STUDIO OSSERVAZIONALE
Resincronizzazione cardiaca: morte, riospedalizzazione
e complicanze correlate all’impianto.
Studio osservazionale triennale in un singolo centro
del Sistema Sanitario Nazionale
Vittorio Palmieri1, Salvatore Pezzullo2, Fernando Coltorti1, Vincenzo Tavoletta1, Antonello Langella1,
Piero Scarnera1, Cesare Russo3, Aldo Celentano1
1
2
U.O.C. di Cardiologia-UTIC, Presidio Ospedaliero dei Pellegrini, ASL Napoli 1, Napoli
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
3
Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, USA
Background. The aim of this study was to evaluate whether the benefit of cardiac resynchronization therapy with an implantable defibrillator (CRT-D) may differ among classes of indications to device therapy.
Methods. All-cause mortality, first hospitalization for non-fatal heart failure, stable improvement of NYHA
functional class (responders), and implant-related complications were evaluated retrospectively in 103 patients selected among those (n = 133) who received consecutively CRT-D between 2006 and 2009. Patients
were divided into three groups: group IA (n = 65) included patients receiving CRT-D for a class IA indication;
group IIa (n = 26) included patients with atrial fibrillation and QRS ≥130 ms receiving CRT-D for a class IA indication; nonconventional group (NC) (n = 12) included patients with an indication to defibrillator implantation extended to CRT-D because of NYHA class III-IV and echocardiographic evidence of electromechanical dyssynchrony. Echocardiographic examination was performed in all patients to identify wall target for left-side
lead placement.
Results. Group IIa patients were slightly older than group IA patients (p<0.05); gender distribution, left ventricular ejection fraction at implantation, ischemic etiology, and heart failure treatment were comparable
among groups (all p>0.5), except for a higher digitalis use in group IIa patients (p<0.05). In a mean observation period of 3 years (up to December 2010), the rates of fatal events (IA: 22%, IIa: 23%, NC: 20%), rehospitalization for worsening heart failure (IA: 30%, IIa: 33%, NC: 22%), clinical responders (IA: 78%, IIa:
78%, NC: 78%), implant-related complications requiring reintervention (IA: 15%, IIa: 19%, NC: 25%), including pocket or catheter infections (IA: 5%, IIa: 11%, NC: 8%) were comparable among groups (all p>0.5).
Conclusions. In the “real world”, the benefit of CRT-D in advanced heart failure patients might be comparable among class IA, IIa or NC indication.
Key words. Cardiac resynchronization therapy; Complications; Heart failure.
G Ital Cardiol 2012;13(5):369-376
L’insufficienza cardiaca costituisce una delle principali cause di
mortalità, morbilità e ospedalizzazione nonostante i progressi
della terapia medica1-4, con un impatto rilevante sulla spesa sanitaria nelle società occidentali5. Negli ultimi anni, la terapia di
resincronizzazione cardiaca (CRT) ha contribuito al miglioramento della prognosi dello scompenso cardiaco avanzato6,7,
anche in associazione al defibrillatore automatico (CRT-D) per la
prevenzione della morte cardiaca improvvisa8-10.
Le linee guida internazionali definiscono gli scenari in cui la
CRT-D si è dimostrata vantaggiosa, che sono tradotti nelle clas-
© 2012 Il Pensiero Scientifico Editore
Ricevuto 23.01.2012; nuova stesura 01.03.2012; accettato 02.03.2012.
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza:
Dr. Vittorio Palmieri Via Napoli 178, 81027 San Felice a Cancello (CE)
e-mail: [email protected]
si di indicazione IA e IIa11-14; tuttavia, nella pratica clinica si assiste ad un’estensione delle indicazioni verso categorie di pazienti per i quali esistono solo evidenze minori di possibili benefici
della CRT-D15. È altresì vero che gli studi randomizzati e controllati sulla CRT-D rappresentano una parte dello spettro clinico dei
pazienti affetti da scompenso cardiaco avanzato15. Nel nostro
studio, abbiamo inteso valutare in che misura i benefici della
CRT-D fossero riscontrabili in pazienti meno selezionati rispetto
a quelli rappresentati dai grandi studi randomizzati controllati,
ovvero quel contesto clinico comunemente definito “mondo
reale”. Pertanto, come controprova della validità della CRT-D nel
“mondo reale”, dove non è possibile effettuare studi contro placebo, abbiamo ipotizzato che i pazienti che ricevono l’impianto
di CRT-D con indicazione di classe IA, ovvero con la più alta probabilità di riceverne benefici a medio e lungo termine, avrebbero dovuto mostrare una prognosi migliore rispetto a coloro che
ricevevano un impianto di CRT-D con indicazioni di classe non
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IA, ovvero con caratteristiche cliniche spesso considerate confondenti negli studi randomizzati controllati.
MATERIALI E METODI
Popolazione dello studio
Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati di pazienti sottoposti consecutivamente ad impianto di CRT-D (n = 133) presso il
Servizio di Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione dell’U.O.C. di
Cardiologia dell’Ospedale dei Pellegrini - ASL Napoli 1, nel periodo 1 gennaio 2006-30 giugno 2009. Dei 133 pazienti con indicazione alla CRT-D (>20/anno), non è stato possibile rintracciare 14 pazienti impiantati, ed in 2 casi (con QRS >120 ms) non
era stato possibile posizionare l’elettrocatetere ventricolare sinistro in un ramo del seno coronarico per l’anatomia dei vasi. Abbiamo quindi identificato nel campione residuo tre gruppi in base ai criteri 2005 e successivi11,13,14,16: gruppo con indicazione IA
a CRT-D: ritmo sinusale, NYHA III-IV e QRS ≥120 ms; gruppo con
indicazione IIa: fibrillazione atriale (FA) permanente, NYHA III-IV
e QRS ≥130 ms; gruppo con impianto di CRT-D per indicazione
non convenzionale (NC), costituito da pazienti con indicazione a
defibrillatore automatico impiantabile (AICD), in classe funzionale NYHA III-IV nonostante terapia medica massimale, ritmo sinusale, e QRS stretto (<120 ms), ma con evidenza ecocardiografica di dissincronia elettromeccanica intra- e/o interventricolare indicante una probabilità di risposta favorevole alla CRT21;
quest’ultima categoria di pazienti, non contemplata dalle linee
guida11,13,14,16, è stata inclusa nel presente studio quale parte
estrema dello spettro di possibilità terapeutiche della CRT17,18. In
caso di QRS ≥120 ms, sono stati considerati solo i pazienti che
mostravano blocco di branca sinistra, poiché l’evidenza è sostanzialmente forte in tale tipologia di pazienti e perché nel nostro disegno il gruppo IA doveva rappresentare il gruppo con
massima probabilità di beneficio della terapia (controlli positivi)14.
L’analisi è stata quindi condotta su un totale di 103 pazienti
(77% del campione iniziale, 14 esclusi: 1 per FA con QRS <130
ms, 3 per QRS stretto senza significativa dissincronia elettromeccanica all’ecocardiogramma; 8 candidati ad AICD in prevenzione secondaria in classe funzionale NYHA I-II, 2 con blocco di branca destra), così suddivisi sulla base dei criteri predefiniti e presenti al momento dell’impianto: IA = 65 pazienti (63%);
IIa = 26 pazienti (25%); NC = 12 pazienti (12%). I pazienti erano tutti in terapia medica ottimizzata, seguiti regolarmente dal
centro per i controlli telemetrici della CRT-D, ed in parte presso
l’ambulatorio di scompenso cardiaco dell’U.O.C. di Cardiologia.
Sono state inoltre valutate le comorbilità presenti al momento
dell’impianto di CRT-D, i dati relativi alla terapia farmacologica e
il giudizio soggettivo del paziente sulla stabilità o modifica (miglioramento o peggioramento) dei sintomi, della loro frequenza
ed importanza, nonché della qualità di vita mediante la valutazione multidimensionale standardizzata dello scompenso cardiaco del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)19,
quest’ultimo effettuato a 3 mesi post-impianto.
Valutazione dei criteri per la terapia
di resincronizzazione cardiaca in associazione
a defibrillatore
I criteri per l’impianto di CRT-D venivano valutati collegialmente
dall’elettrofisiologo, il cardiologo clinico e l’ecocardiografista. La
classe funzionale NYHA era assegnata da un cardiologo esperto
indipendente dopo aver escluso le più comuni cause non car-
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diache di dispnea. La durata del QRS è stata misurata come media di più complessi QRS su di un ECG standard a 12 derivazioni, registrato ad una velocità di 50 mm/s. Tutti i pazienti sono
stati sottoposti ad un ecocardiogramma color Doppler standard
per la rivalutazione della struttura e della funzione cardiaca20-22.
In particolare, la frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro è
stata calcolata secondo il metodo planimetrico di Simpson, di cui
è stata valutata internamente la riproducibilità20,21. Nel laboratorio, è stata preliminarmente misurata la variabilità inter-esame
ed intra-lettore ed è risultata di ±6 punti percentuali di valore
della FE tra una prima ed una seconda valutazione, entro il limite di confidenza all’80% intorno alla media delle differenze tra
due valutazioni20. La presenza di dissincronia elettromeccanica
interventricolare è definita come una differenza tra l’intervallo
pre-eiettivo aortico e quello polmonare ≥40 ms; un tempo preeiettivo aortico ≥140 ms identificava comunque una dissincronia elettromeccanica come nel CARE-HF23. La presenza di dissincronia elettromeccanica intraventricolare è stata determinata utilizzando la tecnica del color Doppler tissutale, valutando gli intervalli temporali tra picchi di velocità sistolica di pareti contrapposte (laterale e setto interventricolare), integrata con la valutazione dello strain longitudinale loco-regionale per meglio identificare i picchi velocimetrici sistolici delle due pareti contrapposte
del ventricolo sinistro da proiezioni apicali20. Un ritardo di attivazione della parete laterale rispetto al setto interventricolare ≥65
ms24 è stato considerato come indice riproducibile20 di significativa dissincronia intraventricolare suscettibile di correzione mediante CRT.
Procedura di impianto del defibrillatore
per resincronizzazione cardiaca
L’impianto dei dispositivi CRT-D è avvenuto con tecnica standardizzata con confezionamento della tasca per il generatore in
sede infraclaveare sinistra ed inserzione degli elettrocateteri mediante puntura percutanea della vena succlavia sinistra. L’elettrocatetere per la stimolazione del ventricolo destro, con funzione di defibrillatore endocavitario, è stato posizionato in apice ventricolare oppure in tratto di efflusso del ventricolo destro
mediante catetere a fissazione attiva, secondo il giudizio dell’elettrofisiologo. In tutti i casi, l’elettrocatetere sinistro è stato
posizionato nel ramo del seno coronarico anatomicamente prossimo alla parete che presentava il maggiore ritardo elettromeccanico identificata ecocardiograficamente (parete target) secondo procedure standardizzate20. In assenza di una chiara parete target, o nell’impossibilità di incannulare il ramo venoso target, l’elettrocatetere per la stimolazione del ventricolo sinistro è
stato posizionato nel ramo del seno coronarico che consentiva
la massima riduzione del complesso QRS, o nel ramo più laterale
possibile. Nei pazienti che presentavano FA permanente, l’elettrocatetere posizionato in tratto di efflusso del ventricolo destro
è stato collegato al canale atriale, ottenendo in questo modo
una triplice stimolazione ventricolare (doppia da due siti del ventricolo destro: apice e tratto di efflusso + singola da un ramo
del seno coronarico). Nei casi in cui non era possibile controllare la risposta ventricolare media della FA, i pazienti sono stati
successivamente sottoposti ad ablazione transcatetere con radiofrequenza del nodo atrioventricolare per ottenere un’adeguata percentuale di stimolazione biventricolare (>95%).
Procedure post-impianto
Il test di defibrillazione post-impianto per la verifica del corretto funzionamento del defibrillatore veniva effettuato di rou-
EVENTI TRA CLASSI DI INDICAZIONE ALLA CRT
tine, salvo casi di precaria stabilità emodinamica. Per protocollo, in sala di elettrofisiologia, a fine impianto di CRT-D, tutti i pazienti ricevevano un settaggio preliminare della stimolazione interventricolare con ritardo di attivazione tra gli elettrocateteri sinistro e destro pari a 0 ms, assumendo che ciò
può comportare di per sé una riduzione del ritardo elettromeccanico in presenza di blocco di branca sinistra. Inoltre, in
tutti i pazienti in ritmo sinusale, il ritardo atrioventricolare veniva settato a circa -20 ms rispetto al ritardo atrioventricolare
più lungo in grado di assicurare la stimolazione biventricolare,
ovvero in media a 110 ms. La dimissione dei pazienti avveniva
generalmente in terza giornata dopo stabilizzazione degli elettrocateteri, controllo della ferita e rivalutazione del funzionamento del CRT-D. A circa 8-10 giorni post-impianto, il paziente era sottoposto ad un nuovo controllo della ferita. Entro 1
mese, il paziente era invitato ad un controllo clinico, elettrocardiografico ed ecocardiografico per la rivalutazione della dissincronia e della funzione ventricolare. In caso di dissincronia
persistente, veniva manipolato empiricamente l’intervallo tra
gli elettrocateteri destro e sinistro in modo da ottenere il miglior accoppiamento elettromeccanico possibile tra i ventricoli e tra pareti contrapposte del ventricolo sinistro, ed il massimo tempo di diastole del ventricolo sinistro stesso, valutato
mediante Doppler pulsato. Pertanto, le procedure post-ricovero prevedevano di dare priorità all’accoppiamento elettromeccanico piuttosto che alla minima durata possibile del QRS. Infatti, in media, l’intervallo atrioventricolare veniva settato a 90
± 20 ms, e quello interventricolare veniva settato in media a
-10 ± 20 ms. Il defibrillatore veniva controllato secondo procedure standard a cadenza semestrale dall’elettrofisiologo con
il supporto bioingegneristico.
Definizione degli eventi
La morte per qualsiasi causa costituiva l’evento maggiore, mentre il primo ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco non
fatale costituiva l’evento minore. La definizione di scompenso
cardiaco per accreditare l’evento era standardizzata e definita
da edema/subedema polmonare acuto oppure progressivo incremento di edemi declivi associato a dispnea per sforzi abituali/incremento ponderale >2.5 kg entro 7 giorni, con risposta
altrettanto rapida ai diuretici. Gli eventi compositi rappresentavano l’insieme di eventi primari e secondari. La percentuale di
responder clinici alla CRT è stata definita in base al miglioramento di almeno una classe funzionale NYHA. Sono state inoltre analizzate le complicanze peri- e post-procedurali e, in particolare per queste ultime, è stato valutato il numero di interventi di revisione dell’impianto di CRT-D effettuati durante il periodo di osservazione per stimolazione frenica non correggibile con la riprogrammazione del dispositivo, micro- e macro-dislocazioni di elettrocateteri, infezione del generatore e/o degli
elettrocateteri. L’infezione correlata all’impianto del dispositivo
CRT-D è stata definita come febbre ed incremento della conta
dei globuli bianchi, in assenza di altre cause possibili, e/o evidenza clinica di infezione della tasca e/o evidenza ecocardiografica di endocardite su elettrocateteri, confermata con emocolture secondo procedure standardizzate.
Periodo di osservazione
Nel campione selezionato abbiamo effettuato una valutazione
degli eventi maggiori e minori mediante preliminare intervista
telefonica, o de visu al momento del controllo telemetrico del
CRT-D, strutturata in base ad un questionario predefinito; sono
stati successivamente convocati i pazienti o familiari per l’analisi della documentazione sanitaria in caso di ricoveri ospedalieri
e/o exitus (aderenza 100%). Il tempo di osservazione è stato
calcolato quale differenza in giorni tra la data dell’impianto di
CRT-D e la data dell’evento; in assenza di eventi, la data di censimento era predefinita all’1 dicembre 2010 (data di inizio del
nostro studio retrospettivo).
Analisi statistica
I confronti di variabili continue tra i tre gruppi sono stati effettuati mediante ANOVA univariata con analisi post-hoc secondo
test t di Dunnett, assumendo varianze uguali e test T3 di Dunnett, assumendo varianze non uguali (significatività statistica
per p<0.05). I confronti di variabili discrete tra i tre gruppi sono stati effettuati mediante tavole di contingenza 2x3 e test
del χ2 (significatività statistica per p<0.05). Le analisi di sopravvivenza libera da eventi sono state condotte mediante test di regressione di Cox con metodo stepwise e ingresso secondo rapporto di probabilità, per identificare i predittori statisticamente
significativi (p<0.05). I valori sono espressi come medie ± DS
oppure come percentuale del totale.
RISULTATI
Procedure e pazienti
Nel tempo di osservazione, la distribuzione delle procedure di
impianto non è risultata statisticamente differente tra i tre gruppi (IA: 31% nel 2006, 27% nel 2007 e 2008, 15% nel 2009;
IIa: 31% nel 2006, 35% nel 2007, 17% nel 2008 e 2009; NC:
17% nel 2006, 58% nel 2007, 17% nel 2008, 8% nel 2009;
tutte le p>0.5). Anche il tempo medio di osservazione era paragonabile tra i tre gruppi: 36 ± 12 mesi per IA; 38 ± 13 mesi
per IIa; 38 ± 13 mesi per NC (p>0.5).
Le caratteristiche della popolazione studiata sono riportate nella Tabella 1. I pazienti nel gruppo IIa avevano età media
più alta; la percentuale di donne non differiva in maniera significativa tra i tre gruppi; l’eziologia ischemica era tendenzialmente più prevalente nel gruppo NC (p=0.09). La distribuzione delle principali comorbilità non differiva in maniera
statisticamente significativa tra i tre gruppi. Le uniche differenze tra i tre gruppi in termini di terapia farmacologica al
momento dell’impianto riguardavano il trattamento con digitale più frequente nel gruppo IIa e la dose media giornaliera
di bisoprololo più alta nel gruppo IA rispetto agli altri. La distribuzione dei pazienti in classe NYHA III o IV pre-impianto e
la FE, in media, non differivano tra i gruppi, mentre la durata
media del QRS pre-impianto era, come atteso, significativamente inferiore nel gruppo NC rispetto agli altri due. Per la
stimolazione del ventricolo destro è stato posto un elettrocatetere a fissazione attiva nel tratto di efflusso del ventricolo
destro nel 28% dei pazienti in IA, nel 57% dei pazienti in IIa
e nel 50% dei pazienti in NC (p<0.1). Inoltre, nel 30% dei pazienti in IIa l’elettrocatetere posizionato nel tratto di efflusso
del ventricolo destro è stato collegato al canale atriale, ottenendo in questo modo una triplice stimolazione ventricolare;
tuttavia, entro il periodo di osservazione, tale soluzione non si
è associata ad una più alta prevalenza di risposta clinica (analisi entro il gruppo IIa, dati non mostrati, p>0.5). Per la stimolazione del ventricolo sinistro, l’elettrocatetere è stato posizionato nel ramo laterale o postero-laterale del seno coronarico nell’81% dei pazienti in IA, nel 60% dei pazienti in IIa e
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Tabella 1. Caratteristiche demografiche, distribuzione delle principali comorbilità e terapia farmacologica in atto al momento dell’impianto del defibrillatore per resincronizzazione cardiaca nella popolazione in studio.
Età (anni)
Sesso femminile (%)
Eziologia ischemica (%)
Rivascolarizzazione miocardica (%)
Diabete mellito (%)
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (%)
Insufficienza renale cronica (%)
Anemia (%)
Ictus/AOCP (%)
Betabloccantia (%)
Dose media giornaliera (mg)
Bisoprololo (22%)
Carvedilolo (75%)
Metoprololo (3%) 97
ACE-inibitori o sartani (%)
Diuretici (%)
Dose media giornaliera (mg)
Furosemide
Antialdosteronici (%)
Dose media giornaliera (mg)
Statine (%)
Digitale (%)
Classe NYHA III-IV (%)
FE pre-impianto (%)
Durata QRS pre-impiantob (ms)
IA
(n=65)
IIa
(n=26)
NC
(n=12)
p
67 ± 10
26
66
56
22
34
32
17
46
72 ± 10
17
57
56
25
44
31
13
56
71 ± 10
8
92
90
20
60
30
10
60
<0.05 IIa vs IA
>0.1
>0.5
>0.5
>0.5
>0.5
>0.5
>0.5
>0.5
5
23
113
92
79
3
17
200
96
96
2
19
–
91
82
<0.05 IA vs IIa
>0.5
>0.5
>0.5
>0.5
34
57
65
79
36
92/8
26 ± 6
152 ± 23
40
68
73
70
63
93/7
27 ± 6
138 ± 12
68
73
44
82
27
100/0
27 ± 5
106 ± 5
>0.5
>0.5
>0.5
>0.5
<0.05
>0.5
>0.5
<0.01 NC vs IA
<0.01 NC vs IIa
<0.05 IIa vs IA
ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; AOCP, arteriopatia obliterante periferica; FE, frazione di eiezione.
a
i pazienti non in terapia con betabloccanti per intolleranza erano tutti in terapia con ivabradina; blimiti di confidenza al 95% per durata QRS pre-impianto: indicazione impianto IA: 145.8-157.5 ms; indicazione impianto IIa: 130.9-144.1 ms; indicazione non convenzionale (NC): 102.6-109.1 ms.
nel 75% dei pazienti con criteri di impianto NC (p>0.5). Il
23% (6/26) dei pazienti in IIa è stato sottoposto successivamente ad ablazione del nodo atrioventricolare.
Complicanze correlate alla procedura
Sulle 103 procedure analizzate, è stato registrato 1 caso (0.9%)
di perforazione di un ramo laterale del seno coronarico con versamento pericardico di modesta entità, risoltosi spontaneamente in 3 giorni (gruppo IA). In totale, nella popolazione dello studio durante il periodo di osservazione vi è stata una prevalenza
del 6.7% di infezioni correlate all’impianto di CRT-D, in nessun
caso fatale. Le infezioni correlate all’impianto di CRT-D erano 5%
nel gruppo IA (3 di tasca, 0 di catetere), 10% nel gruppo IIa (1
di tasca, 2 di cateteri) e 8% nel gruppo NC (0 di tasca, 1 di catetere) (p>0.5). La frequenza di revisione dell’impianto per tutte
(stimolazione frenica non correggibile con la riprogrammazione
del dispositivo; micro- e macro-dislocazioni di elettrocateteri; oppure infezione del generatore e/o degli elettrocateteri) è risultata comparabile tra i tre gruppi: 15% in IA, 19% in IIa, 25% nel
gruppo NC (p>0.5). Un espianto totale del dispositivo è stato effettuato in tutti i casi di infezione di catetere ed è stato necessario in 2 dei 4 casi di infezione di tasca; nei 2 casi rimanenti, i pazienti hanno dimostrato guarigione clinica locale ed emocolture
negative ripetute a distanza, in assenza di antibioticoterapia.
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Eventi e responder clinici
La mortalità per tutte le cause (evento maggiore) durante il periodo di osservazione è stata paragonabile nei tre gruppi (Tabella 2), risultata in media nella popolazione pari al 22%, o
espressa in tasso medio standardizzato per 100 pazienti-anno
di osservazione di 7 nel gruppo IA, 8 nel gruppo IIa, 7 nel gruppo NC. Cause cardiovascolari rendevano conto del 65% dei decessi in IA, del 70% dei decessi in IIa e del 100% dei decessi nel
gruppo con criteri di impianto NC. Il tempo medio all’evento
maggiore è stato anch’esso paragonabile tra i tre gruppi
(p>0.5). L’evento minore (prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco non fatale) si è verificato in media nel 30% dei
pazienti ed in proporzione paragonabile nei gruppi, ovvero
espresso in tasso medio standardizzato per 100 pazienti-anno
di osservazione di 9 nel gruppo IA, 10 nel gruppo IIa, 8 nel
gruppo NC. Il tempo medio all’evento minore è stato eterogeneo nei gruppi ma non statisticamente differente (p>0.1).
La percentuale di responder clinici alla CRT è risultata pari
al 78% in tutti e tre i gruppi (p>0.5). Il dato era supportato dall’analisi del KCCQ post-impianto (3 mesi) di CRT-D (n = 87) che
dimostrava un miglioramento dei sintomi relativi allo scompenso cardiaco ed una loro riduzione in termini di frequenza
espressa da un punteggio medio standardizzato di 83% nel
gruppo IA, 86% nel gruppo IIa e 88% nel gruppo NC (p>0.5).
Anche il dato relativo al miglioramento percepito della qualità
EVENTI TRA CLASSI DI INDICAZIONE ALLA CRT
Tabella 2. Eventi maggiori e minori nella popolazione in studio.
IA
(n=65)
IIa
(n=26)
NC
(n=12)
p
Evento maggiorea (%)
Tempo medio all’evento (mesi)
22
14
24
25
20
13
>0.5
>0.1
Evento minoreb (%)
Tempo medio all’evento (mesi)
32
21
33
16
22
36
>0.5
>0.1
NC, non convenzionale.
l’evento maggiore era definito come morte per tutte le cause; bl’evento minore era definito come ospedalizzazione per scompenso cardiaco
non fatale.
a
di vita era paragonabile nei tre gruppi, con un punteggio standardizzato di 64% in IA, 65% in IIa, 69% nel gruppo NC
(p>0.5). L’analisi del registro eventi dei defibrillatori non ha mostrato differenze significative tra i tre gruppi durante il periodo
medio di osservazione (scarica/overdrive in <10% dei casi in
tutti e tre i gruppi, p>0.1).
Variabili correlate agli eventi
La Tabella 3 riporta i risultati dell’analisi di sopravvivenza libera
da eventi mediante regressione di Cox. L’età è risultata la variabile correlata all’evento maggiore in maniera statisticamente significativa ed indipendente dalle principali covariate cliniche e strumentali; l’evento minore era correlato all’insufficienza renale cronica al momento dell’impianto. La composizione di
morte o riospedalizzazione per scompenso era correlata all’ insufficienza renale cronica al momento dell’impianto.
DISCUSSIONE
Il nostro studio retrospettivo basato sulla pratica clinica quotidiana di un singolo centro nel Sistema Sanitario Nazionale ha
mostrato che i pazienti con scompenso cardiaco avanzato che
ricevevano un impianto di CRT-D possono andare incontro ad
evento fatale per tutte le cause e/o ad almeno una riospedalizzazione per scompenso cardiaco non fatale in una proporzione rispettivamente pari a 2/10 e 3/10 circa, in un lasso di tempo di circa 3 anni di osservazione. Il risultato è in linea con quello medio italiano25 e decisamente più basso di quello riportato
Tabella 3. Predittori degli eventi maggiori, minori e compositi: analisi di sopravvivenza libera da eventi mediante regressione di Cox con metodo
stepwise.
Evento maggiore
(morte per tutte le cause)
Variabili correlatea
Rapporto di probabilità
variabili nel modello
(IC 95%)
Età (anni)
1.1 (1.01-1.2), p=0.03
Evento minore
(riospedalizzazione per scompenso)
IRC presente
Evento composito
IRC presente
Performance modello:
-2LL
(p)
70
(0.013)
Variabili che non entravano nel modello: sesso p=0.4, eziologia scompenso
p=0.7, BPCO p=0.9, IRC p=0.2, diabete p=0.1, anemia p=0.9, rivascolarizzazione miocardica p=0.7, ictus o arteriopatia cronica ostruttiva p=0.6, FE
pre-impianto p=0.4, classe NYHA pre-impianto p=0.8, durata QRS pre-impianto p=0.9, revisione di impianto p=0.4; infezioni p=0.4
Indicazione IA vs altri p=0.5; indicazione NC vs altri p=0.4
3.8 (1.4-10.9), p=0.01
90
(0.007)
Variabili che non entravano nel modello: età p=0.6, sesso p=0.7, eziologia
scompenso p=0.8, BPCO p=0.7, diabete p=0.6, anemia p=0.2, rivascolarizzazione miocardica p=0.6, ictus o arteriopatia conica ostruttiva p=0.8, FE preimpianto p=0.1, classe NYHA pre-impianto p=0.9, durata QRS pre-impianto
p=0.5, revisione di impianto p=0.2; infezioni p=0.7
Indicazione IA vs altri p=0.6; indicazione NC vs altri p=0.3
2.6 (1.2-5.9), p=0.02
158
(0.015)
Variabili che non entravano nel modello: età p=0.5, sesso p=0.9, eziologia
scompenso p=0.9, BPCO p=0.4, diabete p=0.8, anemia p=0.3, rivascolarizzazione miocardica p=0.6, ictus o arteriopatia conica ostruttiva p=0.7, FE preimpianto p=0.09, classe NYHA pre-impianto p=0.9, durata QRS pre-impianto p=0.4, revisione di impianto p=0.2; infezioni p=0.9
Indicazione IA vs altri p=0.6; indicazione NC vs altri p=0.5
BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva; FE, frazione di eiezione; IC, intervallo di confidenza; IRC, insufficienza renale cronica; NC, non convenzionale.
a
indicazioni ad impianto espresse in variabili controllo così costituite: variabile indicativa 1: classe IA (=1) vs IIa o NC (=0); variabile indicativa 2: NC
(=1) vs IA o IIa (=0).
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V PALMIERI ET AL
in pazienti affetti da scompenso cardiaco non sottoposti a CRT
nella popolazione italiana26,27, anche quando sottoposti nel nostro stesso contesto ad assiduo controllo clinico in telemedicina (39% nel primo anno di osservazione)28. Inoltre, uno dei fattori prognostici più rilevanti nel nostro campione era l’insufficienza renale, come già da noi stessi riportato in altro contesto
clinico28 come da altri29. Tuttavia, il nostro studio aggiunge anche che la proporzione di eventi fatali per qualsiasi causa, e non
fatali per scompenso cardiaco, possono non differire significativamente tra pazienti con impianto di CRT-D in classe IA (controllo positivo) e coloro che ricevevano un impianto in classe IIa
o NC. Ciò è clinicamente rilevante poiché in teoria, gli impianti di CRT-D con indicazione di classe IA avrebbero dovuto mostrare minore frequenza di eventi rispetto ad impianti con indicazione IIa o NC, essendo la classe di indicazione IA basata sulla massima evidenza di benefici nel medio-lungo periodo. I nostri risultati possono essere di stimolo per futuri studi mirati e
prospettici sulle indicazioni ed i benefici in pazienti specifici non
compresi nello scenario IA di indicazione alla CRT.
La numerosità dei gruppi IA, IIa e NC ravvisata nel nostro
studio retrospettivo è necessariamente influenzata dalla pratica clinica ispirata alle linee guida, compresa la raccomandazione in esse riportata di valutare i casi singolarmente e nelle
loro peculiarità11,13,14,16. La realtà clinica ha uno spettro più ampio degli studi randomizzati e controllati, come evidente nel
nostro studio, coincidente con quanto fotografato dalla survey della Società Europea di Cardiologia (ESC)15, in cui su 140
centri di 13 paesi europei e 2438 impianti di CRT monitorati,
si rilevava che al momento dell’impianto il 23% della popolazione era in FA, ed il 9% presentava un QRS <120 ms. Essendo il nostro contesto non sperimentale, per standardizzare le
procedure di selezione dei pazienti per l’estensione dell’impianto da AICD a CRT-D abbiamo adottato criteri razionali e disponibili a partire dal 200617,18, ricordando che un QRS stretto
non è predittivo dell’assenza di dissincronia elettromeccanica17,18,20. Va pertanto considerato che il gruppo NC, candidato a ricevere un AICD, è caratterizzato da una classe funzionale
NYHA III-IV nonostante terapia medica massimale ed una chiara evidenza di dissincronia elettromeccanica quale possibile target terapeutico della CRT nonostante un QRS stretto17,18,24.
Nuovi studi hanno successivamente mostrato che la dissincronia elettomeccanica valutata ecocardiograficamente non ha
un valore predittivo positivo tale da predire la risposta alla
CRT30; inoltre, a fronte di promettenti premesse17,18, l’estensione sistematica dell’indicazione alla CRT-D in pazienti con
QRS stretto (<130 ms), FE severamente ridotta e classe funzionale NYHA III-IV, non si è rivelata utile nello studio randomizzato RethinQ31. Tuttavia, la mancata risposta alla CRT è frequentemente attribuibile alla mancata compensazione o all’assenza di dissincronia elettromeccanica24,32, mentre la dissincronia elettromeccanica di base può predire eventi cardiovascolari maggiori in pazienti affetti da scompenso cardiaco29.
È un fatto che nel gruppo NC, le frequenze di mortalità totale e di prima riospedalizzazione per scompenso cardiaco non
fatale siano state sovrapponibili a quelle rilevate nei gruppi IA
e IIa. Per contro, non è stato possibile dimostrare con certezza che il beneficio evidenziato nel gruppo NC sia interamente
e specificamente dovuto alla CRT, per l’assenza di un gruppo
di controllo ad esso rapportabile, poiché la maggioranza dei
pazienti con QRS <120 ms che nel nostro centro avevano ricevuto solo l’AICD risultavano o in classe funzionale NYHA I-II
candidati alla prevenzione secondaria della morte improvvisa
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aritmica (n = 8), oppure non avevano dissincronia elettromeccanica (n = 3).
Nella nostra indagine retrospettiva abbiamo potuto verificare che l’intervento di impianto di CRT-D può essere una procedura sicura in un centro considerabile a volume medio-alto
(>20 impianti/anno), riscontrando soltanto una complicanza
acuta non fatale in circa 3 anni. Nel medio termine si è registrata una percentuale di revisione non pianificata dell’impianto per tutte le cause del 6.7%, contro il 12% circa riportato recentemente da uno studio multicentrico italiano specifico33. Per
quanto riguarda le infezioni, in particolar modo, un recente studio pubblicato da Romeyer-Bouchard et al.34, in 303 pazienti
seguiti per un follow-up medio di 31 ± 19 mesi, ha mostrato
una prevalenza di infezioni correlate all’impianto di CRT, associato o meno a defibrillatore, pari a 4.6%, che diventava pari
all’8.6% se si consideravano solo gli impianti di CRT-D. In un altro report basato sull’esperienza di un singolo centro in un lasso temporale di 7 anni, la frequenza annuale di revisione di impianto poteva arrivare al 12%/annuo, ma in larga parte per
cause non legate ad infezioni35. Nello studio recente di Landolina et al.33 su 3253 impiantati in 117 centri italiani con vario
grado di volume di impianti per anno, il tasso di infezione standardizzato raggiungeva circa 1 per 100 pazienti-anno, con una
prevalenza del 7% nella popolazione entro un follow-up mediano di 18 mesi. Nel nostro studio, la prevalenza di infezioni
correlate all’impianto di CRT-D è risultata del 6.7% in circa 3 anni. Romeyer-Bouchard et al.34 identificavano nel tempo di procedura di impianto di CRT uno dei predittori significativi e indipendenti di infezione. Altri hanno evidenziato che la frequenza di complicanze periprocedurali può essere tanto più bassa
quanto più alto è il numero di impianti effettuati per anno dal
centro36. Nella nostra valutazione retrospettiva, la revisione di
impianto di CRT-D non si è associata a maggiore mortalità, come nello studio prospettico di Landolina et al.33. Tuttavia, la necessità di realizzare una sostituzione prematura del generatore
e/o un nuovo impianto di elettrocateteri nei casi di infezione
pone un non trascurabile problema di ordine economico37,38,
ma soprattutto può essere predittivo di nuove infezioni33, nonché di alto rischio di mortalità intraospedaliera per i pazienti affetti da tali complicanze, con alti costi di gestione39.
Limiti dello studio
La natura retrospettiva del nostro studio impone cautela nelle
inferenze sui dati, i quali possono concorrere a generare ipotesi di studio ma non a valutazione certe e prospettiche di equivalenza tra classi di indicazione alla CRT. Inoltre, la numerosità
campionaria relativamente bassa in assoluto e la differenza nelle dimensioni campionarie tra i tre gruppi possono rappresentare ulteriori limitazioni nella stabilità statistica del dato; tuttavia, le differenze in dimensioni campionarie tra i gruppi studiati riflettono obbligatoriamente la pratica clinica che è in larga
misura standardizzata sulle evidenze e che anche nelle indicazioni NC trova riscontro nel registro clinico dell’ESC15. Nella nostra pratica clinica di un centro che fornisce prestazioni in service non è stato possibile registrare con regolarità i dati ecocardiografici per poter identificare coloro che mostravano rimodellamento inverso del ventricolo sinistro, o che hanno visto
la dissincronia elettromeccanica risolta per effetto della CRT;
tuttavia, a titolo puramente indicativo, in un sottogruppo del
campione esaminato con una valutazione ecocardiografica ad
1 anno dall’impianto (56% del campione), circa 7 pazienti su
10 hanno mostrato nel tempo una significativa riduzione del
EVENTI TRA CLASSI DI INDICAZIONE ALLA CRT
ritardo elettromeccanico24 con un anticipo di stimolazione a sinistra pari a 20 ms rispetto al catetere destro, mentre un miglioramento della FE di oltre il 15% rispetto al valore di FE basale è stato evidenziato in circa il 66% dei pazienti. La riduzione della classe NYHA è stato il parametro fondamentale utilizzato per identificare coloro che rispondevano clinicamente alla
CRT, valutazione che su piccoli numeri può non essere affidabile; tuttavia, in un sottogruppo di pazienti in cui era disponibile un questionario standardizzato sulla frequenza ed importanza di sintomi e segni dello scompenso cardiaco, e sulla valutazione della qualità della vita (KCCQ19), era evidente che la
percentuale di coloro in cui si registrava un punteggio alto, predittivo di migliore prognosi, era di circa 7 su 10 in media.
Conclusioni
In questo nostro lavoro osservazionale e retrospettivo, in pazienti del “mondo reale” sottoposti ad impianto di CRT-D per
scompenso cardiaco avanzato, la frequenza di morte per tutte
le cause e quella di riospedalizzazione per scompenso cardiaco
non fatale è stata pari rispettivamente a circa 2 su 10 e 3 su 10
in 3 anni di osservazione, cioè in proporzione nettamente ridotta rispetto alle attese basate sulla letteratura. Inoltre, la frequenza di eventi è risultata paragonabile tra pazienti sottoposti ad impianto di CRT-D secondo classe di indicazione IA e coloro che hanno ricevuto l’impianto di CRT-D in classe IIa o NC,
definita da caratteristiche cliniche simili alla classe IA salvo per
QRS stretto ma contestuale evidenza ecocardiografica di dissincronia elettromeccanica quale target terapeutico della CRT.
Anche la frequenza di revisione non programmata di impianto
CRT-D, ed in particolare quella per infezioni di tasca o elettrocatetere, è risultata comparabile tra i tre gruppi, senza implicazioni prognostiche nel breve-medio termine.
RIASSUNTO
Razionale. Scopo dello studio è stato valutare se i benefici derivanti dalla terapia di resincronizzazione cardiaca con funzione defibrillatore (CRT-D) differiscano a seconda della classe di indicazione.
Metodi. Fra 133 pazienti sottoposti consecutivamente a CRT-D tra
il 2006 e il 2009, ne sono stati selezionati 103; in questi sono stati
valutati retrospettivamente i tassi di mortalità per tutte le cause, di
ospedalizzazione per scompenso cardiaco non fatale, di miglioramento della classe funzionale NYHA e di complicanze correlate alla
procedura. I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi: gruppo IA (n
= 65), pazienti sottoposti a CRT-D per indicazione di classe IA; gruppo IIa (n = 26), pazienti con fibrillazione atriale e QRS ≥130 ms sottoposti a CRT-D per indicazione di classe IA; gruppo non convenzionale (NC, n = 12), pazienti sottoposti ad impianto di defibrillatore successivamente esteso a CRT-D per il riscontro di classe NYHA IIIIV ed evidenza ecocardiografica di dissincronia elettromeccanica.
Risultati. Il gruppo IIa presentava un’età media leggermente superiore rispetto al gruppo IA (p<0.05). Il sesso, la frazione di eiezione ventricolare sinistra al momento dell’impianto, l’eziologia
ischemica e il trattamento per lo scompenso cardiaco non differivano in maniera significativa tra i gruppi (tutte le p>0.1), salvo per
l’uso più frequente di digitale nel gruppo IIa (p<0.05). In 3 anni di
osservazione media (fino a dicembre 2010), i tassi di eventi fatali
(IA: 22%; IIa: 23%; NC: 20%), di ricoveri per scompenso cardiaco
non fatale (IA: 30%; IIa: 33%; NC: 22%) e le percentuali di responder (IA: 78%; IIa: 78%; NC: 78%), di revisione dell’impianto
(15% in IA; 19% in IIa; 25% in NC) o di infezioni correlate alla procedura (5% in IA; 11% in IIa; 8% in NC) sono risultati comparabili tra i gruppi (tutte le p>0.5).
Conclusioni. Nei pazienti con scompenso cardiaco avanzato del
“mondo reale”, i benefici derivanti dalla CRT-D sono simili nell’ambito delle indicazioni di classe IA, IIa o NC.
Parole chiave. Complicanze; Scompenso cardiaco; Terapia di resincronizzazione cardiaca.
BIBLIOGRAFIA
1. Kannel WB. Incidence and epidemiology of heart failure. Heart Fail Rev 2000;
5:167-73.
2. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007;93:113746.
3. Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ,
Capewell S, McMurray JJ. More “malignant” than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur
J Heart Fail 2001;3:315-22.
4. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al.
Long-term trends in the incidence of and
survival with heart failure. N Engl J Med
2002;347:1397-402.
5. Stewart S, Blue L, Walker A, Morrison
C, McMurray JJ. An economic analysis of
specialist heart failure nurse management
in the UK; can we afford not to implement
it? Eur Heart J 2002;23:1369-78.
6. Auricchio A, Regoli F. Past, present, and
future of CRT. Heart Fail Rev 2011;16:205-14.
7. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et
al.; Cardiac Resynchronization-Heart Failure
(CARE-HF) Study Investigators. The effect of
cardiac resynchronization on morbidity and
mortality in heart failure. N Engl J Med
2005;352:1539-49.
8. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et
al.; Multicenter InSync ICD Randomized
Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure:
the MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003;289:
2685-94.
9. Abraham WT, Young JB, Leon AR, et al.;
Multicenter InSync ICD II Study Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication
for an implantable cardioverter-defibrillator,
and mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation 2004;110:2864-8.
10. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et
al.; Comparison of Medical Therapy, Pacing
and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic
heart failure. N Engl J Med 2004;350:214050.
11. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al.
Guidelines for the diagnosis and treatment
of chronic heart failure: executive summary
(update 2005): The Task Force for the Diag-
nosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 2005;26:1115-40.
12. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, et
al. Executive summary of the guidelines on
the diagnosis and treatment of acute heart
failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 2005;26:384-416.
13. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos
G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis
and treatment of acute and chronic heart
failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic
Heart Failure 2008 of the European Society
of Cardiology. Developed in collaboration
with the Heart Failure Association of the
ESC (HFA) and endorsed by the European
Society of Intensive Care Medicine (ESICM).
Eur Heart J 2008;29:2388-442.
14. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, et
al. 2010 Focused Update of ESC Guidelines
on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines
for cardiac and resynchronization therapy.
Developed with the special contribution of
G ITAL CARDIOL | VOL 13 | MAGGIO 2012
375
V PALMIERI ET AL
the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J
2010;31:2677-87.
15. Dickstein K, Bogale N, Priori S, et al. The
European cardiac resynchronization therapy
survey. Eur Heart J 2009;30:2450-60.
16. Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ, et al.
Guidelines for cardiac pacing and cardiac
resynchronization therapy. The Task Force
for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchronization Therapy of the European Society of
Cardiology. Developed in collaboration with
the European Heart Rhythm Association.
Europace 2007;9:959-98.
17. Bleeker GB, Holman ER, Steendijk P, et
al. Cardiac resynchronization therapy in patients with a narrow QRS complex. J Am
Coll Cardiol 2006;48:2243-50.
18. Yu CM, Chan YS, Zhang Q, et al. Benefits of cardiac resynchronization therapy for
heart failure patients with narrow QRS complexes and coexisting systolic asynchrony by
echocardiography. J Am Coll Cardiol 2006;
48:2251-7.
19. Miani D, Rozbowsky P, Gregori D, et al.
The Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: Italian translation and validation. Ital
Heart J 2003;4:620-6.
20. Palmieri V, Russo C, Buonomo A, et al.
Test-re-test reproducibility of Doppler echocardiography for assessment of electromechanical dyssynchrony: implications for
heart failure clinic. J Cardiol 2010;56:271-9.
21. Palmieri V, Russo C, Buonomo A,
Palmieri EA, Celentano A. Novel wall motion score-based method for estimating
global left ventricular ejection fraction: validation by real-time 3D echocardiography
and global longitudinal strain. Eur J Echocardiogr 2010;11:125-30.
22. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al.;
American Society of Echocardiography’s
Nomenclature and Standards Committee;
Task Force on Chamber Quantification;
American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography; European Society of Cardiology.
Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006;7:79-108.
376
G ITAL CARDIOL | VOL 13 | MAGGIO 2012
23. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et
al.; CARE-HF Study Steering Committee and
Investigators. The CARE-HF study (CArdiac
REsynchronisation in Heart Failure study):
rationale, design and end-points. Eur J
Heart Fail 2001;3:481-9.
24. Bleeker GB, Mollema SA, Holman ER, et
al. Left ventricular resynchronization is
mandatory for response to cardiac resynchronization therapy: analysis in patients
with echocardiographic evidence of left
ventricular dyssynchrony at baseline. Circulation 2007;116:1440-8.
25. Gasparini M, Lunati M, Santini M, et al.;
InSync/InSync ICD Italian Registry Investigators. Long-term survival in patients treated
with cardiac resynchronization therapy: a 3year follow-up study from the InSync/InSync
ICD Italian Registry. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29(Suppl 2):S2-S10.
26. Di Lenarda A, Scherillo M, Maggioni
AP, et al.; TEMISTOCLE Investigators. Current presentation and management of
heart failure in cardiology and internal
medicine hospital units: a tale of two
worlds - the TEMISTOCLE study. Am Heart
J 2003;146:E12.
27. Baldasseroni S, Gentile A, Gorini M, et
al.; Italian Network on Congestive Heart
Failure Investigators. Intraventricular conduction defects in patients with congestive
heart failure: left but not right bundle
branch block is an independent predictor of
prognosis. A report from the Italian Network on Congestive Heart Failure (IN-CHF
database). Ital Heart J 2003;4:607-13.
28. Palmieri V, Pezzullo S, Lubrano V, et al.
Telemetria per il controllo domiciliare della
pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della saturimetria di ossigeno nello
scompenso cardiaco: impatto sulle ospedalizzazioni in un contesto non sperimentale.
G Ital Cardiol 2011;12:829-36.
29. Leyva F, Foley PW, Stegemann B, et al.
Development and validation of a clinical index to predict survival after cardiac resynchronisation therapy. Heart 2009;95:161925.
30. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, et al. Results of the Predictors of Response to CRT
(PROSPECT) Trial. Circulation 2008;117:
2608-16.
31. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al.;
RethinQ Study Investigators. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with
narrow QRS complexes. N Engl J Med 2007;
357:2461-71.
32. Gorcsan J 3rd, Tanabe M, Bleeker GB,
et al. Combined longitudinal and radial dyssynchrony predicts ventricular response after resynchronization therapy. J Am Coll
Cardiol 2007;50:1476-83.
33. Landolina M, Gasparini M, Lunati M, et
al. Long-term complications related to
biventricular defibrillator implantation: rate
of surgical revisions and impact on survival:
insights from the Italian Clinical Service
Database. Circulation 2011;123:2526-35.
34. Romeyer-Bouchard C, Da Costa A,
Dauphinot V, et al. Prevalence and risk factors related to infections of cardiac resynchronization therapy devices. Eur Heart J
2010;31:203-10.
35. Duray GZ, Schmitt J, Cicek-Hartvig S,
Hohnloser SH, Israel CW. Complications
leading to surgical revision in implantable
cardioverter defibrillator patients: comparison of patients with single-chamber, dualchamber, and biventricular devices. Europace 2009;11:297-302.
36. Freeman JV, Wang Y, Curtis JP, Heidenreich PA, Hlatky MA. The relation between hospital procedure volume and complications of
cardioverter-defibrillator implantation from
the implantable cardioverter-defibrillator registry. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1133-9.
37. Biffi M, Ziacchi M, Bertini M, et al.
Longevity of implantable cardioverter-defibrillators: implications for clinical practice
and health care systems. Europace 2008;10:
1288-95.
38. Boriani G, Biffi M, Martignani C, et al. Is
cardiac resynchronization therapy cost-effective? Europace 2009;11(Suppl 5):v93v97.
39. Sohail MR, Henrikson CA, Braid-Forbes
MJ, Forbes KF, Lerner DJ. Mortality and cost
associated with cardiovascular implantable
electronic device infections. Arch Intern
Med 2011;171:1821-8.
