Disegni di studio nella ricerca
epidemiologica
Prof. Tommaso Staniscia
Disegni epidemiologici
La ricerca epidemiologica utilizza, per i suoi scopi,
diverse strategie di studio che vengono distinte in
relazione agli obiettivi:
Descrivere la distribuzione delle malattie
Studiare i determinanti delle malattie
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Epidemiologia descrittiva
Si propone di descrivere la frequenza e la distribuzione
di uno o più eventi in una popolazione in un dato tempo
L’obiettivo non è quello di studiare le cause delle
malattie, ma di quantificarne l’impatto sulla popolazione
e descriverne l’andamento spazio-temporale
Consente di sviluppare ipotesi da testare in studi analitici
Epidemiologia analitica
Studia i determinanti delle malattie testando ipotesi
generate dagli studi descrittivi con lo scopo di verificare
se una particolare esposizione causa o previene una
malattia
I risultati degli studi analitici, se condotti correttamente,
possono dare luogo al processo di inferenza, cioè alla
possibilità di estendere i risultati ottenuti dal campione
studiato alla popolazione da cui è stato estratto il
campione stesso
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Studi descrittivi
Sono utilizzati per descrivere le caratteristiche generali
della distribuzione di una malattia, in particolare in
relazione a:
Persona: età, sesso, razza, stato civile, occupazione, stile di vita
Spazio: distribuzione geografica di una patologia, variazione
tra paesi o nell’ambito dello stesso paese
Tempo: patterns stagionali, confronto di frequenze
Strategie di studio
Studi descrittivi
Popolazioni
Studi di correlazione o ecologici
Individui
Case report - Case series
Cross-sectional o trasversali
Studi analitici
Osservazionali
Caso controllo
Coorte
Sperimentali
Trials clinici
Interventi Preventivi
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Gerarchia dei disegni di studio in epidemiologia
Tower & Spector, 2007 (www)
Studi di correlazione
Utilizzano dati provenienti da intere popolazioni per
confrontare le frequenze di una malattia in diversi
gruppi (paesi) durante lo stesso periodo di tempo o
nella stessa popolazione in tempi differenti
Sono utilizzati per formulare ipotesi
Non consentono di testare ipotesi
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Esempio
Correlazione tra consumo medio procapite di carne e cancro del colon
in donne provenienti da diversi paesi
Studi di correlazione
Dal momento che questi studi utilizzano dati di
popolazione invece che dati individuali non è possibile
associare un’esposizione all’insorgenza di una
patologia nella stessa persona
Nell’esempio precedente, le differenze d’incidenza osservate
tra i vari paesi potrebbero non essere dovute ai diversi livelli
dei consumi di carne ma, piuttosto, agli effetti indipendenti di
altre variabili (ridotto uso di fibre, consumo di grassi saturi)
Questi fattori di confondimento non possono essere
controllati utilizzando dati di popolazione
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Case report
Rappresenta lo studio descrittivo di base su individui.
Consiste nella descrizione dettagliata e accurata di un
caso clinico
Esempio: nel 1961 un “case report” riportava il quadro
clinico di una donna di 40 anni in premenopausa con embolia
polmonare insorta dopo 5 settimane dall’inizio del
trattamento con contraccettivi orali per endometriosi
Sono utilizzati per formulare ipotesi
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Case series
Un case report può essere esteso e trasformato in un case
series che consiste nella descrizione dettagliata e accurata
di più casi clinici di una stessa patologia
Esempio: tra il 1980 e 1981 (in un arco di tempo di 6 mesi)
vennero diagnosticati 5 casi di polmonite da Pneumocystis carinii
in 3 ospedali di Los Angeles. Questo cluster di casi in soggetti
giovani ha suggerito che questi fossero affetti da una patologia
all’epoca sconosciuta, successivamente denominata AIDS
Sono utilizzati per formulare ipotesi
Studi cross-sectional
Gli studi cross-sectional sono caratterizzati dalla
valutazione di un campione di popolazione in un preciso
istante al fine di determinare lo stato di malattia e
l’esposizione ad un particolare fattore
Essendo l’esposizione e la malattia valutate
contemporaneamente, non è possibile stabilire se
l’esposizione precede lo sviluppo della malattia o se la
malattia influisce sui livelli di esposizione
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Popolazione
Studi cross-sectional
Esposizione
Malattia
No esposizione
Malattia
Esposizione
No malattia
No esposizione
No malattia
Campione
Studi cross-sectional
Vantaggi
si possono studiare diversi esiti
possibile controllo sulla selezione dei soggetti
possibile controllo sui metodi di rilevazione
durata breve e relativamente poco costoso
possibile il calcolo della prevalenza
Svantaggi
non adatto a patologie rare
bias di misurazione delle esposizioni pregresse
bias di sopravvivenza
non permette il calcolo dell’incidenza
8
9
Studi analitici
Si distinguono in osservazionali e di intervento.
La principale differenza è rappresentata dal ruolo del
ricercatore
Negli studi osservazionali, il ricercatore si limita ad
osservare l’andamento dei fenomeni indagando gli esposti e i
non esposti, i malati e i non malati
Negli studi di intervento, il ricercatore-sperimentatore
randomizza l’esposizione e segue i soggetti durante un
periodo di follow-up per verificare lo sviluppo di una malattia
Studi osservazionali
Esistono due tipi di studi osservazionali analitici:
Studio Caso-Controllo
Studio di Coorte
In teoria entrambi i disegni di studio possono essere
utilizzati per testare ipotesi generate in studi descrittivi.
In pratica, ogni disegno ha vantaggi e svantaggi propri
La differenza principale tra studi caso-controllo e di coorte
è data dalla modalità di reclutamento dei pazienti nello
studio
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Studi caso-controllo e di coorte
Studio caso-controllo
Presente
(casi)
Fattore
Studio di coorte
Patologia
Presente
(esposto)
Assente
(non esposto)
Assente
(controlli)
A
B
C
D
Definizione
Lo studio caso-controllo è uno studio di tipo
osservazionale in cui i soggetti vengono
selezionati in funzione della presenza (casi) o
assenza (controlli) della malattia in studio
Si confrontano casi e controlli in termini di
storia pregressa di esposizione ad un dato fattore
di rischio o in termini di presenza di una
particolare caratteristica
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Disegno studio Caso Controllo
Schulz & Grimes, 2002 (www) (PDF)
Studio caso-controllo
Vantaggi
utile per studiare patologie rare
breve durata
relativamente poco costoso
consente di indagare contemporaneamente diversi
fattori di rischio
permette di calcolare l’Odds Ratio
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Studio caso-controllo
Svantaggi
non indicato per la valutazione di esposizioni rare
non consente di calcolare direttamente l’incidenza
della patologia
in alcuni casi è difficile stabilire la relazione temporale
tra esposizione e malattia
presenza di Bias (selezione, ricordo, intervista)
Presentazione dei dati
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Odds Ratio
OR
=
a/c
b/d
=
ad
bc
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Definizione
Lo studio di coorte è un tipo di studio osservazionale in
cui i soggetti vengono selezionati in funzione della
presenza o assenza di esposizione ad un presunto fattore
di rischio
Nel momento in cui viene definito lo stato di esposizione
tutti i soggetti selezionati per lo studio devono essere privi
della patologia in studio e vengono seguiti nel tempo per
valutare l’incidenza di un fenomeno
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DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE
base dello studio
definizione delle dimensioni della corte
reclutamento dei soggetti
inizio dello studio
valutazione dell’esposizione
esposti
non esposti
nuove entrate nello studio
perdite al follow-up
fine dello studio
rilevazione della malattia
non malati
malati
non malati
misure di frequenza e di associazione
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Tipi di studio
Sulla base della relazione temporale tra l’inizio dello
studio e l’evento derivante dall’esposizione al fattore di
rischio, gli studi di coorte possono essere classificati in:
Prospettivi: se l’esposizione e l’evento sono osservati
dopo l’inizio dello studio
Retrospettivi: se l’esposizione e l’evento sono già
avvenuti all’inizio dello studio
In entrambi i casi i partecipanti devono essere seguiti nel
tempo per calcolare il tasso di incidenza
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Coorte prospettiva
Base dello studio
2010
definizione delle dimensioni della corte
Reclutamento dei soggetti
2012
2020
Esposti
Non malati
Non esposti
Malati
Non malati
Coorte retrospettiva
Base dello studio
2000
definizione delle dimensioni della corte
Reclutamento dei soggetti
2005
2010
Esposti
Non malati
Non esposti
Malati
Non malati
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Tabella di comparazione
studi di coorte
Studio di coorte
Vantaggi
permette di calcolare il tasso di incidenza
consente di calcolare il RR
utile per esposizioni rare
consente di valutare l’associazione tra un singolo
fattore di rischio e più malattie
consente di stabilire la corretta relazione temporale
tra esposizione e malattia
se prospettivo, minimizza i bias nell’accertamento
dell’esposizione
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Studio di coorte
Svantaggi
spesso di lunga durata
richiede un elevato numero di soggetti
non indicato per le patologie rare
se prospettivo, può essere estremamente costoso e di
lunga durata
se retrospettivo, richiede la disponibilità di records
adeguati
validità dei risultati compromessa dalle perdite al
follow-up
Presentazione dei dati
RR =
Ie
I0
=
a/a+b
c/c+d
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Rischio Relativo
RR =
Ie
I0
=
a/PY1
c/PY0
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Confronto tra Studi Caso-Controllo e Coorte
Caso-Controllo
• Esposizione rara
• Patologia rara
• Patologia con
lunga latenza
• Costo
• Tempo
• Dimensione
• Sequenza
temporale
Coorte
• Inefficiente
• Efficiente
• Efficiente
• Efficiente
• Inefficiente
• Inefficiente
•
•
•
•
•
•
•
•
Minore
Minore
Minore
Difficile da
valutare
Maggiore
Maggiore
Maggiore
Valutabile
facilmente (RR)
Studi sperimentali
Sono studi di tipo prospettivo in cui si confronta
un gruppo d’intervento con un gruppo di controllo
L’assegnazione dei partecipanti è determinata
dalla procedura di randomizzazione (consente di
avere gruppi in studio comparabili per le caratteristiche
di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza
statistica)
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Obiettivi
I trials clinici sono utili per valutare:
Nuovi farmaci o altri trattamenti terapeutici
Nuove tecnologie sanitarie
Nuovi metodi di prevenzione
Nuovi programmi di screening e diagnosi
Qualità della vita
Fasi studi sperimentali
L’esecuzione di un trial clinico randomizzato
(RCT) si inserisce in una sequenza di diverse
fasi di ricerca clinica
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Studi animali
Fase 1
Fase 2
Studi su individui
Fase 3
Approvazione
Fase
Fase 44
Non sempre richiesta
Studi su individui
La ricerca in campo farmaceutico è un processo complesso,
caratterizzato da notevoli incertezze, da costi ingenti (circa 800
milioni $ di investimento per la scoperta e lo sviluppo di un
nuovo farmaco) e da tempi molto lunghi (10 -15 anni). Le fasi di
sviluppo di un nuovo farmaco possono essere così schematizzate:
48
24
FASE 1
Fase 1
Volontario
sano
Fase 2
Paziente
Fase 3
Allargata
Fase 4
Postmarketing
1
yr
Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare
le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco
somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili)
Studi di dose escalation e dose ranging
Circa 40-50 volontari sani
Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica
FASE 2
Fase 1
Volontario
sano
Fase 2
Paziente
Fase 3
Allargata
Fase 4
Postmarketing
2
yr
Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la
posologia ottimale (dose, via di somministrazione,
formulazione)
Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati,
con possibile utilizzo di placebo
Circa 200-300 pazienti
25
FASE 3
Fase 1
Volontario
sano
Fase 2
Paziente
Fase 3
Allargata
Fase 4
Postmarketing
3
yr
Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmaco
alle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità di
impiego ottimale del farmaco
Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, con
confronto attivo
Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici,
coinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti
che
FASE 4
Fase 1
Volontario
sano
Fase 2
Paziente
Fase 3
Allargata
Fase 4
Postmarketing
Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione del
farmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi.
Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti: Studi postcommercializzazione o post-marketing
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Trials clinici
Consistono principalmente in studi eseguiti su malati per
valutare l’efficacia di trattamenti farmacologici o
procedure terapeutiche al fine di arrestare o rallentare il
processo morboso
Il trattamento deve essere assegnato in modo tale che i
gruppi in studio siano comparabili per le caratteristiche di
base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica
Questo obiettivo si ottiene attraverso la procedura della
randomizzazione
Trials clinici
Popolazione
Trattamento
A
C+
C-
Randomizzazione
Campione
Trattamento
B
C+
C-
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Randomizzazione
Randomizzazione
Assegnazione del trattamento con
randomizzazione
Ogni partecipante ha la stessa probabilità di ricevere
l’intervento in studio o il controllo
Randomizzazione stratificata può essere utilizzata per
assegnare il trattamento all’interno di strati predefiniti
Metodi di randomizzazione
Tavole dei numeri random
Randomizzazione computerizzata
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Mascheramento
I soggetti che partecipano alla sperimentazione
dovrebbero essere tenuti all’oscuro della loro condizione
(trattati - non trattati) così come gli sperimentatori e
coloro che elaborano i dati al fine di ridurre al minimo la
loro influenza sullo studio
Tipo di mascheramento
Singolo
Doppio
Triplo
Soggetto
Osservatore
Statistico
Mascheramento
Per mascherare i pazienti, si può usare un placebo
Esempi:
Pillola dello stesso formato, colore e forma del
trattamento sperimentale
Intramuscolo con soluzione fisiologica
Obiettivo principale: evitare possibili distorsioni
causate da fattori consci o inconsci
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Trials clinici
Vantaggi
è il più corretto tipo di studio da un punto di vista
metodologico (evidenza causa-effetto)
sono rispettati perfettamente i principi d’inferenza
statistica (randomizzazione)
è il solo disegno di studio possibile nella valutazione
dei nuovi farmaci
Trials clinici
Svantaggi
spesso costosi e di lunga durata
applicazioni limitate per problemi etici
impossibilità di esporre i soggetti a fattori di rischio
interventi standardizzati possono differire dalla
routine clinica (ridotta generalizzazione)
perdite al follow-up
rifiuto alla partecipazione
la conoscenza del trattamento può influenzare
l’accertamento dell’esito
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Interventi preventivi
Studi sul campo
Interventi comunitari
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Interventi preventivi
Sul campo
A
B
Sani
Malati
Comunitari
A
Incidenza
A
B
Incidenza
B
Interventi sul campo
Hanno le seguenti caratteristiche:
utilizzano individui sani
richiedono un campione numeroso
sono molto costosi
richiedono la visita dello sperimentatore sul campo
possono utilizzare lo schema della randomizzazione
come criterio di scelta per l’assegnazione dell’esposizione
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Interventi comunitari
Possono essere considerati un’estensione degli interventi
sul campo con il coinvolgimento di un’intera comunità o
di un territorio geografico ben definito
Alcuni interventi possono essere effettuati in maniera più
conveniente utilizzando gruppi di individui meno
numerosi invece di intere comunità
Piramide Evidenza
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Gli studi osservazionali producono un gran numero di associazioni plausibili
da confermare con adeguati studi ben disegnati per controllare bias e
confondimento. Purtroppo, questi risultati sono subito riportati dai mezzi di
comunicazione di massa e, spesso, in maniera distorta (vignetta di Jim Borgman).
Glossario
revisione
sistematica
metanalisi
metanalisi
cumulativa
revisione di lavori singoli preparata usando un
approccio sistematico per minimizzare i bias e gli
errori casuali, documentata in una sezione di
materiali e metodi.
analisi statistica dei risultati provenienti da studi
indipendenti, mirata di solito a produrre una stima
unica dell'effetto del trattamento. La metanalisi
può essere o non essere parte di una revisione
sistematica.
esecuzione ripetuta di una metanalisi ogni volta
che si rende disponibile un nuovo studio
appropriato (secondo i criteri definiti nei materiali
e metodi della revisione sistematica).
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Conclusioni
Gli studi descrittivi sono utilizzati principalmente per
descrivere la distribuzione delle malattie e per generare
ipotesi eziologiche
Gli studi analitici sono utilizzati per testare le ipotesi
eziologiche
La scelta del disegno di studio più appropriato per una
determinata ipotesi dipende principalmente dalle
caratteristiche dell’esposizione e della malattia, dal
tempo e dalle risorse disponibili
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