IBUPROFENE EV nel trattamento del dotto arterioso pervio (30-112006)
Specialità: Pedea®(Orphan Europe)
Forma Farmaceutica:
4fl 2ml
Dosaggio: 5mg/ml
Prezzo: € 381,00
Prezzo da listino ospedaliero della Ditta - aggiornamento Marzo 2007
ATC: C01EB16
Categoria terapeutica: altri preparati cardiaci
Fascia di rimborsabilità:
Classe PTN: C-Uso Ospedaliero (OSP-1)
Indicazioni Ministeriali: Trattamento del dotto arterioso pervio emodinamicamente significativo nei
neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 34 settimane.
Decisioni della CTR:
Allargamento di indicazione (data valutazione: 30.11.2006)
Nuova nota PTORV:
Limitatamente all’uso in terapia (neonati pretermine che dopo 3 giorni dalla nascita presentino ancora
pervietà del dotto arterioso) con monitoraggio: richiesta degli esiti della terapia e raccolta dei dati di
consumo a sei mesi.
Commenti:
La Commissione, in considerazione dei dati di letteratura a supporto del farmaco che presentano un
rapporto rischio beneficio favorevole soltanto relativamente all’uso in terapia ma non in profilassi e del
costo estremamente elevato, decide di introdurlo in PTORV con richiesta motivata, limitandone l’impiego
soltanto ai neonati che dopo 3 giorni dalla nascita presentino ancora pervietà del dotto arterioso.
L’utilizzo del farmaco viene sottoposto a monitoraggio con raccolta degli esiti della terapia e dei dati di
consumo a sei mesi.
Analisi della letteratura:
Il dotto arterioso si chiude spontaneamente nella maggior parte dei neonati a termine nel corso dei primi
giorni dopo la nascita. Esso, infatti, è vitale per la circolazione fetale, ma diventa deleterio dopo la
nascita. La contrazione della muscolatura del dotto nel feto è inibita dalle prostaglandine circolanti e
presenti in loco e dalla bassa tensione di ossigeno del sangue. I livelli di prostaglandina si riducono
drasticamente dopo la nascita facilitando la chiusura spontanea del dotto arterioso. Anche l’aumento della
PO2 è un potente stimolatore della chiusura, viceversa l’ipossia può mantenerne la pervietà (1).
La pervietà del dotto arterioso (PDA) è una complicanza comune nei neonati prematuri, che spesso
richiede trattamento chirurgico o farmacologico (2). La conseguenza clinica è un aumentato rischio di
malattia polmonare cronica, enterocolite necrotizzante, emorragia intraventricolare e morte. Anche con
piccoli shunt, si verifica la ridistribuzione del flusso ematico sistemico, che può portare alla riduzione della
perfusione in alcuni organi (tratto gastrointestinale, reni e cervello sono particolarmente vulnerabili agli
effetti della PDA).
Il trattamento farmacologico convenzionale è l’indometacina ev; tale farmaco è stato usato anche in
profilassi dimostrando una riduzione di emorragie intraventricolari. L’uso in profilassi a tutti i neonati
pretermine non ha, però, dimostrato di migliorare gli outcome a livello polmonare e neurologico rispetto
all’uso solo in quei neonati pretermine che dopo 2 o 3 giorni di vita presentavano ancora il dotto pervio.
L’indometacina, inoltre, presenta effetti avversi a livello renale, gastrointestinale e cerebrale essendo
associata ad un ridotto flusso ematico in tali distretti (2, 3).
Indometacina è approvata dalla FDA per il trattamento del dotto arterioso pervio, mentre in Italia non ha
tale indicazione (4). Ibuprofene ha avuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento del dotto
arterioso pervio dal Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) nel 2001 (5).
Efficacia clinica
Il farmaco è stato studiato per l’indicazione in diversi studi clinici randomizzati, controllati.
Confronto ibuprofene vs indometacina
Uno studio controllato, randomizzato, in aperto ha confrontato efficacia e sicurezza di ibuprofene vs
indometacina nel trattamento dei neonati pretermine con pervietà del dotto arterioso: sono stati arruolati
232 bambini (età gestazionale 23-34 settimane) con distress respiratorio di cui 175 presentavano
persistente PDA a 48-72 ore di vita. Sono stati randomizzati a ricevere tre dosi ev di indometacina (0.2
mg/kg a intervalli di 12 ore) oppure ibuprofene (10 mg/kg la prima dose e successivamente altre 2 dosi
di 5 mg/kg ogni 24 ore) in infusione lenta per 15’. Gli outcome misurati sono stati la percentuale di
chiusura del dotto arterioso, la necessità di trattamenti aggiuntivi, gli effetti collaterali e il decorso clinico.
L’efficacia è risultata simile nei due gruppi, ma il confronto con indometacina ha riportato per l’ibuprofene
una minore incidenza sulla funzione renale relativamente all’escrezione urinaria e ritenzione idrica e
nessun aumento di incidenza di emorragie intracraniche. I pazienti in trattamento con indometacina
hanno mostrato un incremento significativo dei livelli sierici di creatinina e della oliguria. L’efficacia di
indometacina ed ibuprofene sembra correlabile all’età gestazionale: i neonati con età gestazionale
inferiore alle 28 settimane sono stati significativamente meno responsivi al trattamento farmacologico e
sono stati sottoposti più frequentemente a legatura chirurgica (6).
Un secondo studio randomizzato controllato in aperto ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di
ibuprofene ed indometacina nel trattamento precoce del dotto arterioso pervio nei neonati pretermine con
sindrome di distress respiratorio. Sono stati arruolati 148 pazienti con età gestazionale da 24 a 32
settimane e sono stati randomizzati a ricevere indometacina (0.2 mg/kg somministrata ad intervalli di 12
ore) oppure ibuprofene (prima dose di 10 mg/kg, seguita a intervalli di 24 ore da due dosi di 5 mg/kg
ciascuna) iniziando dal terzo giorno di vita. In questo studio il farmaco ibuprofene veniva preparato
diluendo la fiala di sale di lisina 400 mg (corrispondente a 234 mg di ibuprofene) con 23.4 ml di acqua
per preparazioni iniettabili, ottenendo una soluzione di 10 mg di ibuprofene per ml. Qualora il dotto
arterioso fosse rimasto ancora pervio dopo la somministrazione dei trattamenti di randomizzazione, i
pazienti di entrambi i gruppi in ventilazione meccanica venivano trattati con indometacina, come terapia
di salvataggio. Se anche questo trattamento falliva e il paziente continuava a necessitare di ventilazione
meccanica, si provvedeva alla chiusura chirurgica del dotto. Gli outcome misurati sono stati la
percentuale di chiusura del dotto, la necessità dei trattamenti aggiuntivi, gli effetti collaterali, le
complicanze ed il decorso clinico. La percentuale di chiusura del dotto è stata simile nei due gruppi ( 66%
indometacina vs 70% ibuprofene P=0.41) così come la necessità di trattamento di salvataggio o di
intervento chirurgico. Non si sono osservate riaperture del dotto dopo la chiusura in nessun paziente.
Anche il numero complessivo di pazienti che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico è stato simile
nei due gruppi. La sopravvivenza ad un mese è risultata simile nei due gruppi: le più comuni cause di
morte sono state l’ipossiemia refrattaria e la sepsi grave. Non si sono osservate differenze in termini di
tollerabilità ad eccezione degli effetti sulla funzionalità renale: gli episodi di oliguria e l’aumento della
concentrazione plasmatica di creatinina sono stati tutti significativamente più bassi nel gruppo
ibuprofene. La bassa numerosità dello studio non ha permesso di evidenziare potenziali differenze in
outcome di sicurezza quali le enterocoliti necrotizzanti, emorragie intraventricolari, leucomalacia
periventricolare (7).
Una serie di altri studi di bassa numerosità hanno confrontato i due trattamenti ai medesimi dosaggi
utilizzati nei precedenti studi ed insieme ad essi sono stati oggetto di una metanalisi della Cochrane
Library. Negli 8 studi inseriti nella metanalisi la maggior parte hanno usato come confronto ibuprofene
sale di lisina. La metanalisi non ha riportato differenze in termini di efficacia (chiusura del dotto, richiesta
di intervento chirurgico, mortalità perinatale). Dal punto di vista della tollerabilità si è osservato che
ibuprofene, pur riducendo il rischio di oliguria, può aumentare il rischio di patologia polmonare cronica e
ipertensione polmonare, pertanto gli autori hanno concluso che indometacina rimane ancora la terapia di
prima scelta per il trattamento del PDA (8).
Uso in profilassi (non autorizzato)
Un primo studio randomizzato, controllato, in doppio cieco ha incluso 135 neonati prematuri (meno di 28
settimane di gestazione) (di cui 4, però, non sono stati randomizzati per errori in fase di
randomizzazione).
Sessantacinque pazienti sono stati randomizzati a ricevere entro 6 ore dalla nascita 3 dosi di ibuprofene
come profilassi (dose di carico 10 mg/kg e successivamente due dosi di mantenimento di 5 mg/kg ad
intervalli di 24 ore) e 66 pazienti a placebo. Dopo il 3° giorno il PDA ancora sintomatico veniva trattato in
aperto con ibuprofene e successivamente, se necessari trattamenti aggiuntivi con indometacina o
chirurgia o entrambi.
L’end-point primario dello studio è stato la necessità di chiusura chirurgica. L’analisi è stata effettuata
sulla popolazione per protocol. End-point secondari scelti sono stati la frequenza del dotto arterioso
pervio al 3° giorno, la percentuale di trattamenti con ibuprofene a scopo curativo, la percentuale di
trattamenti di supporto con indometacina. Lo studio era stato pianificato per 1 anno, ma è stato sospeso
dopo 9 mesi per motivi di sicurezza in seguito a tre episodi di ipossiemia refrattaria con ipertensione
polmonare verificatisi dopo la prima somministrazione di ibuprofene in profilassi in 3 diversi centri.
L’uso di ibuprofene in profilassi ha ridotto significativamente il numero di interventi di chiusura chirurgica
(p=0,03), la frequenza di episodi di pervietà del dotto al giorno 3 misurata mediante ecocardiogramma
(p=0.002), la necessità di trattamento in aperto con ibuprofene (p<0.0001) e con indometacina
(p=0.003). Sia la sopravvivenza a 36 settimane dal concepimento sia la sopravvivenza senza morbilità
sono, invece, risultate confrontabili nei due gruppi. Oltre ai tre episodi severi di ipossiemia, si sono
verificati più frequenti episodi di lesioni gastrointestinali, eventi avversi a livello renale e polmonare.
Gli autori hanno concluso, quindi, che l’uso precoce di ibuprofene in profilassi non sarebbe da preferire
all’uso di ibuprofene come trattamento (2).
Un secondo studio randomizzato, controllato, in doppio cieco ha arruolato 415 neonati prematuri (età
gestazionale inferiore a 31 settimane) entro 6 ore dalla nascita: 205 pazienti sono stati randomizzati a
ibuprofene (10 mg/kg entro le prime 6 ore e successivamente 2 dosi di 5 mg/kg dopo 24 e 48 ore)
oppure placebo.
La misura di outcome primario scelta è stata la frequenza di emorragie intraventricolari severe. E’ stata
anche registrata la presenza di leucomalacia cistica periventricolare dopo 2 settimane dalla nascita.
Qualora il dotto fosse risultato ancora pervio con uno shunt sinistra-destra da moderato a severo nei
pazienti con supporto ventilatorio dopo somministrazione della profilassi, veniva somministrato in aperto
un trattamento farmacologico ev di salvataggio con indometacina o ibuprofene. Se il neonato ancora in
ventilazione meccanica, non otteneva una riduzione della pervietà del dotto dopo l’intervento di
salvataggio, veniva trattato chirurgicamente.
La frequenza dell’emorragia intraventricolare severa non è risultata differente anche se va sottolineato
l’intervallo di confidenza molto ampio, che porterebbe a non escludere un piccolo effetto del farmaco; un
numero significativamente maggiore di neonati nel gruppo ibuprofene ha presentato chiusura del dotto
arterioso al terzo giorno di vita. Complessivamente 42 pazienti (20%) hanno ricevuto il trattamento di
salvataggio nel gruppo placebo (27 con indometacina, 15 con ibuprofene) vs 13 (6,3%) nel gruppo
ibuprofene (5 con indometacina, 8 con ibuprofene). La percentuale di chiusura del dotto dopo l’intervento
di salvataggio non è risultata differente tra i due gruppi. Il farmaco ha portato ad una significativa
riduzione della produzione di urina nel primo giorno di trattamento (9).
Un terzo studio, randomizzato, controllato vs placebo ha arruolato 155 neonati pretermine (età
gestazionale inferiore a 28 settimane). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ibuprofene
(medesimo schema terapeutico dei precedenti studi) o placebo in profilassi entro le prime 6 ore di vita.
Lo studio conferma i risultati dei precedenti studi: l’uso in profilassi non è efficace nel prevenire le
emorragie intraventricolari di grado 2-4 (10).
Tollerabilità
Considerata la complessità della popolazione in studio è molto arduo definire un profilo rischio/beneficio
dei trattamenti utilizzati, a causa della difficoltà di stabilire una correlazione causale evento
avverso/farmaco.
L’indometacina ha mostrato un rapporto rischio/beneficio positivo rispetto al placebo. Il profilo di
sicurezza di ibuprofene sembra essere migliore dell’indometacina a causa del minor effetto sul flusso
ematico sistemico e minori effetti sulla funzionalità renale, mentre risulta paragonabile per gli altri effetti
collaterali. L’uso in profilassi presenta, viceversa, un rapporto rischio/beneficio sfavorevole: durante uno
degli studi clinici che ne prevedeva l’uso in profilassi si sono verificati tre episodi di ipossiemia che hanno
portato all’interruzione anticipata dello studio e un aumento degli eventi avversi polmonari, renali,
gastrointestinali (2).
Il farmaco è controindicato nei neonati con sanguinamento in atto, in particolare emorragia intracranica o
gastrointestinale, funzionalità renale notevolmente compromessa, trombocitopenia o difetti della
coagulazione (1).
Sintesi:
La pervietà del dotto arterioso (PDA) è una complicanza comune nei neonati prematuri, che spesso
richiede trattamento chirurgico o farmacologico (2). La conseguenza clinica è un aumentato rischio di
malattia polmonare cronica, enterocolite necrotizzante, emorragia intraventricolare e morte. Il
trattamento farmacologico convenzionale è l’indometacina ev che presenta, però, effetti avversi a livello
renale, gastrointestinale e cerebrale essendo associata ad un ridotto flusso ematico in tali distretti (2,
3).Indometacina è approvata dalla FDA per il trattamento del dotto arterioso pervio, mentre in Italia non
ha tale indicazione (4). Ibuprofene ev ha avuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento del
dotto arterioso pervio nel 2001 (5).
Due studi principali ne hanno valutato efficacia e sicurezza versus indometacina.
Uno studio controllato, randomizzato, in aperto ha arruolato 232 neonati pretermine (età gestazionale
23-34 settimane) con distress respiratorio di cui 175 presentavano persistente PDA a 48-72 ore di vita. I
pazienti sono stati randomizzati a ricevere tre dosi ev di indometacina (0.2 mg/kg a intervalli di 12 ore)
oppure ibuprofene (10 mg/kg la prima dose e successivamente altre 2 dosi di 5 mg/kg ogni 24 ore) in
infusione lenta per 15’. L’efficacia è risultata simile nei due gruppi relativamente alla percentuale di
chiusura del dotto arterioso, la necessità di trattamenti aggiuntivi, ma il confronto con indometacina ha
riportato per l’ibuprofene una minore incidenza sulla funzione renale relativamente all’escrezione urinaria
e ritenzione idrica e nessun aumento di incidenza di emorragie intracraniche. I pazienti in trattamento
con indometacina hanno mostrato un incremento significativo dei livelli sierici di creatinina e della
oliguria. L’efficacia di indometacina ed ibuprofene sembra correlabile all’età gestazionale e risulta più
bassa nei neonati con età gestazionale inferiore alle 28 settimane(6).
Un secondo studio randomizzato controllato in aperto ha arruolato 148 pazienti con età gestazionale da
24 a 32 settimane e sono stati randomizzati a ricevere indometacina oppure ibuprofene (secondo lo
schema posologico del precedente studio) iniziando dal terzo giorno di vita. La percentuale di chiusura del
dotto è stata simile nei due gruppi così come la necessità di trattamento di salvataggio o di intervento
chirurgico. La sopravvivenza ad un mese è risultata simile nei due gruppi: le più comuni cause di morte
sono state l’ipossiemia refrattaria e la sepsi grave. Non si sono osservate differenze in termini di
tollerabilità ad eccezione degli effetti sulla funzionalità renale: gli episodi di oliguria e l’aumento della
concentrazione plasmatica di creatinina sono stati tutti significativamente più bassi nel gruppo ibuprofene
(7).
I due studi principali, insieme ad altri 6 di bassa numerosità sono stati oggetto di una metanalisi della
Cochrane Library. La metanalisi non ha riportato differenze in termini di efficacia (chiusura del dotto,
richiesta di intervento chirurgico, mortalità perinatale). Dal punto di vista della tollerabilità si è osservato
che ibuprofene, pur riducendo il rischio di oliguria, può aumentare il rischio di patologia polmonare
cronica e ipertensione polmonare, pertanto gli autori hanno concluso che indometacina rimane ancora la
terapia di prima scelta per il trattamento del PDA (8). Una seconda metanalisi, pur concordando sulla pari
efficacia dei due trattamenti, fornisce una interpretazione diversa dei dati di tollerabilità e conclude per
una superiorità di ibuprofene, in termini di minor tossicità renale (9).
L’uso in profilassi (somministrazione del farmaco entro 6 ore dalla nascita a tutti i prematuri con PDA)
non è stato autorizzato per un rapporto rischio/beneficio negativo: relativamente all’efficacia gli studi
clinici a supporto non dimostrano benefici rispetto all’uso di ibuprofene come trattamento, relativamente
alla tollerabilità in uno studio che ha valutato l’uso in profilassi si sono verificati tre episodi di ipossiemia
che ne hanno portato all’interruzione anticipata e un aumento degli eventi avversi polmonari, renali,
gastrointestinali (2).
Il costo del trattamento con Pedea® risulta essere di molto superiore (€ 285,75 a trattamento) e non
rapportabile ai pochi euro dell’altra specialità medicinale a base di ibuprofene im (Arfen® - dosaggio più
elevato) e di indometacina im registrati in Italia come antinfiammatori.
Bibliografia:
1. Pedea® EMA Scientific Discussion 2005
2. Gournay V. et al, Lancet 2004; 364: 1939-1944
3. Hammerman C. et al, Drug Safety 2001; 24 (7): 537-551
4. Micromedex Drugdex 2006
5. Sito internet http://pharmacos.eudra.org/F2/register/o020.htm
6. Lago P, et al, Eur J Pediatr 2002; 161 (4): 202-207
7. Van Overmeire B et al, N Engl J Med 2000; 343: 674-681
8. Ohlsson A et al, The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;issue 4
9. Thomas RL, et al, Eur J Pediatr 2005; 164: 135-140
10. Van Overmeire B, et al, Lancet 2004; 364: 1945-1949
11. Dani C. et al, Pediatrics 2005; 115: 1529 - 1535
Costi della terapia per un bambino di 1 Kg
PRINCIPIO
ATTIVO
SPECIALITA’
DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA
COSTO
ALL’OSPEDALE
PER
TRATTAMENTO
10 mg/kg la prima dose poi 5 mg/kg le altre
due somministrazioni ( si considera la
285,75* €
somministrazione di 3 fl)
*Prezzo ex-factory IVA esclusa da listino ospedaliero ditta farmaceutica – Marzo 2007
Ibuprofene
Pedea®
Ultima revisione del testo: Marzo 2007
