Mediatori dell infiammazione
Sono rappresentati da numerose molecole che scatenano, mantengono ed
amplificano la risposta infiammatoria.
Per essere definiti tali, i mediatori dell infiammazione, devono rispondere a
determinati requisiti. Devono essere presenti in sede solo durante l evento
infiammatorio; trattando un mediatore con un suo antagonista, l azione
infiammatoria deve essere contrastata; l inibizione del mediatore produce
manifestazioni infiammatorie meno acute. Si distinguono in:
• MEDIATORI PREFORMATI (Istamina, serotonina, enzimi lisosomiali): sono
contenuti in organuli cellulari, da dove vengono rilasciati solo quando le cellule
sono raggiunte da stimoli infiammatori
• MEDIATORI DI NUOVA SINTESI: (metaboliti della acido archidonico,
ossido nitrico, citochine): sintetizzati e secreti in seguito a derepressione genica
innescata da stimoli flogistici
• MEDIATORI DI FASE LIQUIDA: (sistema del complemento, sistema delle
chinine, plasmina, trombina): si formano nel sangue da precursori inattivi
Il complemento Sistema costituito da numerose proteine plasmatiche indicate con la lettera C seguita da
un numero da 1 a 9 (che indica l'ordine della loro scoperta) o con altre lettere alfabetiche.
Quando viene attivato da origine ad una cascata enzimatica, ogni componente assume
attività enzimatica e taglia il componente successivo frammentandolo in due segmenti di
cui uno diventa un nuovo enzima mentre l'altro ha altre funzioni.
Ha un ruolo nella difesa dai microbi in quanto:
- forma prodotti che inducono la lisi di agenti patogeni e delle cellule da essi alterate
- alcuni componenti del complemento funzionano da opsonine
- alcuni frammenti innescano e amplificano la reazione infiammatoria (es. degranulazione
dei mastociti, cioè hanno funzione anafilattica)
- alcuni componenti sono fattori chemiotattici
Il complemento può essere attivato secondo tre vie: 'via classica' attivata da complessi antigene-­‐anticorpo, ma anche dalla plasmina 'via alternativa' innescata dalla presenza di super9ici attive (microorganismi, cellule infettate da virus o neoplastiche) 'via del legame della lectina ai carboidrati (mannose-­‐ binding lectin)' Principali componen/ ed effe2 del complemento Componenti terminali del complemento e formazione
del complesso di attacco alla membrana
Sistema del complemento La proteolisi dei componen0 C3, C4 e C5 genera i rela0vi frammen0 b che si assemblano tra loro nelle varie fasi di a;vazione del complemento e i frammen0 C3a e C5a, de; anafilotossine. Queste inducono l'infiammazione fissandosi ai rela0vi receBori di membrana presen0 sui mastoci0, sui neutrofili, sulle cellule endoteliali nonché sui basofili, eosinofili, monoci0 e altre. Le principali azioni che ne derivano sono le seguen0: * degranulazione dei mastoci0 con liberazione di mediatori vasoa;vi (C3a, C5a) * opsonizzazione dei baBeri, virus e cellule infeBate (C3b) * chemiotassi dei neutrofili e adesione degli stessi alle cellule endoteliali (C5b). * aumento della permeabilità vascolare per azione direBa sulle cellule endoteliali Mediatori dell infiammazione
Sono rappresentati da numerose molecole che scatenano, mantengono ed
amplificano la risposta infiammatoria.
Per essere definiti tali, i mediatori dell infiammazione, devono rispondere a
determinati requisiti. Devono essere presenti in sede solo durante l evento
infiammatorio; trattando un mediatore con un suo antagonista, l azione
infiammatoria deve essere contrastata; l inibizione del mediatore produce
manifestazioni infiammatorie meno acute. Si distinguono in:
• MEDIATORI PREFORMATI (Istamina, serotonina, enzimi lisosomiali): sono
contenuti in organuli cellulari, da dove vengono rilasciati solo quando le cellule
sono raggiunte da stimoli infiammatori
• MEDIATORI DI NUOVA SINTESI: (metaboliti della acido archidonico,
ossido nitrico, citochine): sintetizzati e secreti in seguito a derepressione genica
innescata da stimoli flogistici
• MEDIATORI DI FASE LIQUIDA: (sistema del complemento, sistema delle
chinine, plasmina, trombina): si formano nel sangue da precursori inattivi
Le chinine Il Sistema delle Chinine genera peptidi vasoattivi (tra cui il più potente è la Bradichinina) a partire da proteine plasmatiche chiamate chininogeni per azione di proteasi speci9iche chiamate callicreine. Catena di reazioni che porta alla formazione della Bradichinina: 1) Il fattore XII della coagulazione (di Hageman) viene attivato a XIIa dal contatto con super9ici cariche negativamente (membrana basale, collagene, piastrine attivate) 2) Il fattore XIIa trasforma la precallicreina a callicreina (enzima proteolitico attivo) 3) La callicreina scinde il chininogeno ad alto peso molecolare, producendo bradichinina. La callicreina è un potente attivatore del fattore XII (di Hageman), per cui c'è un'ampli9icazione autocatalitica dello stimolo iniziale. La bradichinina ha effetti simili a quelli dell'istamina: 1) Provoca vasodilatazione; 2) Aumenta la permeabilità vascolare; 3) Determina una contrazione della muscolatura liscia; 4) Provoca dolore, se iniettato nella cute. XIa
(attività chemiotattica) Mediatori chimici dell'infiammazione
(cicloossigenasi)
(lipoossigenasi)
EC = endothelial cells.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:30 PM)
© 2007 Elsevier
Fenomeni cellulari dell’in?iammazione acuta • Aumenta l’adesività dell’endotelio vascolare grazie all’espressione di speci9iche molecole • I leucociti si avvicinano alla parete e aderiscono all’endotelio (marginazione) • In9ine escono dai vasi attraversandone la parete e si dirigono nei tessuti interessati dal danno Marginazione
Pavimentazione
Diapedesi
Fagocitosi
Come fanno a sapere dove andare? Grazie ai fattori chemiotattici. Ce ne sono molti nel sito di danno-­‐in9iammazione perché hanno origini varie • Microbica: pezzi di batteri (peptidi formilati) • Plasmatica: proteine del complemento • Tissutale: prostaglandine, leucotrieni, chemochine Ricapitoliamo: che cosa succede?
Risoluzione dell infiammazione acuta
La risoluzione dell infiammazione acuta richiede una catena di eventi:
1. Ritorno alla normale permeabilità vascolare
1
2. Drenaggio di fluidi edematosi e cellule nel
sistema linfatico
2
3. Drenaggio per fagocitosi di detriti e cellule
fagocitarie apoptotiche
3
3
3
4
5
4. Eliminazione dei macrofagi
5. Produzione (inizialmente da parte dei macrofagi)
dei fattori di crescita che iniziano il riparo del
tessuto
Esiti dell infiammazione acuta
Infiammazione acuta
Alterazioni vascolari
Reclutamento dei neutrofili
Presenza di mediatori
chimici
Risoluzione completa
Eliminazione dello stimolo di danno
Eliminazione dei mediatori chimici
e delle cellule dell infiammazione acuta
Sostituzione delle cellule danneggiate
Recupero di funzionalità
Danno
Infarto
Infezioni batteriche
Tossine; Traumi
Formazione di pus (ascesso)
Progressione
Riparo
Riparo
Danno
Infezioni virali
Infezioni croniche
Danno persistente
Malattie autoimmuni
Riparo
Infiammazione cronica
Angiogenesi
Infiltrati di cellule
mononucleate
Fibrosi (cicatrice)
Fibrosi (sostituzione con tessuto
connettivo). Quando la lesione è
ampia o c è molta fibrina.
Causa perdita di funzione
MAGGIORI PROTAGONISTI CELLULARI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO • Granuloci/ basofili • Mastoci/ • Granuloci/ neutrofili CRONICO
• Monociti, Macrofagi
• Linfociti
L infiammazione cronica
E’ una risposta infiammatoria di durata prolungata, dovuta a mancata cessazione
dello stimolo lesivo.
Stimolo persistente
(infiammazione cronica)
Attivazione di
macrofagi e linfociti
Fattori di crescita
(PDGF, TGFβ, FGF)
Citochine
(TNF, IL-1, IL-4, IL-13)
Diminuita attività di
proteasi della matrice
Proliferazione di fibroblasti,
cellule endoteliali, cellule
fibrogeniche specializzate
Aumentata sintesi
di collagene
Diminuita degradazione
di collagene
Può svilupparsi :
FIBROSI
- come progressione di infiammazione acuta
- dopo episodi ripetuti di infiammazione acuta
- de novo, in risposta ad infezioni persistenti di agenti microbici o sostanze esogene che
causano una risposta infiammatoria acuta lieve
- come conseguenza di una malattia autoimmune
Le interazioni macrofago/linfocitarie
nell infiammazione cronica
Le interazioni macrofago-linfocitarie sono alla base del meccanismo che provoca
l infiammazione cronica:
Monocita
Migrante
Macrofagi e linfociti si attivano a vicenda tramite la
produzione di citochine :
il macrofago produce IL-1 e TNF e attiva il linfocita;
il linfocita attivato produce IFNγ e attiva il
macrofago
Entrambi, quando attivati, producono mediatori
chimici come:
- NO, metaboliti reattivi dell O2, proteasi che
provocano danno tissutale
- Citochine e fattori chemiotattici che provocano
l afflusso di cellule
- Fattori di crescita che determinano la
proliferazione dei fibroblasti, la produzione di
collagene e l angiogenesi
Macrofago
Aderente
Tissutale
Circolante
Linfocita T
attivato
Attivazione
non immune
endotossina,
mediatori
chimici
Danno tissutale:
ROS; proteasi;
fattori chemiotattici
e di coagulazione; NO
IFNγ
Attivato
Fibrosi:
fattori di crescita e
angiogenetici;
citochine fibrogeniche
Immunità innata e adattativa: i meccanismi principali
IMMUNITA’ INNATA
IMMUNITA’ ACQUISITA
L immunità innata rappresenta il primo meccanismo di difesa contro le infezioni. La risposta adaJa/va si sviluppa più tardi e consiste nell’a2vazione dei linfoci/. La cine/ca delle risposte innata e adaJa/va può variare in infezioni diverse © 2007 Elsevier
La risposta immunitaria • Se le barriere non specifiche falliscono l organismo meBe in aBo una serie di meccanismi di difesa che si adaBano ai singoli microorganismi invasori e, se necessario, si adaBano ai loro cambiamen0. CaraBeris0che della risposta immunitaria La risposta immunitaria presenta 2 caraBeris0che uniche fra le risposte dell organismo 1. La specificità, cioè la capacità della risposta di azionarsi solo e soltanto nei confron0 di un patogeno. 2. La memoria, che implica che ripetute esposizioni allo stesso patogeno provoca risposte via via sempre più intense. •
L'immunita' acquisita o adattativa
• L'immunita' acquisita si sviluppa in
seguito all'esposizione a sostanze
estranee (=non self) chiamate antigeni.
• I protagonisti dell immunità acquisita
sono i LINFOCITI T e B
Immunità umorale e cellulare P e r c o n v e n z i o n e , l espressione risposta immunitaria si riferisce alla immunità adaBa0va. L immunità adaBa0va si può suddividere in umorale e cellulare. La prima protegge contro microbi extracellulari e contro le loro tossine, ed è dovuta ai linfoci0 B e ai loro prodo; di secrezione, gli an0corpi; la seconda è responsabile della difesa contro patogeni intracellulari ed è mediata dai linfoci0 T. La risposta immunitaria • Lo scopo 9inale della risposta immunitaria è di distinguere i componenti dell’organismo (detto self) dalle altre sostanze estranee (dette non self) • Nel riconoscimento fra self e non self cooperano i sistemi dei linfociti B e T • Vedremo ora le principali caratteristiche della risposta B, di quella T e come queste cooperino nella risposta a batteri e virus Immunità umorale • Le cellule protagoniste sono i linfociti B • La loro arma di difesa sono gli ANTICORPI I linfociti B
I linfociti B si sviluppano da precursori immaturi nel midollo osseo e costituiscono il 10 – 20 %
dei linfociti circolanti: Si trovano inoltre negli organi linfatici periferici come linfonodi, milza,
tonsille, ed in organi extralinfatici come il tratto gastrointestinale.
L Ag è riconosciuto dal BCR di membrana, composto da:
immunoglobuline (IgM o IgD), che costituiscono la parte selettiva e variabile del recettore e
sono diverse per ogni antigene.
Una volta attivati dall interazione con Ag, proteici o non proteici, i linfociti B si differenziano
in cellule secernenti anticorpi (IgG, IgA, IgE) dette plasmacellule. Le plasmacellule si trovano
negli organi linfoidi o nei tessuti mucosali.
Le cellule della memoria per un medesimo antigene:
1) sono numericamente di più rispetto alle cellule naive
originarie
2) sopravvivono a lungo
3) al II contatto con il medesimo antigene possono
differenziare rapidamente in plasmacellule e
produrre anticorpi.
Per questo motivo…
LE CLASSI IMMUNOGLOBULINICHE
Le Ig possono essere divise in 5 classi differenti sulla base di
differenze nella sequenza aminoacidica a livello della regione
costante delle catene pesanti. Tutte le Ig all interno di una
data classe avranno, fra loro, regioni costanti della catena
pesante molto simili.
Classi:
-catena pesante di tipo γ: IgG
-catena pesante di tipo µ: IgM
-catena pesante di tipo α: IgA
-catena pesante di tipo δ: IgD
-catena pesante di tipo ε: IgE
Le immunoglobuline
- IgG 75%
siero monomeri
- IgA 10-15%
mucose, liquidi secreti, monomeri/dimeri/trimeri
- IgM 5-10%
siero pentameri, sono dette di primo intervento
- IgD 0,2%
membrana dei linfociti B
- IgE
si legano a recettori su mastociti e basofili, presiedono a
000
4 sottoclassi IgG1-IgG2-IgG3-IgG4
fenomeni di ipersensibilità di tipo I e alla risposta verso gli
elminti
PROPRIETA DELLE IgG
-Ig principali nel siero (75% del pool totale Ig)
-Ig principali negli spazi extravascolari
-Attraversano la placenta
-Fissano (attivano) il complemento
-Si legano a cellule: macrofagi, monociti,
polimorfonucleati hanno recettori per la porzione
Fc delle IgG.
La conseguenza è che PMN, monociti e macrofagi, possono internalizzare l antigene meglio. Il termine
opsonina indica molecola che aumenta la fagocitosi. Le IgG sono ottime opsonine.
PROPRIETA DELLE IgM
- E la terza Ig più comune nel siero.
- E il primo tipo di Ig prodotto dal feto e la prima Ig
prodotta dalle cellule B quando vengono stimolate da un
antigene (risposta immunitaria primaria).
- Hanno un extra domain (CH4)
- In conseguenza alla struttura pentamerica, fissano molto
bene il complemento.
-Nella forma monomerica, sono presenti sulla superficie dei
linfociti B in qualità di recettori.
Forma monomerica
(serve per la
polimerizzazione
a pentamero)
PM: 970000
L altro braccio dell’immunità: immunità cellulare LINFOCITI T
Il loro nome deriva dalla loro maturazione a livello del timo
Regolano la risposta immunitaria
Hanno funzioni effettrici come la citotossicità e la produzione di citochine, che
sono alla base dell’immunità cellulo-mediata
Sulla superficie esprimono il recettore per l antigene dei linfociti T (T cell
receptor, TCR), anch’esso come le immunoglobuline specifico per un
determinato antigene.
Si distinguono in
Linfociti T helper, coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria
Linfociti T citotossici, coinvolti nella distruzione delle cellule infettate
Hanno vita più lunga dei linfociti B e pertanto sono maggiormente coinvolti nella
memoria immunologica
I linfociti T
I linfociti T maturi sono i 2/3 dei linfociti circolanti e si trovano anche in particolari regioni
degli organi linfoidi periferici: nelle aree paracorticali dei linfonodi e periarteriolari della
milza.
Ciascun linfocita T è geneticamente programmato per riconoscere uno specifico antigene su
una cellula. Ciò avviene grazie al recettore TCR che è altamente specifico per l Ag.
Il TCR è composto da un eterodimero di due proteine α e β, ciascuna formata da una regione
costante ed una variabile. La regione variabile riconosce l Ag, il quale deve essere presentato
dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sulla superficie di cellule specifiche, le
cellule presentanti l Ag. I linfociti T, al contrario dei B, non possono essere attivati da Ag
solubili.
T Cell Receptor
(TCR)
Le molecole coinvolte nella presentazione di
un antigene esogeno ai linfociti T sono:
-le molecole MHC sulla cellula che presenta
-le molecole TCR sul linfocita T.
La risposta T
•
Specificità della risposta T, che è garantita dalla presenza di
specifici recettori TCR su ogni linfocita T
•
La risposta T è più complessa di quella B
1.
L antigene non si lega direttamente al TCR ma deve essere
prima digerito in frammenti elementari e presentato
associato ad una molecola specifica di queste cellule che
presentano l antigene, chiamata molecola del complesso
maggiore di istocompatibilità (MHC)
2.
L espansione dei linfociti T non porta solo alla generazione di
cellule effettrici (T citotossici), ma anche di cellule che
regolano la risposta immunitaria, dette T helper
Altri recettori speci?ici dei linfociti T I recettori CD4 e CD8 sono espressi su due sottoinsiemi mutualmente esclusivi di linfociti T; sono glicoproteine con la funzione di co-­‐recettori durante l attivazione linfocitaria. CD4 si lega alla regione costante delle molecole MHC II sulle APC. CD8 si lega invece alle molecole MHC di classe I. I linfociti T CD4+ sono cellule dette helper, che reagiscono solo agli Ag presentati dalle APC. I T CD4+ helper hanno quindi una funzione coordinatrice sulla risposta immunitaria: secernono citochine che modulano l’attività di tutte le altre cellule del sistema immunitario. I linfociti T CD8+ hanno azione citotossica (CTL) su cellule che presentano Ag complessati all’MHC I. Due /pi di cellule T MHCI
MHCII
riconoscono i complessi maggiori di
istocompatibilità del I e del II tipo
T CELLS CD 4+
I linfociti T citotossici CD8+
Le cellule T KILLER esprimono sulla loro super?icie il marcatore CD8 Cellule T CD8 riconoscono i peptidi che derivano dai patogeni. Il loro maggiore ruolo è quello di distruggere le cellule infettate dai virus Rilasciano: 1) PERFORINA, che crea dei buchi nella membrana della cellula target; 2) GRANZIMI, proteasi che agendo a livello intracellulare, promuove l apoptosi del bersaglio; 3) IFN-­‐g. I linfociti CD8 attivati esprimono in super9icie il FasL che, una volta legatosi al Fas sulla super9icie della cellula bersaglio ne attiva l apoptosi. Downloaded from: StudentConsult (on 14 April 2011 10:02 PM)
© 2005 Elsevier
