Disegni di studio nella ricerca epidemiologica Disegni epidemiologici
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Disegni di studio nella ricerca epidemiologica Prof. Tommaso Staniscia Disegni epidemiologici La ricerca epidemiologica utilizza, per i suoi scopi, diverse strategie di studio che vengono distinte in relazione agli obiettivi: Descrivere la distribuzione delle malattie Studiare i determinanti delle malattie 1 Epidemiologia descrittiva Si propone di descrivere la frequenza e la distribuzione di uno o più eventi in una popolazione in un dato tempo L’obiettivo non è quello di studiare le cause delle malattie, ma di quantificarne l’impatto sulla popolazione e descriverne l’andamento spazio-temporale Consente di sviluppare ipotesi da testare in studi analitici Epidemiologia analitica Studia i determinanti delle malattie testando ipotesi generate dagli studi descrittivi con lo scopo di verificare se una particolare esposizione causa o previene una malattia I risultati degli studi analitici, se condotti correttamente, possono dare luogo al processo di inferenza, cioè alla possibilità di estendere i risultati ottenuti dal campione studiato alla popolazione da cui è stato estratto il campione stesso 2 Studi descrittivi Sono utilizzati per descrivere le caratteristiche generali della distribuzione di una malattia, in particolare in relazione a: Persona: età, sesso, razza, stato civile, occupazione, stile di vita Spazio: distribuzione geografica di una patologia, variazione tra paesi o nell’ambito dello stesso paese Tempo: patterns stagionali, confronto di frequenze Strategie di studio Studi descrittivi Popolazioni Studi di correlazione o ecologici Individui Case report - Case series Cross-sectional o trasversali Studi analitici Osservazionali Caso controllo Coorte Sperimentali Trials clinici Interventi Preventivi 3 Gerarchia dei disegni di studio in epidemiologia Tower & Spector, 2007 (www) Studi di correlazione Utilizzano dati provenienti da intere popolazioni per confrontare le frequenze di una malattia in diversi gruppi (paesi) durante lo stesso periodo di tempo o nella stessa popolazione in tempi differenti Sono utilizzati per formulare ipotesi Non consentono di testare ipotesi 4 Esempio Correlazione tra consumo medio procapite di carne e cancro del colon in donne provenienti da diversi paesi Studi di correlazione Dal momento che questi studi utilizzano dati di popolazione invece che dati individuali non è possibile associare un’esposizione all’insorgenza di una patologia nella stessa persona Nell’esempio precedente, le differenze d’incidenza osservate tra i vari paesi potrebbero non essere dovute ai diversi livelli dei consumi di carne ma, piuttosto, agli effetti indipendenti di altre variabili (ridotto uso di fibre, consumo di grassi saturi) Questi fattori di confondimento non possono essere controllati utilizzando dati di popolazione 5 Case report Rappresenta lo studio descrittivo di base su individui. Consiste nella descrizione dettagliata e accurata di un caso clinico Esempio: nel 1961 un “case report” riportava il quadro clinico di una donna di 40 anni in premenopausa con embolia polmonare insorta dopo 5 settimane dall’inizio del trattamento con contraccettivi orali per endometriosi Sono utilizzati per formulare ipotesi 6 Case series Un case report può essere esteso e trasformato in un case series che consiste nella descrizione dettagliata e accurata di più casi clinici di una stessa patologia Esempio: tra il 1980 e 1981 (in un arco di tempo di 6 mesi) vennero diagnosticati 5 casi di polmonite da Pneumocystis carinii in 3 ospedali di Los Angeles. Questo cluster di casi in soggetti giovani ha suggerito che questi fossero affetti da una patologia all’epoca sconosciuta, successivamente denominata AIDS Sono utilizzati per formulare ipotesi Studi cross-sectional Gli studi cross-sectional sono caratterizzati dalla valutazione di un campione di popolazione in un preciso istante al fine di determinare lo stato di malattia e l’esposizione ad un particolare fattore Essendo l’esposizione e la malattia valutate contemporaneamente, non è possibile stabilire se l’esposizione precede lo sviluppo della malattia o se la malattia influisce sui livelli di esposizione 7 Popolazione Studi cross-sectional Esposizione Malattia No esposizione Malattia Esposizione No malattia No esposizione No malattia Campione Studi cross-sectional Vantaggi si possono studiare diversi esiti possibile controllo sulla selezione dei soggetti possibile controllo sui metodi di rilevazione durata breve e relativamente poco costoso possibile il calcolo della prevalenza Svantaggi non adatto a patologie rare bias di misurazione delle esposizioni pregresse bias di sopravvivenza non permette il calcolo dell’incidenza 8 9 Studi analitici Si distinguono in osservazionali e di intervento. La principale differenza è rappresentata dal ruolo del ricercatore Negli studi osservazionali, il ricercatore si limita ad osservare l’andamento dei fenomeni indagando gli esposti e i non esposti, i malati e i non malati Negli studi di intervento, il ricercatore-sperimentatore randomizza l’esposizione e segue i soggetti durante un periodo di follow-up per verificare lo sviluppo di una malattia Studi osservazionali Esistono due tipi di studi osservazionali analitici: Studio Caso-Controllo Studio di Coorte In teoria entrambi i disegni di studio possono essere utilizzati per testare ipotesi generate in studi descrittivi. In pratica, ogni disegno ha vantaggi e svantaggi propri La differenza principale tra studi caso-controllo e di coorte è data dalla modalità di reclutamento dei pazienti nello studio 10 Studi caso-controllo e di coorte Studio caso-controllo Presente (casi) Fattore Studio di coorte Patologia Presente (esposto) Assente (non esposto) Assente (controlli) A B C D Definizione Lo studio caso-controllo è uno studio di tipo osservazionale in cui i soggetti vengono selezionati in funzione della presenza (casi) o assenza (controlli) della malattia in studio Si confrontano casi e controlli in termini di storia pregressa di esposizione ad un dato fattore di rischio o in termini di presenza di una particolare caratteristica 11 Disegno studio Caso Controllo Schulz & Grimes, 2002 (www) (PDF) Studio caso-controllo Vantaggi utile per studiare patologie rare breve durata relativamente poco costoso consente di indagare contemporaneamente diversi fattori di rischio permette di calcolare l’Odds Ratio 12 Studio caso-controllo Svantaggi non indicato per la valutazione di esposizioni rare non consente di calcolare direttamente l’incidenza della patologia in alcuni casi è difficile stabilire la relazione temporale tra esposizione e malattia presenza di Bias (selezione, ricordo, intervista) Presentazione dei dati 13 Odds Ratio OR = a/c b/d = ad bc 14 Definizione Lo studio di coorte è un tipo di studio osservazionale in cui i soggetti vengono selezionati in funzione della presenza o assenza di esposizione ad un presunto fattore di rischio Nel momento in cui viene definito lo stato di esposizione tutti i soggetti selezionati per lo studio devono essere privi della patologia in studio e vengono seguiti nel tempo per valutare l’incidenza di un fenomeno 15 DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE base dello studio definizione delle dimensioni della corte reclutamento dei soggetti inizio dello studio valutazione dell’esposizione esposti non esposti nuove entrate nello studio perdite al follow-up fine dello studio rilevazione della malattia non malati malati non malati misure di frequenza e di associazione 16 Tipi di studio Sulla base della relazione temporale tra l’inizio dello studio e l’evento derivante dall’esposizione al fattore di rischio, gli studi di coorte possono essere classificati in: Prospettivi: se l’esposizione e l’evento sono osservati dopo l’inizio dello studio Retrospettivi: se l’esposizione e l’evento sono già avvenuti all’inizio dello studio In entrambi i casi i partecipanti devono essere seguiti nel tempo per calcolare il tasso di incidenza 17 Coorte prospettiva Base dello studio 2010 definizione delle dimensioni della corte Reclutamento dei soggetti 2012 2020 Esposti Non malati Non esposti Malati Non malati Coorte retrospettiva Base dello studio 2000 definizione delle dimensioni della corte Reclutamento dei soggetti 2005 2010 Esposti Non malati Non esposti Malati Non malati 18 Tabella di comparazione studi di coorte Studio di coorte Vantaggi permette di calcolare il tasso di incidenza consente di calcolare il RR utile per esposizioni rare consente di valutare l’associazione tra un singolo fattore di rischio e più malattie consente di stabilire la corretta relazione temporale tra esposizione e malattia se prospettivo, minimizza i bias nell’accertamento dell’esposizione 19 Studio di coorte Svantaggi spesso di lunga durata richiede un elevato numero di soggetti non indicato per le patologie rare se prospettivo, può essere estremamente costoso e di lunga durata se retrospettivo, richiede la disponibilità di records adeguati validità dei risultati compromessa dalle perdite al follow-up Presentazione dei dati RR = Ie I0 = a/a+b c/c+d 20 Rischio Relativo RR = Ie I0 = a/PY1 c/PY0 21 Confronto tra Studi Caso-Controllo e Coorte Caso-Controllo • Esposizione rara • Patologia rara • Patologia con lunga latenza • Costo • Tempo • Dimensione • Sequenza temporale Coorte • Inefficiente • Efficiente • Efficiente • Efficiente • Inefficiente • Inefficiente • • • • • • • • Minore Minore Minore Difficile da valutare Maggiore Maggiore Maggiore Valutabile facilmente (RR) Studi sperimentali Sono studi di tipo prospettivo in cui si confronta un gruppo d’intervento con un gruppo di controllo L’assegnazione dei partecipanti è determinata dalla procedura di randomizzazione (consente di avere gruppi in studio comparabili per le caratteristiche di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica) 22 Obiettivi I trials clinici sono utili per valutare: Nuovi farmaci o altri trattamenti terapeutici Nuove tecnologie sanitarie Nuovi metodi di prevenzione Nuovi programmi di screening e diagnosi Qualità della vita Fasi studi sperimentali L’esecuzione di un trial clinico randomizzato (RCT) si inserisce in una sequenza di diverse fasi di ricerca clinica 23 Studi animali Fase 1 Fase 2 Studi su individui Fase 3 Approvazione Fase Fase 44 Non sempre richiesta Studi su individui La ricerca in campo farmaceutico è un processo complesso, caratterizzato da notevoli incertezze, da costi ingenti (circa 800 milioni $ di investimento per la scoperta e lo sviluppo di un nuovo farmaco) e da tempi molto lunghi (10 -15 anni). Le fasi di sviluppo di un nuovo farmaco possono essere così schematizzate: 48 24 FASE 1 Fase 1 Volontario sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Postmarketing 1 yr Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili) Studi di dose escalation e dose ranging Circa 40-50 volontari sani Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica FASE 2 Fase 1 Volontario sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Postmarketing 2 yr Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione) Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati, con possibile utilizzo di placebo Circa 200-300 pazienti 25 FASE 3 Fase 1 Volontario sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Postmarketing 3 yr Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmaco alle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità di impiego ottimale del farmaco Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, con confronto attivo Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, coinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti che FASE 4 Fase 1 Volontario sano Fase 2 Paziente Fase 3 Allargata Fase 4 Postmarketing Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione del farmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi. Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti: Studi postcommercializzazione o post-marketing 26 Trials clinici Consistono principalmente in studi eseguiti su malati per valutare l’efficacia di trattamenti farmacologici o procedure terapeutiche al fine di arrestare o rallentare il processo morboso Il trattamento deve essere assegnato in modo tale che i gruppi in studio siano comparabili per le caratteristiche di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica Questo obiettivo si ottiene attraverso la procedura della randomizzazione Trials clinici Popolazione Trattamento A C+ C- Randomizzazione Campione Trattamento B C+ C- 27 Randomizzazione Randomizzazione Assegnazione del trattamento con randomizzazione Ogni partecipante ha la stessa probabilità di ricevere l’intervento in studio o il controllo Randomizzazione stratificata può essere utilizzata per assegnare il trattamento all’interno di strati predefiniti Metodi di randomizzazione Tavole dei numeri random Randomizzazione computerizzata 28 Mascheramento I soggetti che partecipano alla sperimentazione dovrebbero essere tenuti all’oscuro della loro condizione (trattati - non trattati) così come gli sperimentatori e coloro che elaborano i dati al fine di ridurre al minimo la loro influenza sullo studio Tipo di mascheramento Singolo Doppio Triplo Soggetto Osservatore Statistico Mascheramento Per mascherare i pazienti, si può usare un placebo Esempi: Pillola dello stesso formato, colore e forma del trattamento sperimentale Intramuscolo con soluzione fisiologica Obiettivo principale: evitare possibili distorsioni causate da fattori consci o inconsci 29 Trials clinici Vantaggi è il più corretto tipo di studio da un punto di vista metodologico (evidenza causa-effetto) sono rispettati perfettamente i principi d’inferenza statistica (randomizzazione) è il solo disegno di studio possibile nella valutazione dei nuovi farmaci Trials clinici Svantaggi spesso costosi e di lunga durata applicazioni limitate per problemi etici impossibilità di esporre i soggetti a fattori di rischio interventi standardizzati possono differire dalla routine clinica (ridotta generalizzazione) perdite al follow-up rifiuto alla partecipazione la conoscenza del trattamento può influenzare l’accertamento dell’esito 30 Interventi preventivi Studi sul campo Interventi comunitari 31 Interventi preventivi Sul campo A B Sani Malati Comunitari A Incidenza A B Incidenza B Interventi sul campo Hanno le seguenti caratteristiche: utilizzano individui sani richiedono un campione numeroso sono molto costosi richiedono la visita dello sperimentatore sul campo possono utilizzare lo schema della randomizzazione come criterio di scelta per l’assegnazione dell’esposizione 32 Interventi comunitari Possono essere considerati un’estensione degli interventi sul campo con il coinvolgimento di un’intera comunità o di un territorio geografico ben definito Alcuni interventi possono essere effettuati in maniera più conveniente utilizzando gruppi di individui meno numerosi invece di intere comunità Piramide Evidenza 33 Gli studi osservazionali producono un gran numero di associazioni plausibili da confermare con adeguati studi ben disegnati per controllare bias e confondimento. Purtroppo, questi risultati sono subito riportati dai mezzi di comunicazione di massa e, spesso, in maniera distorta (vignetta di Jim Borgman). Glossario revisione sistematica metanalisi metanalisi cumulativa revisione di lavori singoli preparata usando un approccio sistematico per minimizzare i bias e gli errori casuali, documentata in una sezione di materiali e metodi. analisi statistica dei risultati provenienti da studi indipendenti, mirata di solito a produrre una stima unica dell'effetto del trattamento. La metanalisi può essere o non essere parte di una revisione sistematica. esecuzione ripetuta di una metanalisi ogni volta che si rende disponibile un nuovo studio appropriato (secondo i criteri definiti nei materiali e metodi della revisione sistematica). 34 Conclusioni Gli studi descrittivi sono utilizzati principalmente per descrivere la distribuzione delle malattie e per generare ipotesi eziologiche Gli studi analitici sono utilizzati per testare le ipotesi eziologiche La scelta del disegno di studio più appropriato per una determinata ipotesi dipende principalmente dalle caratteristiche dell’esposizione e della malattia, dal tempo e dalle risorse disponibili 35
