Carcinoma basaloide
della mammella: definizioni ed
implicazioni cliniche
Luca Mazzucchelli
SenoForum 2009, Lugano
L‘inizio della storia...
Perou CM et al. Molecular
portraits of human breast
tumors. Nature 2000. 406:747
Sorlie T et al. Gene expression
patterns of breast carcinomas
distinguish tumorsubclasses
with clinica implications. PNAS
2001, 98:10869
Gene expression profiling to sub-classify
breast cancer
Luminal A
ER+, low grade
Luminal B
ER+, high grade
Her2-positive
Her2 amplification
Basal-like
ER-/PR-/Her2“triple negative”
Gene expression profiling to sub-classify
breast cancer
Molecular taxonomy
(class discovery
in breast cancer)
Re-evaluation of
histological
classification
Expression profiling
technology
Basal-like carcinoma
Carcinoma di tipo basaloide
Istopatologia:
Margini con crescita di
tipo espansivo
Necrosi centrale
Cicatrice centrale
Infiltrato linfocitico
peritumorale
Carcinoma di tipo basaloide
Istopatologia:
Grado 3
Nuclei di taglia grande,
nucleoli prominenti,
citoplasma non
aprezzabile
Cellule basaloidi, cellule
chiare, cellule fusate o
metaplasia
squamocellulare
Crescita sinciziale
Carcinoma di tipo basaloide
Immunofenotipo
ck5/6, ck14, ck17
(citocheratine pesanti)
S100, SMA, p63
(mioepiteli)
ER and PR negativi
Her-2 negativi
Ki-67 alto (>20%)
EGFR sovraespresso
(60%)
Nestin, Caveolin-1/-2
ck5/6
Carcinoma di tipo basaloide:
rilevanza clinica
Pazienti più giovani rispetto ad altri carcinomi mammari
G3 (età media di 49,9 anni versus 53,3)1
Meno metastasi linfonodali rispetto ad altri carcinomi
mammari G3
Triplo negativo
Prognosi sfavorevole2 in un sottogruppo di pazienti
Tendono a metastatizzare a distanza (polmone e
cervello)3
Potrebbero beneficiare di trattamenti specifici2
1) Breast Cancer Research 2007, 9:R4
2) JCO 2008, 26:2568
3) Am J Surg Pathol 2000, 24:197
Carcinoma basaloide?
Alcuni problemi
Definizione istologica
Classificazione istologica
Medullary
carcinoma
Triple negative
carcinoma
Basal-like
breast cancer
Familial cancer
(BRAC1)
Metaplastic
carcinoma
Carcinoma metaplastico
1)
2)
3)
4)
Morfologicamente
completamente
diverso
Immunofenotipo
sovrapponibile
„gene expressing
profile“ sovrapponibile
Clinica sovrapponibile
Breast cancer res 2005, 7:R1028
AIMM 2003, 11:1
Histopathology 2006, 49:10-21
J Pathol 2006, 209:445
Carcinoma midollare
1)
2)
3)
4)
5)
Morfologicamente sovrapponibile
Immunofenotipo sovrapponibile
„gene expressing profile“ sovrapponibile
Meccanismi patogenetici simili (disfunzione di
BRCA-1)
Clinica diversa (genetica, incidenza, decorso)
Clin Cancer Res 2005, 11:5175
Am J Surg pathol 2006, 30:1357
Cancer Res 2000, 60:206
Oncogene 2007, 14:2126
Nat Rec Cancer 2004, 4:814
Carcinoma triplo-negativo
La definizione immunoistochimica è variabile
Carcinomi di tipo basaloide definiti sulla base di
„gene array expression analysis“ possono
esprimere uno dei tre marcatori (ER, PR, HER2)
nel 15-54% dei casi
„gene array expression analysis“ di carcinomi
tripli negativi mostrano similitudini con risultati
ottenuti in carcinomi di tipo basaloide ma anche
in altri tipi di carcinoma
Il carcinoma di tipo basaloide triplo negativo (con
espressione di citocheratine pesanti) sembra
avere una sopravvivvenza peggiore rispetto al
carcinoma triplo negativo (senza espressione di
citocheratine pesanti)
Histopathology 2008, 52:108-18 (review)
Basaloide
Triplo neg
Conclusione (I)
Il carcinoma basaloide non corrisponde ad un tipo
istologico
JCO 2008, 26:2568
Significato della classificazione
molecolare
Può chiarire meccanismi patogenetici (BRCA-1)
Può definire nuovi target terapeutici (recettore
androgeni, EGFR)
Può identificare nuove classi di carcinoma (ad esempio
carcinomi tripli negativi con prognosi favorevole e
sfavorevole)
Limiti tecnici
Un numero significativo di carcinomi non viene
classificato (6-36%)
La rilevanza clinica è limitata dalla stretta associazione
con l‘espressione di parametri istologici e
immunoistochimici
Classificazione „molecolare“
Her2-negativo
ER-negativo
Her2-positivo
ER-positivo
Ben differenziato Poco differenziato
Ki67 basso
Ki67 alto
Basal-like
Luminal A
Luminal B
Her2-like
Sotiriou C, Pusztai L. Gene expression signatures in breast cancer
N Engl J Med 2009, 360:790-800
Expression profiling technology
Unsupervised
Class discovery
Class comparison
Supervised
Class prediction
Classificazione
molecolare
Confronto tra classi
predefinite per
identificare geni
espressi in maniera
differente
Confronto tra classi
predefinite con
l‘obiettivo di
identificare geni che
predicano in nuovi
casi la classe di
appartenenza
Mammaprint
Europa
Tessuto fresco
Microarray
70 geni (low-high risk)
Circa 2000 Euro
FDA approved
OncotypeDX
USA
Tessuto fissato
RT-PCR
21 geni (Recurrence risk)
Circa 4000 dollari
ASCO and NCCN endorsed
Conclusione (II)
Gene signature e carcinoma mammario
Indicati soprattutto in pazienti con carcinoma ER+, ben
differenziato (luminal A) e stadio N0
Grande potenziale nella definizione di un „grado
molecolare“
Risultati abbastanza riproducibili (anche utilizzando
tecnologie differenti)
Significato predittivo per la risposta a chemioterapia
Limiti tecnici e costi
Il valore prognostico non è mai stato rigorosamente
testato in analisi multivariate con una classificazione
istologica accurata (ad esempio carcinoma lobulare!)
Non esistono studi prospettici che confrontano il potere
prognostico di una „gene-signature“ con altri sistemi già
in uso quali (AdjuvantOnline, SG-Guidelines, Nottingham
Prognostic Index)
Cosa facciamo adesso?
MINDACT Trial (Europe, mammaprint): Microaray in Node negative and 0 to 3
Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy)
TAILORx Trial (Usa, OncotypeDx): Trial Assigning Individualized Option for Tratment
Non raccomandiamo nessun test „molecolare“
se non nel contesto di studi clinici e
aspettiamo con moderato ottimismo
