell’Istituto
Superiore di Sanità. La verifica di tale
provvedimento sarà affidata a un
progetto prospettico che coinvolgerà i medici di medicina generale
(Progetto RIACE).
Bibliografia
1. Cannon CP, et al. Intensive versus
moderate lipid lowering with statins
after acute coronary syndromes. N
Engl J Med 2004; 350: 1495-504.
2. Nissen SE, et al. Effect of intensive
compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1071-80.
DALLA LETTERATURA
3. Topol EJ. Intensive statin therapy. A sea
change in cardiovascular prevention.
N Engl J Med 2004; 350: 1562-4.
4. Colhoun HM, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with
atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet
2004; 364: 685-96.
5. Timothy JW, et al. Effectiveness of statin therapy in adults with coronary
heart disease. Arch Intern Med 2004;
164: 1427-36.
6. Grundy SM, et al. Implications of
recent clinical trials for the National
Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III guidelines.
Circulation 2004; 110: 227-39.
5) Ace-inibitori e antagonisti dei
recettori dell’angiotensina II: le
due classi si equivalgono?
G
li Ace-inibitori sono noti come
trattamento per ridurre la mortalità in pazienti con insufficienza
cardiaca congestizia e per rallentare
la progressione di nefropatia diabetica. Il ruolo degli Ace-inibitori è
stato a lungo “sfidato” da un’altra
classe di farmaci con un meccanismo
d’azione simile, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, i sartani.
Tuttavia, fino a poco tempo fa le due
classi di farmaci non erano state
ancora confrontate l’una con l’altra
in studi di ampie dimensioni. Nel
corso del 2004, Ace-inibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina
II sono stati valutati in due rilevanti
studi e una metanalisi1-3.
AIFA - Ministero della Salute
I dati provenienti da questi studi dimostrano che le due classi di farmaci
si equivalgono per il trattamento di
pazienti con nefropatia diabetica e
con storia di infarto del miocardio,
ma gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono risultati meno
efficaci degli Ace-inibitori nella riduzione di mortalità precoce in pazienti con nefropatia diabetica. Sembrerebbe quindi preferibile affidarsi
al trattamento con Ace-inibitori
quale terapia iniziale di pazienti diabetici o con storia di infarto del miocardio, visto che gli antagonisti dei
recettori dell’angiotensina II appaiono non avere alcun reale vantaggio rispetto agli Ace-inibitori e
sono peraltro più costosi. Nel caso di
pazienti che non possono tollerare
gli Ace-inibitori, gli antagonisti dei
recettori dell’angiotensina II rappresentano una valida alternativa.
Bibliografia
1. Pfeffer MA, et al. Valsartan, captopril,
or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J
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bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
29
2005
Nuvole sui sartani: le diraderà la ricerca?
ematiche di ANG indotti dai sartani, potrebbero
contribuire all’azione terapeutica degli stessi
farmaci. Tuttavia voci contrastanti circa conseguenze benefiche della stimolazione da ANG degli
AT2 e, in particolare circa il ruolo dell’apoptosi
sono espresse da Gonzales et al.17, Diez13 e Levy12.
Quest’ultimo evidenzia inoltre che l’attivazione
ripetuta dei recettori AT2 inibirebbe l’angiogenesi
e manifesterebbe anche effetti proipertrofizzanti
con le conseguenze negative sulla rete arteriosa
coronarica e periferica12.
Sulla base delle più recenti conoscenze, tre tipi
di caratteristiche biologiche sono state positivamente considerate nell’azione terapeutica dei
sartani:
a) effetto antifibrotico ed antipertrofico;
b) blocco delle azioni della quota di ANG che
deriva da vie alternative (es. chimasi) all’enzima convertente [gli ACE-Inibitori
bloccano non più del 15% della produzione
totale di angiotensina II nel cuore18];
c) liberazione di bradichinina che, secondo
recenti ricerche19, è attivata anche dai sartani.
Peraltro, ARB potrebbero nel lungo periodo
esplicare, per l’accentuato flusso ripetuto di ANG
sui recettori AT2, effetti meno favorevoli di quanto
supposto: ipertrofia cardiaca, fibrosi vascolare, diminuzione della neovascolarizzazione in tessuti
ipossici come il miocardio12.
Una volta fatto presente che l’incertezza regna
ancora sovrana circa i ruoli del recettore AT2, rimane
da chiarire quanto la sovrastimolazione a opera
dell’ANG, inibita nei suoi effetti sul recettore AT1 dai
sartani, possa essere realmente responsabile dell’aumentata incidenza di casi di infarti del miocardio nei pazienti trattati con tali farmaci.
Diversi studi [VALIANT 20 , OPTIMAAL 21 ,
CHARM-added22, RENAAL23, IDTN6, LIFE5] non
forniscono ancora una risposta esauriente.
Nello studio VALIANT, su 14.808 pazienti,
viene documentata la “non inferiorità” del valsartan rispetto al captopril per quanto riguarda incidenza di reinfarto, cause di morte cardiovascolari e ricoveri ospedalieri (22,4% per valsartan
e 23,1% per captopril)20.
Nello studio OPTIMAAL (5477 pazienti) sono
stati rilevati 384 infarti nei 2744 pazienti riceventi
losartan (13,99%) rispetto a 379 nei 2733 trattati con
captopril (13,86%) e pertanto gli autori non am-
Un editoriale di Verma e Strauss comparso sul
British Medical Journal (BMJ) del 27 novembre
20041 ha richiamato l’attenzione su un aumento
particolarmente evidente di casi di infarto del
miocardio in pazienti inclusi in tre ampi studi
clinici: VALUE (15.245 partecipanti2), CHARM-Alternative (2028 partecipanti3), SCOPE (4964 partecipanti4) nei quali antagonisti al recettore AT1
dell’angiotensina (ARB, sartani) sono stati messi a
confronto con altri antipertensivi o placebo.
In particolare sono stati evidenziati, nei pazienti arruolati negli studi suddetti, aumenti di
casi di infarto del miocardio pari al 19% (VALUE:
valsartan vs amlodipina), 36% (CHARM-alternative: candesartan vs placebo), 10% (SCOPE:
candesartan vs placebo).
Gli stessi autoril hanno fatto altresì rilevare
come nello studio LIFE (9193 partecipanti5) il losartan non riduca la percentuale di infarto del
miocardio verso atenololo e inoltre nello studio
IDNT6 (irbesartan vs amlodipina) l’irbesartan
porti, per quanto riguarda casi di infarto e morte
nei pazienti arruolati, a una loro incidenza percentuale (intorno al 7%) pari a quella rilevata nei
soggetti trattati con placebo e nettamente superiore a quella rilevata con l’amlodipina (4,4%).
Verma e Strauss1 mettono in rapporto tale fenomeno con la possibilità che i sartani aumentino le concentrazioni di angiotensina II
(ANG) sui recettori AT2, non antagonizzati dai
suddetti farmaci, specifici per il recettore AT1.
I due subtipi recettoriali dell’ANG (AT1 e AT2)
appartengono alla famiglia dei recettori con sette
domini transmembrana e hanno lo stesso ligando
endogeno (l’ANG)7, ma, a differenza del recettore
AT1, i ruoli del recettore AT2 (effettivi prevalentemente a livello cardiovascolare e renale) risultano tutt’altro che chiariti7-17. I recettori AT2
determinerebbero vasodilatazione e natriuresi (attraverso il rilascio di chinine/NO)8, protezione
contro lo stress ossidativo e riduzione dell’apoptosi8,9, inibizione della proliferazione cellulare
e della fibrosi interstiziale9 e prevenzione di ipertrofia cardiaca da ANG8-10 che potrebbero minimizzare l’attivazione di chemochinine e citochine
profibrotiche e rimuovere “quietamente” le
cellule lese, promuovendo una rigenerazione ottimale dopo la lesione 9 . Tutti questi effetti,
essendo legati all’incremento delle concentrazioni
AIFA - Ministero della Salute
30
DALLA LETTERATURA
di infarti miocardici superiore tra i trattati con losartan rispetto ad atenololo (198 contro 188), ma
l’incidenza, rispettivamente su 4605 e 4588 pazienti, è stata 4,29% vs 4,09% (9,2 morti/1000 pazienti anno contro 8,7 morti/1000 pazienti anno,
una differenza assolutamente trascurabile).
Nello studio SCOPE (4964 pazienti, di cui 2477
trattati con candesartan e 2460 con placebo) gli
autori dichiarano che “non vi sono state differenze tra i due gruppi per quanto riguarda
infarti del miocardio mortali e non, stroke fatale,
mortalità cardiovascolare e mortalità totale”. Nei
pazienti trattati con candesartan o placebo, gli
eventi cardiovascolari maggiori sono stati rispettivamente: 242 (9,76%) vs 268 (10,89%); i casi di
infarto del miocardio non mortali 54 (2,18%) e 47
(1,89%), quelli mortali 18 (0,72%) e 18 (0,72%),
la totalità dei casi di infarto 70 (2,82%) vs 63
(2,56%); i casi di stroke 89 (3,59%) e 115 (4,67%).
Non sembrano quindi assai rilevanti i 7 casi di
infarto in più non mortali nel gruppo candesartan
(2477 pazienti), rispetto al gruppo in trattamento
con placebo (2460 pazienti).
È utile porre molta attenzione sulle rilevazioni
di end point o esiti secondari in grandi trial con
farmaci cardiovascolari. In questo senso l’allarme
per l’aumentato rischio di infarto del miocardio,
suscitato dall’articolo di Verma e Strauss1, dovrebbe valere anche per i trattamenti antipertensivi che aumentano l’incidenza di diabete.
Difatti nel citato studio LIFE (losartan vs atenololo) sono stati registrati casi di diabete di
nuova insorgenza pari a 241 (losartan: 6%,
13/1000 pazienti/anno) e 319 (atenololo; 8% 17,4
pazienti/anno).
Nello studio VALUE sono stati rilevati 690
nuovi casi di diabete tra i pazienti trattati con valsartan (13,1%, 32,1/1000 pazienti/anno) e 845 tra
quelli riceventi amlodipina (16,4%; 41,1/1000 pazienti/anno). In realtà, non sembra che tale pericolo sussista per l’atenololo o l’amlodipina.
L’editoriale di Verna e Strauss1 ha messo a fuoco
problemi di grande rilevanza. Vi è la necessità di
approfonditi studi dei ruoli del recettore AT2 (e relativamente a questi sarà la ricerca a tentare di dare
risposte); vi è inoltre il bisogno di capire quale significato possano avere eventuali sbilanciamenti
di equilibri fisiologici a livello recettoriale indotti
da farmaci nell’uso di medicinali relativamente
nuovi (ma non era già noto proprio per la patologia vasale il caso dei beta-bloccanti non selettivi sui recettori β1 e β2 come il propranololo?).
Allo stato attuale delle cose non sembra co-
mettono diversità tra i due farmaci per quanto riguarda percentuali di reinfarto, ricorso alla rivascolarizzazione, e il complesso morbilità e mortalità21.
Nello studio CHARM-added 22 condotto su
2548 pazienti con insufficienza cardiaca e
frazione di eiezione < 40%, trattati con candesartan (1272) o con una dose ottimale di ACE-I
con aggiunta di placebo, si sono avuti 44 casi di
infarto del miocardio nei pazienti riceventi il
sartano (3,44%) e 69 in quelli riceventi placebo
(5,42%); 69 pazienti trattati con il sartano hanno
inoltre subito procedure di rivascolarizzazione
(5,40%) rispetto a 75 riceventi placebo (5,89%).
Per lo stroke, sono stati rilevati 47 casi nel gruppo
candesartan (3,68%) vs 41 in quello placebo
(3,22%). Verma e Strauss1 sono molto critici verso
tale studio perché il sartano è stato aggiunto
all’ACE-I; pur tuttavia i risultati non dimostrano
certo una maggiore incidenza di infarti a opera del
sartano aggiunto, ma piuttosto una riduzione rispetto al solo ACE-I.
Nello studio CHARM-preserved24 su 3023 pazienti con insufficienza cardiaca, con frazione di
eiezione ≥ 40%, sono stati rilevati, nei 1514 pazienti riceventi candesartan rispetto a 1509
placebo, 57 infarti vs 73 (3,76% v 4,82%), 116 procedure di rivascolarizzazione (7,68%) vs 118
(7,79%), 58 casi di stroke vs 63 (3,83 v 4,17%).
Nello studio RENAAL (1513 pazienti) sono stati registrati 50 casi di infarto nei 751 soggetti trattati con
losartan (6,65%) rispetto a 68 (8,92%) del gruppo ricevente placebo (762 pazienti), differenza peraltro
statisticamente non significativa (p = 0,08)23.
Le critiche di Verma e Strauss espresse nell’editoriale del BMJ1 hanno aperto il dibattito sull’effettivo maggiore rischio di infarto del miocardio
imputabile ai sartani rispetto agli ACE-I25-27.
Gli autori1 citati rilevano che nello studio
IDTN (1715 pazienti) il sartano irbesartan (579 pazienti) si comporta, per parametri di mortalità cardiovascolare e di infarto non fatale, all’incirca
come il placebo (579 pazienti) (circa 7% di incidenza in entrambi i gruppi), laddove la amlodipina (569 pazienti) dà valori di incidenza infartuale del 4% (41% di riduzione dei casi di
infarto), tuttavia l’irbesartan porta a una frequenza di ospedalizzazione per insufficienza
cardiaca del 23% inferiore rispetto al placebo. Nell’ambito del dibattito, Lewis et al. 27 hanno
obiettato la posizione difesa da Strauss e Verma, i
quali hanno poi successivamente replicato26.
Infine nello studio LIFE condotto su 9193 pazienti è vero che si è avuto in assoluto un numero
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
31
2005
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munque che, sulla base dei dati esistenti in letteratura e qui discussi, gli enti regolatori debbano assumere posizioni allarmistiche nei confronti dei pazienti in terapia con sartani in merito ai rischi
considerati. Sarà molto utile, a riguardo, valutare i
risultati delle sperimentazioni cliniche in corso
come il trial comparativo ONTARGET/TRASCEND28.
L’argomento non sarà certo trascurato dal BIF.
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32
bollettino d’informazione sui farmaci
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Questa rubrica vuole portare all’attenzione dei lettori alcuni studi clinici particolarmente rilevanti per
il riflesso che possono avere nella pratica professionale. Gli studi sono presentati in forma sintetica,
tenendo anche conto dell’eventuale dibattito suscitato dalla loro pubblicazione.
Antipsicotici atipici nel trattamento
delle anomalie comportamentali nei soggetti
con demenza
La disponibilità di nuovi farmaci antipsicotici, i cosiddetti antipsicotici atipici o di nuova generazione, ha indubbiamente allargato le risorse terapeutiche a disposizione nel trattamento farmacologico dei soggetti con psicosi schizofreniche. In aggiunta a questo, la
disponibilità dei nuovi farmaci ha
anche progressivamente indotto il
loro impiego, in sostituzione dei
vecchi antipsicotici, in tutte le
condizioni in cui questi ultimi
erano molto utilizzati, come, per
esempio, le anomalie comportamentali nei soggetti con demenza.
Questo è avvenuto nonostante i
dati sull’efficacia e sulla tollerabilità di clozapina, risperidone, olanzapina e quetiapina nei soggetti
anziani in generale, e in quelli affetti da demenza in particolare,
siano ancora piuttosto limitati.
Uno studio recentemente apparso
sul British Medical Journal (BMJ) affronta questo problema rivedendo
in modo sistematico la letteratura
sperimentale sulla sicurezza ed efficacia degli antipsicotici atipici
nei soggetti anziani con anomalie
comportamentali1. Partendo dai
risultati di questa revisione sistematica si cercherà di offrire un
quadro aggiornato delle conoscenze disponibili su questo argomento.
TITOLO
Antipsicotici atipici nel trattamento delle anomalie comportamentali nei soggetti con
demenza: revisione sistematica
(Titolo originale: Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms
of dementia: systematic review).
Contesto e motivazione
della ricerca
Spesso tali anomalie spingono i familiari a trovare soluzioni assistenziali protette, come case di
riposo o altri tipi di istituzioni. Si
tratta di manifestazioni cliniche
molto eterogenee dal punto di vista
della presentazione, che includono
sintomi quali comportamento non
collaborante o distruttivo, agitazione, incontinenza, aggressività
verbale, rumorosità, comportamenti inappropriati dal punto di
vista sociale, disturbi del sonno,
sintomi depressivi, allucinazioni,
deliri a sfondo persecutorio. L’ideazione persecutoria è spesso
legata alla cattiva interpretazione
che i soggetti con demenza
tendono a sviluppare a causa delle
difficoltà di udito e dei deficit di
memoria. Generalmente, le manifestazioni deliranti si verificano nel
40% dei casi, l’agitazione nel 4090% e le condotte aggressive nel
20-40% dei pazienti.
AUTORI
Lee PE, Gill SS, Freedman M,
Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA.
RIVISTA
BMJ 2004; 329: 75-9.
SPONSOR
Questo studio è stato realizzato
grazie al supporto economico di
numerose fondazioni pubbliche e
private non legate all’industria
farmaceutica. La fellowship di uno
degli autori è parzialmente supportata da Eli Lilly Canada.
Il progressivo aumento dell’aspettativa di vita avvenuto negli
ultimi decenni si è associato, nei
paesi occidentali, alla contemporanea crescita dei soggetti affetti
da problemi di deterioramento cognitivo. Le stime di prevalenza di
questi problemi forniscono frequenze attorno al 10% nella settima
decade di vita, e del 20-30% nell’ottava e nona decade. In contesti di
tipo istituzionale, come le case di
riposo, si ritiene che il 60-70% degli
individui sia affetto da demenza. La
forma di Alzheimer rende conto di
2/3 di tutti i casi genericamente denominati demenza.
Nella demenza i sintomi psicotici
e, più in generale, le cosiddette
anomalie del comportamento sono
piuttosto frequenti, soprattutto
nelle fasi avanzate di malattia.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Per molti anni, gli antipsicotici di
vecchia generazione sono stati i farmaci più utilizzati nel trattamento
delle anomalie comportamentali dei
soggetti con demenza, sia in setting
istituzionali come case di riposo e
ospedali, sia presso gli ambulatori dei
medici di medicina generale. L’elevato utilizzo di questi farmaci è stato
criticato ripetutamente nel corso
degli anni, al punto che negli Stati
Uniti si è deciso che i medici debbano
documentare l’indicazione diagnostica per cui il farmaco viene prescritto, rendere conto delle ragioni
per cui l’uso viene protratto nel
tempo, e se sono stati fatti tentativi di
riduzione dei dosaggi fino alla possibile sospensione. Oggi la disponibilità
degli antipsicotici di nuova generazione ha rapidamente modificato le
abitudini prescrittive, determinando
una situazione di grande utilizzo di
questi farmaci negli anziani con problemi di decadimento cognitivo. A
fronte di questo crescente utilizzo,
quali sono le prove di efficacia e di tollerabilità provenienti dalle sperimentazioni cliniche?
Metodi
Gli autori hanno condotto una revisione sistematica della letteratura utilizzando le banche dati Medline, Embase e Cochrane. Sono stati inclusi
nell’analisi solo gli studi randomizzati
che prendevano in considerazione
l’efficacia e la tollerabilità degli antipsicotici atipici nei soggetti con demenza.
Risultati
La ricerca bibliografica ha permesso di
identificare 5 studi clinici controllati,
per un totale di 1570 pazienti. Di
questi 5 studi, tre erano verso placebo, e riguardavano il risperidone (2
studi) e l’olanzapina (1 studio). Due
studi erano trial comparativi, e riguar-
davano entrambi il risperidone verso
l’aloperidolo. La durata degli studi era
di 12 settimane in quattro casi, e di 6
settimane in un caso.
Lo studio di Katz et al. (462 risperidone, 163 placebo, 12 settimane),
che ha confrontato tre dosaggi di risperidone (0,5, 1 e 2 mg/die) al placebo, ha evidenziato al termine dello
studio una certa efficacia del farmaco
attivo (somministrato a 1 e 2 mg/die)
nel controllare le anomalie comportamentali nei soggetti con demenza2. Il
30% circa dei soggetti randomizzati
ad entrambi gli interventi non ha portato a termine lo studio e, per quanto
riguarda gli effetti collaterali extrapiramidali, essi sono stati più frequenti
nei soggetti randomizzati al farmaco
attivo, anche se la differenza non è
stata statisticamente significativa.
Lo studio di De Deyn et al. (155 risperidone, 115 aloperidolo, 12 settimane), che ha confrontato un basso
dosaggio di risperidone (1,1 mg/die
in media) a un basso dosaggio di aloperidolo (1,2 mg/die in media), ha
evidenziato la sostanziale assenza di
differenze tra i due farmaci: il 54%
dei soggetti randomizzati al risperidone e il 63% dei soggetti randomizzati all’aloperidolo erano responder
alla dodicesima settimana 3. Per
quanto riguarda la tollerabilità, non
sono emerse differenze tra i due trattamenti in termini di effetti extrapiramidali.
Lo studio di Brodaty et al. (167 risperidone, 170 placebo, 12 settimane),
che ha confrontato il risperidone
(0,95 mg/die in media) al placebo,
ha evidenziato al termine dello
studio una certa efficacia del farmaco
attivo nel controllare le anomalie
comportamentali nei soggetti con
demenza4. Il 30% circa dei soggetti
randomizzati a entrambi gli interventi non ha portato a termine lo
studio e, per quanto riguarda gli effetti collaterali extrapiramidali, essi
sono stati più frequenti nei soggetti
randomizzati al farmaco attivo.
Lo studio di Street et al. (159 olanza-
AIFA - Ministero della Salute
33
2005
pina, 47 placebo, 6 settimane), che
ha confrontato tre dosaggi di olanzapina (5, 10 e 15 mg/die) al placebo,
ha evidenziato al termine dello
studio una certa efficacia del farmaco
attivo nel controllare le anomalie
comportamentali nei soggetti con
demenza5. L’indicatore di esito era
dato dal numero di soggetti con un
punteggio a una scala di valutazione
inferiore ad un cut-off predefinito.
Utilizzando questo criterio, il 66%
dei pazienti trattati con olanzapina e
il 36% dei pazienti trattati con placebo hanno risposto al trattamento.
Il 20-25% circa dei soggetti randomizzati a entrambi gli interventi non
ha portato a termine lo studio e, per
quanto riguarda gli effetti collaterali
extrapiramidali, essi sono stati simili
nei due gruppi.
Lo studio di Chan et al. (29 risperidone, 29 aloperidolo, 12 settimane),
infine, ha confrontato un basso dosaggio di risperidone (0,5-2,0 mg/die)
a un basso dosaggio di aloperidolo
(0,5-2,0 mg/die)6. Anche in questo
caso è stata evidenziata la sostanziale
assenza di differenze tra i due farmaci,
sia per quanto riguarda l’efficacia sia la
tollerabilità.
Conclusioni degli autori
Alla luce delle evidenze revisionate in
questa rassegna sistematica della letteratura, gli autori concludono che,
sebbene gli antipsicotici atipici siano
utilizzati con sempre maggiore frequenza nei soggetti anziani con anomalie comportamentali, la percezione di una migliore efficacia e tollerabilità rispetto all’aloperidolo non è
supportata dai dati. Tenendo inoltre
in considerazione il profilo di tollerabilità degli antipsicotici di nuova generazione (oggi solo parzialmente
noto), gli autori sostengono la necessità di nuovi studi prima che l’uso
degli antipsicotici atipici possa essere
consigliato di routine nel trattamento
di questi pazienti.
34
Che cosa insegna la revisione
sistematica di Lee et al.
Le informazioni provenienti
dal lavoro di Lee et al. devono
essere contestualizzate al problema della gestione dei pazienti anziani con anomalie
comportamentali. Come regola
generale, è bene che ogni trattamento farmacologico venga intrapreso solo dopo avere
escluso che le anomalie comportamentali e le manifestazioni psicopatologiche siano
dovute a un problema sottostante, per esempio all’interazione tra due farmaci, oppure
agli effetti indesiderati di un
trattamento in corso. Inoltre, è
bene accertarsi se vi sia la possibilità di ridurre i sintomi mediante strategie di intervento
non farmacologico.
Vi sono infatti evidenze dalla
letteratura a sostegno dell’utilità dei cosiddetti interventi ambientali, interventi mirati cioè a
migliorare le condizioni di vita e
il benessere psicologico dei soggetti con demenza (per esempio
organizzare la giornata secondo
uno schema preordinato e routinario, stimolare la socializzazione, rassicurare, informare i
familiari sulle caratteristiche
della demenza e sull’andamento dei sintomi). Questa tipologia di intervento dovrebbe
essere intrapresa in prima battuta, e solo in caso di particolare
gravità dei sintomi, specifici
motivi di urgenza o fallimento
delle misure ambientali si dovrebbe ricorrere al trattamento
farmacologico. Per quanto riguarda quest’ultimo, nella pratica clinica quotidiana non è
sempre agevole o possibile capire a priori quale intervento
farmacologico sortirà gli effetti
sperati nel singolo paziente. Le
indicazioni provenienti dagli
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
studi clinici controllati, che evidentemente devono essere utilizzate e tenute in considerazione come termine di riferimento, spesso forniscono solo
indicazioni parziali e difficili da
trasferire nel contesto assistenziale specifico in cui ogni medico si trova a operare. Il controllo dei sintomi psicotici e
delle anomalie comportamentali nei soggetti con demenza,
riassunto dall’analisi di Lee et
al., è un esempio paradigmatico
di tutto ciò. In tal senso, sono
proprio gli operatori coinvolti
nella gestione di questi pazienti
ad avere la possibilità di integrare le acquisizioni della ricerca con l’esperienza reale della
pratica clinica, per esempio “tenendo traccia” di tutti i casi che
ricevono un trattamento antipsicotico, e monitorando nel
tempo le storie di questi pazienti e gli esiti a medio e lungo
termine. Questo esercizio, che
rimanda alla necessità di adottare attitudini di ricerca nella
pratica clinica quotidiana, è
stato recentemente iniziato
presso la Sezione di Psichiatria
dell’Università di Verona dove,
grazie al supporto economico
del Ministero della Salute, Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza (ora Agenzia Italiana del Farmaco), è stato sviluppato un sistema pilota computerizzato di monitoraggio di
tutte le prescrizioni di psicofarmaci7. Il sistema prevede che
ogni medico, effettuata una prescrizione psicofarmacologica,
inserisca i dati che si riferiscono
a tale prescrizione in un database elettronico che contiene
tutte le caratteristiche sociodemografiche, cliniche e di storia
di malattia di ogni paziente. In
questo modo il sistema consente un duplice utilizzo: cli-
AIFA - Ministero della Salute
nico, in quanto ogni operatore
del Servizio, in ogni luogo del
Servizio (ambulatorio, reparto,
pronto soccorso), utilizzando
un browser di Internet, può accedere on-line al registro per
avere tutte le informazioni cliniche e farmacologiche sul paziente che ha di fronte in tempo
reale.
Il secondo impiego è di tipo
epidemiologico, in quanto
permette di creare coorti di
pazienti in trattamento con
determinate categorie di farmaci. Si tratta di costituire
inizialmente coorti trasversali, per capire, ad esempio,
qual è la frazione di soggetti
anziani con anomalie comportamentali che riceve prescrizioni di antipsicotici atipici, e che caratteristiche
hanno questi soggetti (sono
uguali agli altri o differiscono
per quadro clinico o storia di
malattia, per disponibilità di
assistenza dei familiari o per
la presenza di altre malattie?).
Si tratta in secondo luogo di
costituire coorti longitudinali, per capire qual è la storia
di malattia e l’esito, nel contesto assistenziale di servizio
o singolo medico, di queste
popolazioni di soggetti. Se
questa documentazione, sistematica, non viene effettuata e non viene considerata
parte integrante dell’attività
clinica quotidiana, gli operatori sanitari, in sinergia con le
evidenze presenti in letteratura, non saranno mai in
grado di dire se nei soggetti
con anomalie comportamentali associate a demenza i farmaci vengano prescritti in
modo razionale o irrazionale
e, soprattutto, non saranno
mai in grado di capire le variabili che spiegano e motivano
le loro prescrizioni.
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Le più recenti riflessioni
in merito
Il Journal of the American
Medical Association ha recentemente pubblicato una revisione di tutti gli studi clinici
controllati che valutavano l’efficacia e la tollerabilità degli interventi farmacologici nei
soggetti anziani con anomalie
comportamentali8. Per quanto
riguarda gli antipsicotici atipici,
gli autori hanno identificato gli
stessi studi presi in esame da Lee
et al., più un sesto trial che valutava l’efficacia dell’olanzapina
intramuscolo nel controllo delle
anomalie comportamentali in
Bibliografia
1. Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill
SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical
antipsychotic drugs in the treatment
of behavioural and psychological
symptoms of dementia: systematic
review. BMJ 2004; 329: 75-9.
2. Katz I, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C,
Napolitano J, Brecher M.
Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioural
disturbances associated with dementia: a randomised, double-blind trial.
J Clin Psychiatry 1999; 60: 105-7.
3. De Deyn PP, Rabheru K, Bocksberger
JP, Dautzenberg PLJ, Eriksson S. A
randomised trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioural symptoms of dementia.
Neurology 1999; 53: 946-55.
4. Brodaty H, Ames D, Snowden J,
Woodward M, Kirwan J, Clarnette R.
A randomised, placebo controlled
trial of risperidone for the treatment
of aggression, agitation, and psychosis in dementia. J Clin Psychiatry
2003; 64: 134-43.
35
2005
soggetti anziani residenti in casa
di riposo. Le conclusioni degli
autori affermano, in accordo
con Lee et al., che le evidenze di
efficacia a supporto degli atipici
sono deboli, a fronte di dati rilevanti che si riferiscono ai
rischi associati al loro uso, soprattutto olanzapina e risperidone, negli anziani. Un rischio
temibile – anche se ancora poco
indagato – sembra essere quello
di sviluppare eventi cerebrovascolari9. Per quanto riguarda l’olanzapina, in totale vi sono stati
15/1178 (1,3%) soggetti trattati
con questo farmaco che hanno
sviluppato eventi cerebrovascolari, verso 2/478 (0,4%)
soggetti trattati con il placebo
che hanno sviluppato lo stesso
tipo di eventi. Per quanto riguarda il risperidone, in totale vi
sono stati 29/764 (4,0%)
soggetti trattati con questo
farmaco che hanno sviluppato
eventi cerebrovascolari, verso
7/466 (2,0%) rilevati nei soggetti
trattati con il placebo10. Questi
dati hanno indotto le autorità
regolatorie di numerosi paesi a
ribadire che l’uso di olanzapina
e risperidone negli anziani con
anomalie comportamentali è
off-label, è cioè un uso non
previsto dalle indicazioni per le
quali sono stati registrati (schizofrenia)11,12.
5. Street JS, Clark WS, Gannon KS,
Cummings JL, Bymaster FP, Tamura
RN. Olanzapine treatment of psychosis and behavioural symptoms in
patients with Alzheimer disease in
nursing care facilities: a double-blind,
placebo-controlled trial. The HGEU
study group. Arch Gen Psychiatry
2000; 57: 968-76.
6. Chan W, Lam LC, Choy CN, Leung
VP, Li S, Chiu HF. A double-blind randomised comparison of risperidone
and haloperidol in the treatment of
behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients.
Int J Geriatric Psychiatry 2001; 16:
1156-62.
7. Barbui C, Nosè M, Rambaldelli G,
Bonetto C, Levi D, Patten S,
Tansella M, for the Psychotropic
Drug Registry Study Group.
Development of a registry for
monitoring psychotropic drug prescriptions: aims, methods and
implications for ordinary practice
and research. International Journal
of Methods in Psychiatric Research
2005; in press.
8. Sink KM, Holden KF, Yaffe K.
Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia.
A review of the evidence. JAMA
2005; 293: 596-608.
9. Wooltorton E. Olanzapine: increased incidence of cerebrovascular
events in dementia trials. CMAJ
2004; 170: 1395.
10. Wooltorton E. Risperidone: increased rates of cerebrovascular events
in dementia trials. CMAJ 2002;
167: 1269.
11. Importanti informazioni di sicurezza su risperidone e rischio di
eventi cerebrovascolari nel trattamento delle psicosi e dei disturbi
comportamentali in pazienti
anziani affetti da demenza.
Bollettino d’Informazione sui
Farmaci 2004; 1: 14.
12. Importante informazione di sicurezza su olanzapina e rischio di mortalità e ictus nel trattamento delle psicosi e dei disturbi comportamentali
in pazienti anziani affetti da demenza. Bollettino d’Informazione sui
Farmaci 2004; 1: 15.
AIFA - Ministero della Salute
36
bollettino d’informazione sui farmaci
FARMACOUTILIZZAZIONE
Aderenza ai trattamenti
cardiovascolari cronici
Le patologie cardiovascolari rappresentano la
principale causa di morte nei paesi occidentali. Si
può stimare che in Italia oltre 1/3 della popolazione
adulta e più della metà degli ultrasessantacinquenni richiedano un trattamento farmacologico
per la prevenzione del rischio cardiovascolare
(“Progetto Cuore”, www.cuore.iss.it). I farmaci
cardiovascolari rappresentano quasi la metà di tutti
i farmaci usati in Italia (48% delle prescrizioni
Box
espresse in DDD/1000 ab die), considerando anche
il fatto che le malattie cardiovascolari sono al
primo posto per prevalenza e disponibilità di trattamenti efficaci. L’ipertensione ha una prevalenza
intorno al 30% nella popolazione generale e in particolare gli antipertensivi costituiscono il 35% del
totale delle prescrizioni1.
In quasi la totalità dei casi* questi farmaci
sono prescritti a pazienti con ipertensione, iper-
METODOLOGIA E DEFINIZIONI UTILIZZATE PER L’ANALISI DEI DATI
■ Dati di prescrizione
• Sono state analizzate le prescrizioni di
tutti i farmaci indicati nel trattamento di:
1. ipertensione (codici ATC: C02, C03,
C07, C08, C09)
2. iperlipidemia (C10)
3. angina (C01DA)
4. diabete (A10)
rimborsati nella Azienda ASL di Ravenna
(350.000 abitanti circa) tra gennaio 1999
e dicembre 2002;
• sono stati selezionati i soggetti residenti continuativamente (318.000
come anagrafe stabile) nell’ASL di
Ravenna
■ Analisi dei soggetti che hanno
ricevuto prescrizioni di farmaci
cardiovascolari nel mese di dicembre 1999 (coorte di prevalenti,
38.172 soggetti)
Di tali pazienti prevalenti è stata analizzata l’aderenza ai trattamenti cardiovascolari nell’anno successivo al
reclutamento (2000), in termini di
trattamento quotidiano. La copertura
posologica è stata attribuita ai soggetti che per ogni anno dell’analisi avevano ricevuto un totale di dosi compatibile con il trattamento giornaliero
(almeno 300 dosi minime raccomandate nella terapia di mantenimento,
considerando una tolleranza del 20%
sui 365 giorni).
■ Analisi dei soggetti che hanno iniziato il trattamento a dicembre 1999
e con una finestra di 11 mesi precedenti all’arruolamento libera da prescrizioni di farmaci cardiovascolari
(coorte di incidenti, 2311 soggetti)
Di tali pazienti incidenti è stata analizzata
l’aderenza ai trattamenti cardiovascolari
negli anni successivi al reclutamento
(2000-2001-2002), in termini di persistenza in terapia e di trattamento quotidiano. La persistenza è stata definita
come presenza del paziente nel database delle prescrizioni di farmaci cardiovascolari almeno una volta in ciascuno
dei tre anni consecutivi. La copertura posologica è stata calcolata con il metodo
lustrato sopra, in ciascuno dei 3 anni.
Note
• Alcuni studi, svolti in diversi paesi, hanno valutato l’aderenza ai trattamenti cronici cardiovascolari avvalendosi dei dati di prescrizione farmaceutica
e dei dati di diagnosi. A causa della carenza di informazioni riguardanti la diagnosi dei pazienti, ci si propone di valutare l’aderenza ai trattamenti
cronici cardiovascolari utilizzando solo i dati di prescrizione farmaceutica.
• Sono stati raccolti anche i dati relativi ai farmaci ipoglicemizzanti (A10), poiché anche il diabete rientra nei fattori di rischio cardiovascolare. Inoltre
più della metà dei pazienti diabetici riceve contemporaneamente una terapia con farmaci antipertensivi. Le insuline sono state escluse dalla valutazione
dell’aderenza ai trattamenti cardiovascolari, in quanto: a) è molto difficile stabilire una dose minima di trattamento quotidiano e b) tali farmaci
vengono distribuiti ai pazienti anche direttamente dalle farmacie delle Aziende sanitarie, rimanendo così esclusi dagli archivi delle prescrizioni farmaceutiche.
Pertanto i dati relativi agli antidiabetici si riferiscono solo ai pazienti che hanno ricevuto ipoglicemizzanti orali (che, comunque, costituiscono il 76%
di coloro che assumono antidiabetici).
*Da un’indagine a questionario risalente all’anno 2002 su un campione rappresentativo della popolazione italiana è risultato che un uso sporadico di
farmaci cardiovascolari è giustificato solo nello 0,6% dei casi, in base agli scopi terapeutici riferiti (es. edemi) nella stragrande maggioranza dei casi,
pertanto, l’appropriatezza d’uso di questi farmaci può essere valutata in termini di cronicità.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Analisi su tutti i pazienti in trattamento
con terapie cardiovascolari (prevalenti)
lipidemia, angina, diabete o scompenso, con l’obiettivo di prevenire eventi cardiovascolari
maggiori, tra cui infarto miocardico e ictus. È
noto che in questi casi l’efficacia del trattamento farmacologico è in gran parte legata a
un utilizzo appropriato dei farmaci da parte dei
pazienti, che dovrebbero seguire una terapia
cronica (giornaliera a dosi adeguate e per tutta
la vita).
Diversi studi svolti soprattutto nei paesi a più
alta prevalenza di patologie cardiovascolari2-6 segnalano, però, che coloro ai quali viene prescritto un trattamento farmacologico per la prevenzione del rischio cardiovascolare in realtà
difficilmente lo seguono in maniera appropriata,
in termini di cronicità d’uso.
Qui presentiamo una ricerca svolta in una
ASL dell’Emilia Romagna, eseguita utilizzando i
dati di prescrizione, per un periodo pari a 3
anni, di farmaci cardiovascolari destinati a
terapie croniche. L’obiettivo dell’indagine è
stato quello di verificare la persistenza al trattamento e il numero annuo di dosi ricevute,
considerando sia tutti i pazienti con prescrizioni
di farmaci cardiovascolari (soggetti prevalenti),
sia quelli non trattati in precedenza con tali
farmaci (soggetti incidenti) (vedi box pag. 36).
Antipertensivi (28.240 soggetti)
Il regime più frequente è rappresentato dagli
Ace-inibitori sia in monoterapia sia in combinazione con diuretici minori (35%). Al secondo
posto si collocano le terapie costituite da combinazioni differenti di due o più farmaci (21%) seguite
dai calcio antagonisti (le combinazioni con diuretici
minori sono comprese nel regime della relativa monoterapia) (19%) e da beta bloccanti (11%). I sartani e
i diuretici minori rappresentano ognuno il 4% dei
regimi prescritti e in ultimo si trovano i diuretici
maggiori e gli alfa bloccanti (3%).
In media, il 52% dei pazienti in trattamento
con antipertensivi riceve una terapia giornaliera
adeguata (figura 1). Non sono state osservate differenze significative tra maschi e femmine,
mentre i soggetti con età compresa tra i 60 e 79
anni hanno ricevuto un trattamento quotidiano
più frequentemente (media 62%).
La percentuale più bassa di pazienti in trattamento quotidiano (26%) si osserva in coloro
che assumono i diuretici tiazidici. Al contrario,
nei regimi di combinazione di tre o più farmaci
(presumibilmente si tratta di pazienti più com-
Figura 1 – Percentuale di
pazienti in trattamento
quotidiano* tra tutti coloro
che ricevono prescrizioni di
farmaci antipertensivi.
100
% aderenza alla terapia sul totale dei pazienti
con prescrizioni di antipertensivi
37
2005
90
80
70
60
Media = 52%
50
40
30
20
10
ib
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ca
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i
0
*Pazienti che ricevono nell’anno una quantità di farmaci sufficiente al trattamento quotidiano.
AIFA - Ministero della Salute
38
FARMACOUTILIZZAZIONE
plessi) e nei pazienti che assumono alfa bloccanti
la percentuale di trattamento quotidiano è risultata molto elevata (77%).
del controllo quotidiano dei valori di glicemia, rispetto agli altri fattori di rischio cardiovascolari
quali l’ipertensione o le iperlipidemie.
Ipolipemizzanti (5467 soggetti)
L’86% delle prescrizioni dei farmaci ipolipemizzanti è rappresentato dalle statine, mentre i
fibrati vengono prescritti al 12% dei pazienti in
trattamento. Solo il 38% di questi soggetti riceve
un trattamento giornaliero, la percentuale più
bassa tra tutte le classi esaminate.
Antianginosi / Nitroderivati (1950 soggetti)
Analogamente ai trattamenti con farmaci ipoglicemizzanti, la percentuale di pazienti anginosi
che hanno ricevuto una dose quotidiana di
farmaci è apparsa molto elevata (89%). Per questo
tipo di pazienti, probabilmente, l’aderenza al trattamento è legata più al timore dell’attacco acuto
di angina che non all’attenzione alla prevenzione
degli eventi cardiovascolari più gravi. Il 68% delle
prescrizioni dei nitroderivati è costituito dalle specialità a base di nitroglicerina indipendentemente
dalla via di somministrazione (transdermica o
orale/sublinguale).
Ipoglicemizzanti (2515 soggetti)
Nei pazienti diabetici il trattamento quotidiano è risultato molto frequente (80%),
evidenza dovuta probabilmente alla consapevolezza della gravità della patologia e alla pratica
Figura 2 – Andamento dell’aderenza ai trattamenti cronici cardiovascolari.
A. antipertensivi; B. ipolipemizzanti; C. ipoglicemizzanti; D. antianginosi.
100
100
80
80
60
60
%
C. Ipoglicemizzanti
%
A. Antipertensivi
40
40
20
20
0
0
1° anno
2° anno
1° anno
3° anno
100
100
80
80
60
60
3° anno
2° anno
3° anno
%
D. Antianginosi
%
B. Ipolipemizzanti
2° anno
40
40
20
20
0
0
1° anno
2° anno
Trattamento quotidiano
1° anno
3° anno
Persistenza in terapia
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
Analisi sui pazienti che iniziano
il trattamento cardiovascolare (incidenti)
39
2005
nicità molto elevata, sia in termini di persistenza
sia di trattamento quotidiano.
Se si confrontano le due coorti di soggetti prese
in esame, si può notare come il trattamento quotidiano sia molto più frequente nella coorte di pazienti prevalenti rispetto a quello dei pazienti incidenti (antipertensivi: 52% e 34%, ipolipemizzanti:
38% e 17%, antianginosi: 89% e 70%, ipoglicemizzanti: 80% e 78%). Questi risultati sembrano indicare che tra i soggetti che iniziano ci sono molti pazienti che interromperanno presto il trattamento o
che non seguiranno una terapia giornaliera. Al
contrario, tra i prevalenti sono più frequenti i casi
di abitudine alla terapia e magari di patologie più
gravi e complesse, che necessitano di controllo farmacologico più intenso.
Il problema sembra quindi consistere nella scelta
da parte del medico di iniziare, o meno, una terapia
farmacologica per la riduzione del rischio cardiovascolare in un paziente non trattato in precedenza.
Tale scelta dovrebbe essere guidata dall’accertamento della condizione di rischio del paziente, dovrebbe essere intrapresa solo dopo
essere intervenuti sui comportamenti dietetici e
sullo stile di vita in generale; inoltre dovrebbero
essere attuate tutte le strategie per favorire la
continuità di utilizzo da parte del paziente dei
farmaci prescritti.
La figura 2 mostra l’andamento dell’aderenza
ai trattamenti cronici cardiovascolari nel triennio
analizzato nei pazienti incidenti (2311 soggetti).
Su tutti i pazienti che hanno iniziato un trattamento cronico cardiovascolare nel dicembre
1999 hanno proseguito la terapia per almeno tre
anni:
• il 57% per gli antipertensivi
• il 42% per gli ipolipemizzanti
• il 90% per gli ipoglicemizzanti orali
• il 90% per gli antianginosi (nitroderivati).
La percentuale di pazienti incidenti che ha ricevuto una terapia giornaliera è risultata molto
bassa sin dal primo anno in tutte le classi di
farmaci cardiovascolari. In particolare, se si considera quanti, tra tutti coloro che hanno iniziato
un trattamento cardiovascolare, hanno proseguito la terapia per almeno 3 anni ricevendo
una quantità di farmaco compatibile con il trattamento quotidiano, si ottengono le seguenti percentuali:
• il 20% per gli antipertensivi
• il 9% per gli ipolipemizzanti
• il 68% per gli ipoglicemizzanti orali
• il 35% per gli antianginosi (nitroderivati).
L’analisi ha evidenziato che esiste una notevole
discrepanza tra il trattamento quotidiano e la persistenza d’uso e ciò suggerisce che esiste un
utilizzo dei farmaci cardiovascolari in forma intermittente, anziché continua, soprattutto per antipertensivi e ipolipemizzanti. Tali comportamenti potrebbero essere la conseguenza di una
diagnosi affrettata, fatta a un soggetto in cui i
valori pressori o i livelli di colesterolo avrebbero
potuto essere controllati con modifiche di stili di
vita, senza il ricorso ai farmaci. In alternativa, nel
caso il trattamento farmacologico fosse stato
realmente indicato, il suo uso discontinuo non
consentirebbe di ridurre adeguatamente il rischio
cardiovascolare, perciò la prevenzione cardiovascolare risulterebbe inefficace.
Anche nel caso dei pazienti incidenti, i trattamenti ipoglicemizzanti sono legati a una cro-
Bibliografia
1. OsMed. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale
2003. Ministero della Salute. Roma, giugno 2004.
2. Jones JK, Gorkin L, Lian JF, Staffa JA, Fletcher AP.
Discontinuation of and changes in treatment after start of
new courses of antihypertensive drugs: a study of a United
Kingdom population. BMJ 1995; 311: 293-95.
3. Rizzo JA, Simons WR. Variations in compliance among
hypertensive patients by drug class: implications for health
care costs. Clin Ther 1997; 19: 1446-57.
4. Caro JJ, Salas M, Speckman JL, Raggio G, Jackson JD.
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5. Larsen J, Vaccheri A, Andersen M, Montanaro N, Bergman
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comparison of utilization patterns in defined populations in
Funen, Denmark and Bologna, Italy. Br J Clin Pharmacol
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6. Trilling JS, Froom J. The urgent need to improve hypertension care. Arch Fam Med 2000; 9: 794-801.
AIFA - Ministero della Salute
40
bollettino d’informazione sui farmaci
FARSI UN’IDEA
Farmaci on-line
In Italia la vendita di farmaci prescrivibili attraverso Internet è esplicitamente vietata, eppure per vedersi consegnare a domicilio il pacchetto contenente
il medicinale desiderato basta aprire un sito Internet,
cliccare sul farmaco e pagare con carta di credito.
Come se non bastasse, le caselle di posta elettronica si riempiono sempre più spesso di offerte
farmacologiche di ogni tipo, alimentando il fastidioso fenomeno dello “spamming”.
In realtà, i medicinali spediti a domicilio
possono essere molto pericolosi. Sfuggendo al
circuito di controllo nazionale, questi prodotti
possono arrivare all’acquirente già scaduti, contaminati, mal conservati e persino contraffatti.
L’utente non ha alcuna garanzia che i farmaci acquistati soddisfino i criteri di efficacia, di sicurezza
e di qualità previsti e che siano stati prodotti
secondo buoni standard. L’acquirente non avrà,
inoltre, la certezza di ricevere un farmaco adatto
alla sua patologia, di capirne le modalità di somministrazione, di conoscere i possibili effetti collaterali che potrebbero successivamente insorgere.
Spesso, infatti, i farmaci acquistati via Internet
sono corredati da fogli illustrativi che contengono
informazioni non corrette, non aggiornate, inaffidabili e che possono essere redatte in una lingua
che il paziente non conosce.
Non mancano infine i rischi legati all’errore
che venga inviato il medicinale sbagliato e con
dosaggi non giusti.
Per approfondire:
• Buying Medicines and Medical Products Online. Tips and Warnings for Consumers. www.fda.gov/oc/buyonline/default.htm
(accesso verificato il 1/3/2005).
• Patients and drugs: access information in the internet age.
Summer 2000 Eurohealth vol 6; 3: 10-11.
www.euro.who.int/document/OBS/EuroHealth6_3.pdf
(accesso verificato il 1/3/2005).
• Henney JE, Shuren JE, Nightingale SL, McGinnis TJ. Internet
purchase of prescription drugs: buyer beware. Ann Intern Med
1999; 131: 861.
• Bessell TL, Anderson JN, Silagy CA, Sansom LN, Hiller JE. Surfing, self-medicating and safety: buying non-prescription and
complementary medicines via the internet. Qual Saf Health
Care 2003; 12: 88-92.
• Farmaci e Internet. Guida per la ricerca di informazioni attendibili. Edizione italiana a cura di Valerio Reggi. Pubblicato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 1999 con il titolo
Medical products and the Internet WHO/EDM/QSM/99.4.
• www.who.int/medicines/library/qsm/who-edm-qsm-994/medicines-on-internet-guide.html (accesso verificato il
1/3/2005).
• Sentenza della Corte Europea di giustizia dell’11 dicembre
2003 - Causa C-322/01. http://europa.eu.int/smartapi/cgi/
sga_doc?smartapi!celexapi!prod!CELEXnumdoc&lg=IT&
numdoc=62001J0322&model=guichett (accesso verificato
il 1/3/2005).
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
41
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
Farmaci e gravidanza
È prossima la pubblicazione e la distribuzione di
Farmaci e gravidanza, una
iniziativa editoriale dell’AIFA che si inserisce nel
mandato dell’Agenzia di
produrre una informazione indipendente sul
farmaco e di promuovere
attività culturali che portino all’uso razionale dei
medicinali. Come altre
produzioni editoriali curate dall’AIFA quali Guida
all’uso dei farmaci, Guida
all’uso dei farmaci per i bambini, Clinical Evidence,
anche questo volume non ha alcuna implicazione
regolatoria, ma esclusivamente culturale. Esso
rappresenta una opera originale soprattutto
perché si pone come l’unica guida all’uso dei farmaci in gravidanza prodotta in Europa da un organismo pubblico e rivolta ai professionisti sanitari del territorio: la guida sarà infatti distribuita a
tutti i medici di medicina generale, pediatri di libera scelta, alcuni specialisti ospedalieri, farmacisti, ostetriche.
Farmaci e gravidanza descrive la valutazione del
rischio teratogeno da farmaci basandosi sulle
prove di efficacia, ed è stato realizzato da un
gruppo di autori qualificati per esperienza e competenza scientifica con il coordinamento dell’AIFA.
L’obiettivo primario di questo testo è aiutare il
medico a fornire una corretta consulenza sul rischio teratogeno alle donne che chiedono informazioni e consigli in seguito all’assunzione di un
farmaco specialmente durante le prime settimane
di gestazione; il testo rappresenta infatti una guida
aggiornata e completa, corredata da un’ampia bibliografia, in un settore dove le informazioni sono
spesso di non facile reperimento, talvolta contraddittorie e di difficile interpretazione sul piano
pratico.
Il caso della talidomide ha profondamente
modificato le attitudini prescrittive e la percezione del rischio legati all’uso dei medicinali in
gravidanza. Nonostante fino a oggi non più di 30
sostanze, considerando farmaci e agenti chimici,
possano con certezza essere associati a un aumento del rischio di teratogenicità, l’uso dei medicinali in gravidanza rimane un’area orfana di
informazioni. Vari studi indicano che le donne in
gravidanza che utilizzano almeno uno o più farmaci durante la gestazione variano tra il 40 e il
90%. Ogni donna in gravidanza è esposta a un rischio di base di partorire un bambino affetto da
gravi malformazioni congenite pari al 3-4%. Si
stima che meno del 2% delle malformazioni congenite sia da attribuire all’assunzione di farmaci
durante la gravidanza; tale valore assume quindi
grande importanza perché rappresenta la maggior parte delle malformazioni evitabili. Da
questo deriva il grande bisogno di informazione
in merito sia per i medici sia per le pazienti coinvolte. La preoccupazione dei potenziali danni fetali indotti dai farmaci porta spesso a evitare nella
madre terapie utili o persino necessarie, inducendo così rischi evitabili al feto e alla madre
stessa. In particolari casi, se l’assunzione di terapia è avvenuta quando la gravidanza non era
ancora nota, l’ansia e le preoccupazioni sono tali
da indurre la coppia a decidere di interrompere la
gravidanza. Il medico curante si trova nella condizione di dover gestire una situazione particolarmente difficile in quanto le informazioni sui possibili effetti dannosi dei farmaci non sono facilmente reperibili.
Schede tecniche, formulari e foglietti informativi riportano spesso una controindicazione all’uso durante questo periodo che lascia il prescrittore e la paziente talvolta incapaci di una valutazione appropriata dei rischi e dei benefici di terapie da intraprendere o già assunte.
È per tali motivi che un manuale come questo
diventa molto utile nella pratica clinica quotidiana di chi è partecipe nella consulenza alle
donne in gravidanza o che stanno pianificando
una gravidanza. In questo contesto l’obiettivo del
presente volume risponde alla necessità di fornire
un’assistenza valida a tutti gli operatori sanitari
coinvolti. Oltre a una parte generale riguardante i
diversi aspetti che riguardano la prescrizione e
l’uso dei farmaci nelle donne che programmano,
conducono e terminano una gravidanza, il testo è
arricchito anche da schede utili all’interpretazione dei rischi associati all’uso in gravidanza per
AIFA - Ministero della Salute
42
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
ogni singolo farmaco attualmente in commercio
nel nostro paese. In un ambito dove le informazioni e la ricerca clinica scarseggiano, è essenziale
seguire un metodo per la corretta “pesatura” delle
prove di rischio a disposizione. Il testo è costruito
in modo da aiutare a leggere la letteratura a disposizione e interpretarla con un approccio il più oggettivo possibile.
Questo volume ha il pregio di fornire al medico
una revisione della letteratura, specificando per
ogni pubblicazione la metodologia utilizzata (ad
esempio caso-controllo, coorte, segnalazione di
caso o studi su animali) e la potenza dell’osservazione (numero di osservazioni, metodi statistici).
Viene fornito un commento sul potenziale rischio
feto-neonatale e, contemporaneamente, quanto
riportato sulla scheda tecnica del farmaco in oggetto. Il medico può trarne facilmente le conclusioni utili per la programmazione terapeutica o
per la richiesta di consulenza a centri specializzati.
La guida evita accuratamente classificazioni o categorizzazioni che non siano di alcuna utilità per
la pratica clinica. La bibliografia, molto ampia,
come solo un Servizio di Consulenza Teratologica
è in grado di fornire, viene riportata in un elenco a
parte (che sarà a breve disponibile sul sito dell’AIFA per approfondimenti) per non appesantire
la consultazione.
Come in quasi tutte le branche della medicina
moderna, anche nella teratologia clinica, l’evoluzione delle conoscenze è rapida: nuove molecole
sono introdotte nella pratica clinica, la fertilità è
migliorata nel caso di patologie che richiedono
una terapia cronica, il monitoraggio della farmacovigilanza è continuo e si identificano possibili
effetti nocivi di terapie ritenute sicure. Questo
libro non è quindi la soluzione definitiva del problema, ma si pone come l’inizio di un percorso
informativo e formativo per tutti coloro che operano nella Sanità.
a proposito di…
Haemate P 1000
Il 10 gennaio 2005 la ZLB Behring ha informato l’AIFA che nel 1996 il plasma di una donatrice francese, successivamente ammalatasi di vCJD (variante della malattia di Creutzfeld-Jacob), era stato introdotto in un prodotto intermedio utilizzato per la produzione
di un lotto della specialità medicinale Haemate P 1000 (concentrato di fattore VIII della coagulazione da plasma umano).
La specialità medicinale Haemate P 1000 viene utilizzata per: il trattamento e la profilassi di emorragie in caso di emofilia A (carenza
congenita di fattore VIII) e carenza acquisita di Fattore VIII; il trattamento e la profilassi della sindrome di von Willebrand; il trattamento
di emofilici con anticorpi anti-fattore VIII.
Nel 1997, l’allora titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (Centeon) aveva introdotto questo specifico lotto nel mercato
italiano. In seguito il lotto era stato ritirato per problemi legati alle pratiche di registrazione dei donatori in un centro trasfusionale
francese. Al momento del ritiro gran parte del lotto era già stata utilizzata in Italia (192 flaconi su 250).
Il rischio che i pazienti possano essere stati infettati dalla vCJD utilizzando il prodotto medicinale derivante da questo lotto è minimo.
Finora non vi sono casi né confermati né sospetti di infezione mediante derivati del plasma.
Per questo lotto il PEI (Paul Erlich Institut, l’organismo tedesco per il controllo dei prodotti biologici) ha eseguito un calcolo dei rischi:
da 1 su 2500 fino a 1 su 25000 confezioni potrebbero contenere una unità infettante e pertanto sono alte le probabilità che nessuna
o solo una delle 192 confezioni (flaconi) utilizzate possano contenere quantità residuali di materiale infetto. Anche per quei pazienti
che hanno utilizzato più confezioni di questo lotto il rischio è quindi ancora molto basso.
Per ulteriori informazioni: www.agenziafarmaco.it e www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pos/287902rev1.pdf
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
43
2005
AL MINISTERO DELLA SALUTE
FAX N. 06 85084185
Scheda variazione dati anagrafici
NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO .........................................................................................................................................................................
COGNOME / NOME/ ........................................................................................................................................................................................
RAGIONE SOCIALE .............................................................................................................................................................................................
VIA/PIAZZA ..........................................................................................................................................................................................................
CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. ..................................................................................................
TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA ..........................................................................
E-MAIL ....................................................................................................................................................................................................................
Dati relativi alla Specializzazione:
Farmacista
Infermiere
Medico
✂
Specializzato in:
Allergologia
Fisioterapia e Riabilitazione
Neurologia
Pneumologia
Anestesiologia
Gastroenterologia
Oculistica
Primo Soccorso
Cardiologia
Geriatria
Odontoiatria
Psichiatria
Chirurgia
Medicina del Lavoro
Oncologia
Radiologia
Dermatologia
Medicina Legale
Ortopedia e Traumatologia
Reumatologia
Ematologia
Medicina Sportiva
Ostetricia e Ginecologia
Altro
Endocrinologia
Nefrologia
Pediatria
Luogo e data ............................
Firma .......................................................................................
AIFA - Ministero della Salute
44
SCHEDA
Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
1
INIZIALI DEL PAZIENTE
2
6
DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*
DATA DI NASCITA
3
SESSO
4
DATA D INSORGENZA DELLA REAZIONE
5
7
ORIGINE ETNICA
CODICE SEGNALAZIONE
GRAVITÀ DELLA REAZIONE:
GRAVE
DECESSO
OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.
INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE
HA MESSO IN PERICOLO DI VITA
ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO
NON GRAVE
* se il segnalatore è un medico
8
9
EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR:
riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti
ESITO:
RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__
RISOLUZIONE CON POSTUMI
MIGLIORAMENTO
REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA
DECESSO IL __/__/__
dovuto alla reazione avversa
il farmaco può avere contribuito
non dovuto al farmaco
10
causa sconosciuta
AZIONI INTRAPRESE (specificare):
NON DISPONIBILE
In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19
INFORMAZIONI SUL FARMACO
11
FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*
A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e l ora della somministrazione
20
16. IL FARMACO È STATO SOSPESO?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
18. IL FARMACO È STATO RIPRESO?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:
A:
B:
C:
21
FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO
22
USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):
23
CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)
24
QUALIFICA DEL SEGNALATORE
MEDICO DI MEDICINA GENERALE
MEDICO OSPEDALIERO
SPECIALISTA
26
28
25
PEDIATRA DI LIBERA SCELTA
FARMACISTA
ALTRO
DATI DEL SEGNALATORE
NOME E COGNOME
INDIRIZZO
TEL E FAX
E-MAIL
DATA DI COMPILAZIONE
27
FIRMA DEL SEGNALATORE
CODICE ASL
29
FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA
AIFA - Ministero della Salute
✂
INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
45
2005
Guida alla compilazione della
scheda di segnalazione
Premessa
Compilazione
La segnalazione spontanea è una comunicazione
relativa all’insorgenza di una reazione avversa che si
sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a
tutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezza
delle informazioni riportate sono fondamentali. La
qualità dell’informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati. Ogni sezione della
scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere
adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà
usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto.
È stata quindi eliminata la differenziazione in
campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in quanto essa poteva portare
ad una compilazione parziale che non consentiva
di fatto la valutazione del nesso di causalità tra
farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di
scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a
tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono
infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della
prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori
nel programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel
diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che
tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a
vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le
operazioni di inserimento in banca dati essendo
previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione
durante la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di
questa sezione sono importanti per l’identificazione
del caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque
sufficiente riportare prima la lettera iniziale del nome
seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione della data di nascita, invece che dell’età,
risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,
insieme alla data di nascita, consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in
occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse
da vaccini derivanti da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme
alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili
perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati
di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che
tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e meno
fantasioso possibile considerato che la descrizione
dovrà poi essere interpretata e codificata da un altro
operatore all’atto dell’inserimento della scheda in
banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni
avverse a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati
alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle
reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della
reazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente
AIFA - Ministero della Salute
46
GUIDA
ANNO XII N. 1
le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame
senza conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata
trattata e come. Il segnalatore può allegare alla scheda
eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della
privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato
che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni:
media gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere
allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai dati
anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del
neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati
alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge.
Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del
principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda. Senza questa informazione non sarà possibile
procedere all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento
della reazione avversa dopo la sospensione del
farmaco e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a
vaccini è necessario riportare anche l’ora della som-
2005
ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di
scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza della reazione osservata che potrebbe essere in
realtà un aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibile
tenendo presente la classificazione internazionale delle
malattie (ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare
la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica
rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è
avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,
altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime.
Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve
essere specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al
momento della segnalazione stessa, è opportuno
far seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso.
La scheda compilata va inviata al responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi
del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XII N. 1
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2005
Suggerimenti relativi alla descrizione
di sospetta reazione avversa a vaccino
Locale, nel punto di inoculo
reazione locale estesa
ascesso sterile
ascesso settico
necrosi/ulcerazione
anestesia/parestesia
altro_______________________
Generale
adenopatia
artralgia
artrite cronica
anestesia/parestesia
convulsioni afebbrili
convulsioni febbrili
encefalopatia
iperpiressia ≥ 39,5° C
ipersensibilità immediata:
specificare___________________
altre manifestazioni ipersensibilità
specificare___________________
ipotonia - iporesponsività
meningite/encefalite
neurite brachiale
pianto persistente
paralisi flaccida acuta
porpora trombocitopenica
shock anafilattico
S. di Guillan Barrè/
poliradicoloneurite
vomito e/o diarrea gravi
altro_______________________
DEFINIZIONI DI CASO
Anestesia/parestesia: vanno segnalate le condizioni che perdurino per più di 24 ore.
Artrite cronica: può essere presa in considerazione in un soggetto senza storia di artropatia nei 3 anni precedenti la vaccinazione sulla base di: comparsa di segni di
artrite acuta (gonfiore articolare) che sia insorta tra i 7 e i 42 giorni seguenti la vaccinazione antirosolia; persistenza di segni obiettivi di artrite intermittente o continua
per più di 6 mesi dopo la vaccinazione; risposta anticorpale al virus della rosolia. L’artralgia o rigidità articolare senza gonfiore non è considerata artrite cronica.
Convulsioni: attacchi di spasmi tonico-clonici, o di altri attacchi epilettici dell’infanzia (es: spasmi infantili, tic di saalam) con durata variabile da alcuni minuti a più di
15 minuti, in assenza di lesioni neurologiche preesistenti. A seconda della temperatura corporea, le convulsioni vanno distinte in: febbrili (temperatura ≥ 38° C) o afebbrili.
Encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dello
stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione
cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.
Encefalopatia: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 72 ore dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da due o più dei seguenti sintomi: (I) convulsioni,
(II) alterazione dello stato di coscienza e/o cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, (III) segni neurologici focali che non si risolvano entro 24 ore.
Ipotonia-iporesponsività: nei bambini di età inferiore a 24 mesi, episodi che si manifestano con diminuzione o perdita acuta del tono muscolare, perdurante
per almeno 10 minuti, accompagnata da cianosi o pallore, o da mancata risposta agli stimoli ambientali, o da torpore prolungato, o da arresto respiratorio, in un
periodo di tempo compreso tra 0 e 24 ore dalla vaccinazione. Da non confondere con lipotimia o con stato post-convulsivo.
Manifestazioni ipersensibilità immediata: orticaria, rinite, asma, broncospasmo, edema della glottide, angioedema, che si manifestino entro pochi minuti dalla
somministrazione del vaccino, in assenza di stato di shock .
Meningite/Encefalite: quadro clinico di meningite, con insorgenza entro 15 gg dalla somministrazione del vaccino; la sintomatologia può essere sfumata e subdola,
oppure molto simile a quella dell’encefalite: quadro clinico ad inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato
da convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno due giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di altre cause dimostrabili.
Neurite brachiale: quadro clinico con insorgenza entro 2-28 giorni dalla somministrazione di vaccini tossoide tetanico caratterizzato da disfunzione limitata all’estremità superiore del plesso brachiale (tronco, dermatomeri) senza coinvolgimento di altre strutture del sistema nervoso periferico (radice nervosa o singolo nervo
periferico) o centrale (midollo spinale). Un dolore profondo, continuo, spesso severo alla spalla e alla radice del braccio annuncia di solito la comparsa della condizione. Il dolore è seguito, a distanza di giorni o di settimane, da debolezza o atrofia dei gruppi muscolari dell’estremità prossimale. La perdita di sensibilità può
accompagnare il deficit motorio, mentre la debolezza è un dato necessario perché sia fatta la diagnosi. La neurite può essere presente sia dallo stesso lato sia dal lato
opposto rispetto al punto in cui è stata eseguita l’iniezione; talvolta è bilaterale, colpendo entrambe le radici degli arti superiori.
Paralisi flaccida acuta: paralisi flaccida ad inizio improvviso che si manifesti in un periodo di tempo compreso tra 4 e 30 giorni dalla somministrazione di OPV
nel soggetto vaccinato e tra 4 e 75 giorni in un contatto persistente anche dopo 60 giorni dal suo manifestarsi.
Pianto persistente: pianto inconsolabile che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, durante il quale il bambino non si alimenta
e non dorme, oppure pianto o grido di alta o inconsueta tonalità.
✂
Porpora trombocitopenica: quadro clinico con insorgenza entro 2 mesi dalla somministrazione di vaccini contenenti il virus morbilloso caratterizzato da una conta
piastrinica sierica inferiore a 50.000/ml. La porpora trombocitopenica non include casi di trombocitopenia associate ad altre cause come ipersplenismo, disordini
autoimmunitari (compresi alloanticorpi da pregresse trasfusioni), mielodisplasie, malattie linfoproliferative, trombocitopenia congenita o sindrome emoliticouremica; non include casi di porpora trombocitopenica immune mediati, per esempio, da infezioni virali o fungine, da tossine o da farmaci nè casi di trombocitopenia associati a coagulazione intravasale disseminata come si osservano nelle infezioni batteriche o virali.
Reazione locale estesa: area di arrossamento, indurimento, tumefazione con diametro superiore a 5 cm, estesa fino alla radice dell’arto.
Shock anafilattico: reazione allergica con stato di shock (insufficienza circolatoria, ipotensione arteriosa, polsi periferici deboli o assenti, alterazione del livello di
coscienza, sudorazione) con o senza broncospasmo e/o laringospasmo o edema della glottide, che si manifesti immediatamente dopo l’inoculazione del vaccino.
Sindrome di Guillain-Barrè/poliradicoloneurite: paralisi flaccida ad inizio acuto, simmetrica, ascendente, rapidamente progressiva, con perdita di sensibilità periferica, in assenza di iperpiressia. L’esame del liquor evidenzia dissociazione albumino-citologica. L’associazione a vaccino è ritenuta certa o probabile in caso di
Sindrome di Guillain-Barrè insorta entro 60 giorni dalla somministrazione del vaccino.
AIFA - Ministero della Salute
Glossario
EER (Experimental Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo randomizzato al trattamento in sperimentazione diviso per il numero totale di soggetti inclusi nel
gruppo in trattamento.
CER (Control Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo di controllo diviso per il numero totale di soggetti
inclusi nel gruppo di controllo.
IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)
Il concetto di base è che gli studi (RCTs, metaanalisi) informano su un risultato valido per il
campione di pazienti preso in esame, e non
per l’intera popolazione; l’intervallo di confidenza al 95% può essere definito (con qualche
imprecisione) come il range di valori entro cui
è contenuto, con una probabilità del 95%, il
valore reale, valido per l’intera popolazione di
pazienti.
➤ INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI EVENTI SFAVOREVOLI
mentazione e la probabilità nei pazienti di controllo. È un altro indice di riduzione relativa del
rischio di un evento nei pazienti randomizzati al
trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e corrisponde alla formula:
[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)].
OR è rappresentativamente uguale a RR se il
rischio di base nei controlli è basso (<10%); se il
rischio di base è alto, OR tende a valori costantemente più lontani dall’unità rispetto a RR.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DELLA
PROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI
ABI (Absolute Benefit Increase)
Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti da trattare per ottenere un
beneficio terapeutico in un paziente.
Corrisponde alla formula: [1/ABI].
ARR (Absolute Risk Reduction)
Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].
RBI (Relative Benefit Increase)
Aumento relativo del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. RBI corrisponde
alla formula: [EER – CER]/CER.
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti che devono essere trattati
per prevenire un evento. Corrisponde alla formula: [1/ARR], arrotondando per eccesso al
numero intero.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI
RR (Relative Risk)
È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati
(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).
[RR = EER/CER].
RRR (Relative Risk Reduction)
Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.
OR (Odds Ratio)
Rapporto fra la probabilità di un evento nei
pazienti randomizzati al trattamento in speri-
EVENTI SFAVOREVOLI
ARI (Absolute Risk Increase)
Aumento assoluto del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
sperimentale rispetto ai controlli. ARI corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNH (Number Needed to Harm)
Numero di pazienti che devono sottoporsi al
trattamento perché si manifesti una reazione
avversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arrotondando per eccesso al numero intero.
RRI (Relative Risk Increase)
Aumento relativo del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.
Emergenze
in Medicina
Generale
U
na guida tascabile e maneggevole
distribuita gratuitamente a tutti coloro
che operano nell’ambito della continuità
assistenziale.
A cura di Gianfranco Mazzuoli.
Seconda Edizione realizzata in esclusiva
per il Ministero della Salute in collaborazione
con l’Agenzia Italiana del Farmaco