STUDIO OSSERVAZIONALE
Epidemiologia della sindrome di tako-tsubo
nel mondo reale: dati del Registro Toscano
della Miocardiopatia da stress tipo Tako-tsubo
Benedetta Bellandi1, Claudia Salvadori2, Guido Parodi1, Alberto Genovesi Ebert3, Nunzia Petix4,
Stefano Del Pace1, Andrea Boni5, Francesco Pestelli6, Massimo Fineschi7, Antonio Giomi8,
Alberto Cresti9, Gabriele Giuliani10, Francesco Venditti1, Loreno Querceto10,
Gian Franco Gensini1, Leonardo Bolognese2, Francesco Bovenzi5
1
Dipartimento di Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze
2
Dipartimento Cardiovascolare e Neurologico, Azienda Ospedaliera, Arezzo
3
U.O. di Cardiologia e Unità Coronarica, Ospedale Civile, Livorno
4
Divisione di Cardiologia, Ospedale San Giuseppe, Empoli (FI)
5
U.O. di Cardiologia, Ospedale Campo di Marte, Lucca
6
U.O. di Malattie Cardiovascolari, Ospedale Misericordia e Dolce, Prato
7
U.O. di Emodinamica, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Maria alle Scotte, Siena
8
U.O. di Cardiologia, Ospedale del Ceppo, Pistoia
9
U.O. di Cardiologia, Ospedale Misericordia, Grosseto
10
S.C. di Cardiologia, Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio, Firenze
Background. Tako-tsubo (stress) cardiomyopathy (TTC) is a recently described acute cardiac syndrome that mimics ST-segment elevation myocardial infarction. The TTC Tuscany Registry is an observational prospective multicenter registry established to define the prevalence, epidemiology and prognosis of TTC in the Tuscany area.
Methods. From January 1 to December 31, 2009, 105 consecutive patients hospitalized in the 14 Cardiology
Units of the Tuscany Region with a diagnosis of TTC, were enrolled in the registry. TTC diagnosis was made using the Mayo Clinic modified criteria. Clinical, instrumental, laboratory and 6-month follow-up data were collected.
Results. TTC represented 1.2% of all myocardial infarctions in the Tuscany Region during 2009, and it was diagnosed in 0.6% of the angiographic exams performed during the same year. The data collected showed that
TTC affects mainly the female gender (91%) in the post-menopausal period (70 ± 11 years), though 5% of patients were ≤50 years old. An antecedent stressful event was frequently detected (74%). The main clinical presentation was chest pain (86%), associated with ST-segment elevation (59%). Mean left ventricular ejection fraction on admission was 40 ± 9%, and was associated with apical (37%), midapical (49%) or midventricular (5%)
wall motion abnormalities. Left ventricular ejection fraction recovered to 51 ± 9% in 7 ± 9 days. Heart failure
was the most common complication in the acute phase (14%), and 4 patients presented with cardiogenic
shock. No patient died during the index hospitalization. At 6-month follow-up, no patient had TTC recurrence,
9 patients were rehospitalized (7 for noncardiac disease) and 2 patients died of noncardiac causes.
Conclusions. Our data, which represent the largest prospective series of patients with a diagnosis of TTC,
show that the prevalence of TTC in Tuscany is similar that described in other national and international studies. Moreover, the data highlight that TTC may occur also in male patients and in patients aged <50 years. The
mid-term prognosis is good, but the risk of acute complications related to heart failure cannot be neglected.
Key words. Acute coronary syndromes; Observational registries; Tako-tsubo cardiomyopathy.
G Ital Cardiol 2012;13(1):59-66
INTRODUZIONE
La miocardiopatia da stress tipo tako-tsubo (MTT) è una sindrome clinica recentemente descritta che può mimare l’infarto
© 2012 Il Pensiero Scientifico Editore
Ricevuto 07.04.2011; nuova stesura 25.07.2011; accettato 08.09.2011.
Il Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Tako-tsubo è
stato supportato da ANMCO-Regione Toscana.
Per la corrispondenza:
Dr.ssa Benedetta Bellandi Dipartimento di Cardiologia, Azienda
Ospedaliera Universitaria Careggi, Viale Morgagni 85, 50134 Firenze
e-mail: [email protected]
miocardico acuto, probabilmente ancora poco conosciuta e sottodiagnosticata1-3. La MTT è caratterizzata da una disfunzione
ventricolare sinistra reversibile dovuta a stunning miocardico
transitorio, con un lieve aumento dei marcatori di necrosi miocardica ed alterazioni elettrocardiografiche di tipo ischemico in
assenza di coronaropatia critica. La MTT è frequentemente scatenata da uno stress fisico/emotivo. La letteratura degli ultimi
anni si è arricchita di casistiche che hanno descritto le caratteristiche cliniche, strumentali e laboratoristiche dei pazienti con
MTT, ma l’eziopatogenesi di questa affascinante sindrome resta ancora sconosciuta. Numerose sono anche le segnalazioni
di pazienti con MTT che presentano aspetti atipici4,5.
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Il Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Takotsubo è un registro osservazionale istituito con l’obiettivo di definire la prevalenza, l’epidemiologia e la prognosi della sindrome nella Regione Toscana.
MATERIALI E METODI
Dal 1° gennaio al 31 dicembre 2009 sono stati prospetticamente arruolati 105 pazienti consecutivi con MTT ricoverati
presso le 14 Cardiologie della Regione Toscana con emodinamica. La diagnosi è stata effettuata secondo i criteri modificati
proposti dalla Mayo Clinic, tutti obbligatori: 1) transitoria ipocinesia, acinesia o discinesia dei segmenti medi del ventricolo sinistro, con o senza interessamento apicale; le alterazioni tipicamente si estendono oltre il territorio di distribuzione di un
singolo vaso epicardico; è frequente ma non necessario il riscontro di un evento stressante associato; 2) assenza di coronaropatia ostruttiva o di evidenza angiografica di rottura di
placca; 3) alterazioni elettrocardiografiche di tipo ischemico
(transitorio sopraslivellamento o sottoslivellamento del tratto
ST e/o diffusa inversione dell’onda T) o un incremento dei valori di troponina sierica; 4) esclusione di: feocromocitoma, miocardite, cardiomiopatia ipertrofica2. Sono stati arruolati nel Registro anche pazienti che presentavano coronaropatia non critica o critica in sedi anatomiche che non corrispondevano alle
alterazioni della cinetica ventricolare sinistra riscontrate durante la fase acuta.
Nella fase acuta è stato fornito ai pazienti un iter diagnostico-terapeutico standard per i pazienti con sindrome coronarica acuta6,7. Sono stati inclusi nel Registro esclusivamente i pazienti in cui è stato effettuato studio coronarografico entro 48h
dall’insorgenza dei sintomi, elemento indispensabile per porre
diagnosi di MTT. Per la necessità del dato angiografico nel confermare (o escludere) la diagnosi, sono state invitate a partecipare al Registro tutte le Cardiologie della Regione Toscana dotate di sala di emodinamica. A discrezione del cardiologo interventista sono stati inoltre effettuati la ventricolografia sinistra
ed il cateterismo cardiaco sinistro. I dati clinici, strumentali, laboratoristici e terapeutici dei soggetti arruolati sono stati inseriti in un database elettronico, previo consenso informato scritto firmato dal paziente. Il protocollo di studio è stato approvato dai comitati etici locali.
Nella valutazione strumentale venivano inclusi i dati elettrocardiografici esaminando la modalità di presentazione, l’evoluzione e la lunghezza dell’intervallo QT, ed ecocardiografici
esaminando la funzione ventricolare sinistra (calcolata mediante il metodo di Simpson modificato) e le alterazioni della cinetica segmentaria in fase acuta e alla dimissione del paziente.
Sono stati inoltre valutati la funzione del ventricolo destro (mediante metodica TAPSE: escursione sistolica del piano anulare
tricuspidale) e la presenza di insufficienza o stenosi valvolare
tramite flussimetria Doppler.
Tra gli esami ematochimici sono stati considerati: i marcatori di necrosi miocardica (troponina I, creatinfosfochinasi, creatinchinasi-MB), gli indici di flogosi, la porzione N-terminale del
peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP; primo dosaggio entro 24h dall’ingresso) e le catecolamine plasmatiche (adrenalina,
noradrenalina) prelevate entro 24h dall’ingresso. È stata valutata la stagione e il giorno della settimana di insorgenza della MTT.
Sono stati raccolti dati di follow-up a 6 mesi dall’evento
acuto mediante intervista telefonica e/o visita clinica valutando
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le condizioni cliniche del paziente, gli eventuali ricoveri in ospedale e la terapia farmacologica in corso.
Il confronto tra i dati epidemiologici dei pazienti con MTT e
quelli con infarto miocardico acuto è stato effettuato tramite
l’analisi delle diagnosi di dimissione ottenute dai DRG di queste due patologie nella Regione Toscana nell’anno in cui è stato attivo il Registro (2009).
I dati sono stati riportati come media ± DS oppure mediana e valori interquartili per le variabili continue, rispettivamente parametriche e non parametriche, mentre le variabili categoriche sono state riportate come percentuali. Le analisi di confronto fra sottogruppi di pazienti sono state eseguite utilizzando il programma statistico SPSS versione 11.5 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Sono state ritenute significative le differenze tra
variabili con valore di p<0.05.
RISULTATI
Nell’anno 2009 nella Regione Toscana sono state eseguite 15 333
coronarografie. Dai dati delle schede DRG è risultato che nell’anno in esame sono state poste 9078 diagnosi di infarto miocardico acuto.
Una MTT è stata diagnosticata ogni 165 esami angiografici coronarici effettuati. La MTT ha rappresentato l’1.2% degli
infarti diagnosticati nella Regione Toscana durante l’anno 2009
(dati DRG). Lo specifico codice di diagnosi ICD-9 (429.83) è stato usato in soli 58 casi.
Le principali caratteristiche cliniche, strumentali e laboratoristiche dei 105 pazienti con MTT arruolati nel Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Tako-tsubo sono riportate nella Tabella 1. I dati collezionati mostrano che la MTT
ha un’incidenza prevalente nel sesso femminile (91%) e in età
post-menopausale (70 ± 11 anni), anche se il 5% dei pazienti
aveva un’età ≤50 anni (tra cui pazienti di 29, 40 e 41 anni), il
10% tra 51 e 60 anni, mentre il resto delle pazienti (n = 82)
aveva più di 60 anni. Le tre giovani donne si sono presentate
con dolore toracico in seguito ad un intenso stress emotivo,
due di loro soffrivano di distiroidismo, presentavano come fattori di rischio cardiovascolare rispettivamente: esposizione tabagica, familiarità per malattie cardiovascolari e dislipidemia. I
fattori di rischio cardiovascolare più frequentemente riscontrati sono stati l’ipertensione arteriosa (68%) e la dislipidemia
(43%). In 11 pazienti del Registro (11%) era presente in anamnesi un evento simile a quello indice ed in 7 di questi era stata
precedentemente effettuata una coronarografia che aveva
escluso stenosi coronariche significative, confermando in questo sottogruppo una possibile pregressa MTT. Frequentemente (74%) era identificabile un evento stressante antecedente
l’insorgenza dei sintomi, con una latenza media tra evento
stressante e comparsa dei sintomi di 11 ± 21h (range 0-96h).
In 65 soggetti (63%) si trattava di uno stress di tipo psicologico, in 13 pazienti (12%) il fattore scatenante era uno stress fisico. In Tabella 2 sono descritti i singoli eventi stressanti che
hanno preceduto la MTT. Da notare inoltre che 5 pazienti avevano in anamnesi un pregresso infarto miocardico acuto e 4
erano stati sottoposti in passato a rivascolarizzazione miocardica percutanea. In 57 pazienti (54%) era presente una comorbilità clinicamente rilevante rappresentata prevalentemente da brocopneumopatia cronica ostruttiva, pregressi attacchi
ischemici transitori o ictus ischemico cerebrale ed eteroplasie
(Tabella 3).
REGISTRO TOSCANO DELLA MIOCARDIOPATIA DA STRESS TIPO TAKO-TSUBO
Tabella 1. Caratteristiche di base dei pazienti arruolati nel Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Tako-tsubo.
N. pazienti
Sesso femminile
Età (anni)
≤50 anni
Ipertensione arteriosa
Diabete mellito
Dislipidemia
Tabagismo
Familiarità per cardiopatia ischemica
Comorbilità
Pregressa angina
Pregresso infarto miocardico acuto
Eventi anamnestici simili all’evento indice
Pregresso bypass aortocoronarico
Pregresso intervento coronarico percutaneo
Sintomo d’esordio
Dolore toracico
Dispnea
Sincope
Altro
Evento stressante
Fisico
Psicologico
Alterazioni del tratto ST-T
Sopraslivellamento
Sottoslivellamento
Inversione onda T
Lunghezza del QT corretto (ms)
Blocco di branca sinistra di recente insorgenza
Pressione arteriosa sistolica (mmHg)
Pressione arteriosa diastolica (mmHg)
Frequenza cardiaca (b/min)
Troponina I all’ingresso (ng/l)
Troponina I picco (ng/l)
CK-MB picco (µg/l)
Tempo CK-MB picco (h)
CPK totale picco (UI)
Tempo CPK totale picco (h)
NT-proBNP (ng/l)
Adrenalina (pg/ml)
Noradrenalina (pg/ml)
VES (mm/h)
FE all’ingresso (%)
FE alla dimissione (%)
Tempo di recupero FE (giorni)
Insufficienza mitralica
Lieve
Lieve-moderata
Moderata
Severa
Insufficienza aortica
Lieve
Lieve-moderata
Moderata
Severa
Alterazioni della cinetica
Apicale
Medio-apicale
Medio-ventricolare
Basale
Interessamento del ventricolo destro
Coronaropatia
Assente
Subcritica
Critica
105
96 (91%)
70 ± 11
5%
71 (68%)
13 (12%)
45 (43%)
13 (12%)
17 (16%)
57 (54%)
10 (10%)
5 (5%)
11 (11%)
0 (0%)
4 (4%)
90 (86%)
8 (8%)
10 (10%)
12 (11%)
13 (12%)
65 (63%)
62 (59%)
13 (12%)
58 (56%)
440 ± 75
2 (2%)
125 ± 26
75 ± 14
88 ± 15
6 ± 19
9 ± 21
23 ± 30
9±9
347 ± 836
14 ± 16
3976 ± 4922
54 ± 33
385 ± 257
25 ± 19
40 ± 9
51 ± 9
7±9
53 (51%)
16 (15%)
4 (4%)
1 (1%)
16 (15%)
2 (2%)
0 (0%)
0 (0%)
39 (37%)
51 (49%)
5 (5%)
0 (0%)
4 (4%)
76 (72%)
24 (23%)
5 (5%)
(continua)
(segue) Tabella 1.
Classe Killip all’ingresso
I
II
III
IV
Durata del ricovero (giorni)
Terapia in acuto
Betabloccanti
ACE-inibitori
Nitroderivati
Calcioantagonisti
Aspirina
Tienopiridine
Inibitori IIb/IIIa
Fibrinolitico
Contropulsatore
Altro
Terapia alla dimissione
Antiaggregazione
Aspirina
Aspirina e tienopiridina
Nessuna
Betabloccanti
ACE-inibitori/sartani
Statine
Calcioantagonisti
84 (80%)
9 (9%)
2 (2%)
4 (4%)
6±3
73 (70%)
55 (52%)
27 (26%)
7 (7%)
88 (84%)
48 (46%)
3 (3%)
0 (0%)
3 (3%)
22 (21%)
69 (66%)
17 (16%)
19 (18%)
82 (78%)
66 (63%)
94 (90%)
10 (9%)
ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; CK-MB, creatinchinasiMB; CPK, creatinfosfochinasi; FE, frazione di eiezione; NT-proBNP, porzione N-terminale del peptide natriuretico cerebrale; VES, velocità di
eritrosedimentazione.
Troponina I: v.n. <0.15 ng/l; CK-MB: v.n. <3.6 µg/l; NT-proBNP: v.n.
<500 ng/l; adrenalina: v.n. 20-190 pg/ml; noradrenalina: v.n. 70-480
pg/ml.
Tabella 2. Eventi scatenanti la sindrome nei pazienti arruolati nel Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Tako-tsubo.
Stress psicologico
Liti con familiari o colleghi
Lite violenta con un familiare
Lite durante una riunione di condominio
Lutto
Decesso di un parente
Decesso del proprio cane
Ansia/paura
Crisi di panico
Diagnosi di eteroplasia ad un familiare
Ricovero del marito in ospedale
Separazione della figlia
Incidente d’auto
Incendio domestico
Terremoto
Prossimo esame universitario
Vittima di aggressione/furto
Altro non specificato
65 (63%)
22
11
32
Stress fisico
13 (12%)
Sforzo fisico intenso
6
Corsa per prendere l’autobus
Sollevamento di un oggetto pesante
Procedure mediche/chirurgiche
1
Estrazione dentaria
Riacutizzazione di patologie extracardiache
1
Crisi epilettica
Altro
5
Caduta accidentale (senza perdita di coscienza)
Inalazione di monossido di carbonio
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B BELLANDI ET AL
Tabella 3. Comorbilità nei pazienti arruolati nel Registro Toscano della
Miocardiopatia da stress tipo Tako-tsubo.
Patologie polmonari
BPCO
Silicosi polmonare
Asma bronchiale
Neoplasie
Neoplasia polmonare in trattamento chemioterapico
Neoplasia del colon
Pregressa neoplasia mammaria
Pregressa neoplasia renale
Pregressa neoplasia ovarica
Pregressa neoplasia prostatica
Ganglio-glioma
Ischemia cerebrale
Pregresso TIA
Pregresso ictus ischemico
Patologia tiroidea
Ipotiroidismo
Ipertiroidismo
Gozzo eutiroideo
Aritmie (pregressa FA parossistica/persistente)
Epatopatia e patologie del tratto gastroenterico
HCV positività
Poliposi del colon
Diarrea cronica
Ernia iatale/reflusso gastroesofageo
Ulcera peptica/gastrite atrofica
Patologie renali (insufficienza renale cronica)
Sindrome ansioso-depressiva
Malattie immunologiche/ematologiche
Sindrome di Sjögren
Piastrinosi
Mal di von Willebrand
Trombofilia
Arteriopatia periferica
Pregressa TEA/stenosi carotidea
Claudicatio intermittens
Stenosi arterie renali
Altro
Disionia severa
Morbo di Parkinson
Insufficienza venosa cronica
Psoriasi
8
3
1
4
8
1
1
2
1
1
1
1
8
3
5
7
3
2
2
7
10
2
2
1
2
3
1
8
4
1
1
1
1
7
5
1
1
4
1
1
1
1
10 pazienti (11%) presentavano almeno due patologie.
BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva; FA, fibrillazione atriale;
HCV, epatite C; TEA, tromboendoarteriectomia; TIA, attacco ischemico transitorio.
Numero di eventi
Per quanto riguarda la cronobiologia della MTT non è stata rilevata una prevalente insorgenza in un particolare giorno
della settimana (p=0.26) o stagione dell’anno (p=0.80) (Figura
1). La modalità di presentazione clinica più frequente è stata il
dolore toracico (86%) mentre la dispnea e la sincope sono sta-
p=0.26
40
30
20
10
0
Inverno
Primavera
Estate
Autunno
Figura 1. Distribuzione stagionale dei sintomi di esordio.
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G ITAL CARDIOL | VOL 13 | GENNAIO 2012
te rilevate in un numero minore di pazienti (rispettivamente
nell’8% e 10%). In 12 pazienti (11%) la sintomatologia di esordio è stata di altra natura: cardiopalmo, sintomatologia neurovegetativa (nausea, vomito, sudorazione algida). In un caso
la diagnosi di MTT è stata effettuata in assenza di sintomi ma
con alterazioni elettrocardiografiche riscontrate durante accertamenti eseguiti per una patologia extracardiaca. Frequentemente l’ECG di ingresso evidenziava un sopraslivellamento
del tratto ST (n = 62, 59%); in 13 pazienti (12%) era presente
sottoslivellamento del tratto ST e in 2 casi (2%) è stato riscontrato blocco di branca sinistra di nuova insorgenza. L’evoluzione elettrocardiografica con comparsa di onde T negative si è
verificata nella maggior parte dei pazienti (56%). Il QTc valutato all’ingresso era 440 ± 75 ms, con valori >440 ms in 48 pazienti (46%).
All’ecocardiogramma, la frazione di eiezione all’ingresso era
40 ± 9%, con alterazioni della cinetica a livello dei segmenti
apicali (37%), medio-apicali (49%) e medio-ventricolari (5%).
In nessun paziente sono state riscontrate alterazioni della cinetica a livello dei segmenti basali. Il recupero della funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione 51 ± 9%) si è verificato in
media entro 7 ± 9 giorni. Nel 4% dei pazienti è stato riscontrato ecocardiograficamente un interessamento del ventricolo
destro in fase acuta. Il rilascio dei marcatori di miocardionecrosi nei pazienti con MTT è stato come atteso di entità lieve e con
un picco enzimatico precoce. I valori di NT-proBNP erano significativamente elevati nei soggetti con MTT; al contrario le catecolamine plasmatiche prelevate precocemente in 32 pazienti, sono risultate sorprendentemente nella norma nella maggior parte dei casi eccetto che in 7 pazienti (22%). Abbiamo
effettuato l’analisi della correlazione secondo Spearman tra i
valori dell’NT-proBNP all’ingresso e la frazione di eiezione all’ingresso riscontrando che in pazienti con MTT le due variabili sono modestamente correlate statisticamente in maniera inversamente proporzionale (p = 0.07, coefficiente di correlazione -0.37).
In 5 pazienti la coronarografia ha documentato la presenza di stenosi critiche (>70% alla stima visiva): una lesione critica a livello dell’ostio della circonflessa (CX) che decorreva come
ramo marginale di medio calibro in presenza di una coronaria
destra (CDx) iperdominante; una stenosi subocclusiva del 99%
dell’interventricolare posteriore proveniente da una CDx con
calibro esile; una stenosi del 75% al livello del secondo tratto
di CDx associata a stenosi del 50% dell’interventricolare anteriore e di CX; un interessamento della CDx, ed un caso con coronaropatia critica non altrimenti specificata. In tutti questi casi la presenza di coronaropatia critica non è stata ritenuta responsabile (culprit) delle alterazioni della cinetica presenti (in 3
casi apicali e in 2 medio-apicali), ed i pazienti hanno ricevuto
comunque diagnosi di MTT.
In nessun soggetto con MTT era presente un’insufficienza
aortica significativa, mentre è stata riscontrata un’insufficienza
mitralica lieve in 53 pazienti (51%), lieve-moderata in 16
(15%), moderata in 4 (4%); in un solo caso l’entità dell’insufficienza era severa e si associava a gradiente dinamico all’efflusso del ventricolo sinistro secondario a movimento sistolico
del lembo anteriore mitralico e al coinvolgimento del ventricolo destro.
In 5 pazienti (5%) è stata descritta in fase acuta una significativa ostruzione dinamica (gradiente >25 mmHg) all’efflusso
ventricolare sinistro, secondaria a movimento sistolico del lembo anteriore mitralico documentato in 4 casi, con valori medi di
REGISTRO TOSCANO DELLA MIOCARDIOPATIA DA STRESS TIPO TAKO-TSUBO
gradiente di 51 mmHg; l’ostruzione dinamica è regredita alla dimissione nella totalità dei casi.
La maggior parte dei pazienti con MTT presentava all’ingresso un buon compenso emodinamico. La principale complicanza intraospedaliera, presente durante la fase acuta, è stata
l’insufficienza cardiaca, ed i pazienti sono stati trattati con la
terapia raccomandata per lo scompenso cardiaco8. All’ingresso
4 pazienti erano in shock cardiogeno che ha reso necessaria
l’infusione transitoria di amine in un caso, mentre gli altri 3 sono stati trattati con contropulsazione aortica. Un paziente ha
sviluppato ipotensione secondaria ad ostruzione dinamica all’efflusso ventricolare sinistro, che è regredita dopo espansione
della volemia. Tra le complicanze intraospedaliere sono stati documentati 2 casi di trombosi apicale endoventricolare (uno trattato con eparina a basso peso molecolare, l’altro con fondaparinux) in assenza di eventi embolici sistemici; tre episodi di fibrillazione atriale parossistica/persistente; un blocco atrioventricolare di terzo grado trattato con l’impianto di pacemaker
definitivo. Una paziente ha presentato in sesta giornata un’embolia polmonare senza impegno emodinamico (documentata
con angio-tomografia e scintigrafia polmonare di perfusione)
trattata con eparina endovenosa e successivamente terapia anticoagulante orale. Nessun paziente è deceduto durante il ricovero. La terapia alla dimissione dei pazienti arruolati è riportata in Tabella 1. Le caratteristiche cliniche, la modalità di presentazione o i fattori stressanti associati non sono risultati significativamente differenti tra pazienti MTT di sesso maschile e
femminile (p=NS per tutti i parametri).
Il follow-up a 6 mesi è stato del 90%. Dai dati di follow-up
è emerso che il 7% dei pazienti aveva avuto almeno una recidiva di dolore toracico e il 17% presentava una limitazione della capacità funzionale, mentre l’81% dei soggetti era in classe
NYHA I. Nessun paziente ha presentato recidiva di MTT o alcun tipo di sindrome coronarica acuta. Nove pazienti sono stati riospedalizzati (di cui 7 per cause non cardiache), 2 pazienti
sono deceduti per causa non cardiaca: per occlusione intestinale in un caso e per causa non meglio specificata nell’altro. In
11 pazienti la terapia betabloccante era stata sospesa per effetti
collaterali (Tabella 4).
DISCUSSIONE
Il Registro Toscano ha permesso di analizzare un’ampia serie di
pazienti consecutivi con MTT offrendo la possibilità di chiarire
l’epidemiologia, le caratteristiche cliniche di esordio, il tratta-
Tabella 4. Follow-up a 6 mesi.
Angina
Dispnea
NYHA I
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
Recidiva di tako-tsubo
Infarto miocardico acuto
Sospensione betabloccante
Riospedalizzazione
Cardiovascolare
Non cardiovascolare
Morte
7 (7%)
75 (81%)
18 (17%)
2 (2%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
11 (11%)
2 (2%)
7 (7%)
2 (2%)
mento comunemente praticato e la storia naturale di questa
sindrome. Dall’analisi dei DRG della Regione Toscana emerge
che la prevalenza della MTT in Toscana è sovrapponibile a quella riportata in altre casistiche (fino a circa il 2% delle sindromi
coronariche acute), rappresentando lo 0.6% dei motivi di attivazione dei laboratori di emodinamica2. Sebbene anche i nostri
dati sottolineino la rarità di questa condizione nei confronti delle sindromi coronariche acute, riteniamo che l’esistenza della
MTT debba essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale dei pazienti che si presentano con dolore toracico ed
alterazioni elettrocardiografiche di tipo ischemico, soprattutto
se preceduto da stress emotivo nel contesto di donne in postmenopausa.
Dalla nostra casistica emerge che le principali caratteristiche cliniche, strumentali e laboratoristiche della MTT in Toscana sono in linea con quanto precedentemente descritto in casistiche sia nazionali che internazionali. Interessante è notare
come siano presenti in una percentuale non trascurabile di pazienti caratteristiche meno usuali: il 9% dei pazienti arruolati
era di sesso maschile e il 5% aveva un’età ≤50 anni. In letteratura sono presenti alcune segnalazioni di MTT sia nel sesso maschile che in pazienti giovani ed è stato descritto anche un caso di MTT in un neonato. La MTT in età giovanile, soprattutto
quando si manifesta in giovani donne, è stata associata nella
maggior parte dei casi ad un differente pattern di alterazioni
della cinetica ventricolare sinistra, prevalentemente con ballooning basale, che peraltro nel nostro Registro non è stato descritto in nessun paziente9,10. La maggior parte delle pazienti
arruolate erano in età post-menopausale, ma è interessante notare che 5 pazienti presentavano un’età ≤50 anni tra cui 3 con
età di 41, 40 e 29 anni, e sebbene siano già stati descritti in
letteratura pazienti con MTT in età fertile non è tuttora noto se
la patogenesi della MTT in questo specifico sottogruppo di pazienti sia lo stesso che per le pazienti in post-menopausa o negli uomini. Sebbene la presenza di un evento stressante antecedente la manifestazione clinica non rappresenti un criterio
diagnostico di MTT, la maggior parte dei pazienti arruolati
(74%) presentava un evento scatenante che, come evidenziato dalla Tabella 2, ha compreso varie situazioni stressanti che si
sono correlate con la manifestazione clinica della MTT con un
lasso di tempo che andava da 0 a 4 giorni. È importante continuare ad analizzare e ricercare i possibili eventi stressanti nei
pazienti con MTT in modo da riuscire a comprendere la possibile eziopatogenesi della sindrome.
Per quanto riguarda lo spettro di presentazione della MTT,
il quadro clinico di esordio è rappresentato generalmente dal
dolore toracico che tipicamente mima l’infarto miocardico acuto; tuttavia nel 13% dei casi si può trattare di una sintomatologia meno specifica come la dispnea, l’attivazione neurovegetativa e il cardiopalmo. Questo elemento può giustificare le
possibili frequenti mancate diagnosi della sindrome o delle recidive. L’11% dei soggetti riferiva in anamnesi un episodio simile a quello dell’evento indice (con 7 casi di recidiva certa della sindrome data la precedente documentazione angiografica
di coronarie indenni da lesioni) dimostrando la “suscettibilità”
individuale a sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra
reversibile in seguito ad un evento stressante. Non è stata invece riscontrata nessuna recidiva di MTT nel follow-up. Le ipotesi che possiamo formulare in base ai dati riportati in letteratura, sono quelle di una suscettibilità individuale11, geneticamente determinata12 o condizionata da un equilibrio ormonale alterato come quello che caratterizza la post-menopausa13.
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L’incidenza descritta di recidive a distanza della MTT non è zero, con possibili implicazioni nello stile di vita da raccomandare a questi pazienti (evitare stress emotivi, utilizzo eventuale di
ansiolitici) che tuttavia non sono mai state valutate sistematicamente in questa categoria di soggetti14. Recentemente è stato analizzato il ruolo del tratto d’ansia nei pazienti con MTT
confrontandolo con quello dei pazienti che si presentavano per
infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST. Tale
studio effettuato con metodica del caso-controllo ha evidenziato che il tratto d’ansia non è diverso in questi due gruppi,
inoltre i pazienti con MTT con tratto d’ansia elevato non presentavano caratteristiche cliniche, strumentali, laboratoristiche
e prognostiche differenti rispetto a quelli con tratto d’ansia
non elevato15.
Nella nostra casistica si confermano rilievi già descritti in letteratura: l’entità del danno miocardico (quantificabile con il picco enzimatico) è generalmente modesto nella MTT16, mentre
nella maggior parte dei casi si documenta un significativo incremento dell’NT-proBNP all’ingresso che indica una componente rilevante di stunning miocardico in presenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra emodinamicamente rilevante. In letteratura il ruolo della valutazione dell’NT-proBNP ha
mostrato evidenze contrastanti, talora correlandosi con la gravità di presentazione clinica e con le complicanze intraospedaliere, talora non correlandosi a parametri ecocardiografici acquisiti durante la fase acuta. I dati ottenuti dal nostro Registro
mostrano una modesta correlazione inversamente proporzionale tra il valore all’ingresso di NT-proBNP e la funzione ventricolare sistolica sinistra all’ingresso17,18. Dobbiamo ammettere
che anche il timing della presentazione del paziente e della valutazione ecocardiografica può influenzare notevolmente questa analisi. Nella maggior parte dei casi l’acinesia-discinesia ha
coinvolto i segmenti medio-apicali del ventricolo sinistro, nel
4% dei casi era presente un coinvolgimento del ventricolo destro, in accordo con la letteratura19,20. Nella nostra casistica non
abbiamo avuto nessun caso di localizzazione basale o invertita
della MTT21.
Nella maggior parte dei casi è stato possibile identificare
uno stress psichico o fisico immediatamente antecedente l’insorgenza dei sintomi. Tuttavia non è trascurabile la percentuale di pazienti con MTT in cui non è identificabile un evento scatenante (23%), elemento che dovrebbe portare ad un ripensamento sulla denominazione stessa della sindrome. Come recentemente sottolineato da Sharkey et al.22 la denominazione
di cardiomiopatia “da stress” non definisce la globalità dei pazienti con tale quadro clinico, non essendo una definizione adeguata per i soggetti in cui non esiste uno stress antecedente.
I nostri dati confermano la presenza di una significativa comorbilità nei pazienti con MTT (54% dei casi), elemento che ci
permette di ipotizzare un possibile ruolo eziopatogenetico di
alcune patologie sistemiche, prevalentemente polmonari o neoplastiche, che potrebbero rappresentare per lo meno l’elemento di “stress” (trigger) della sindrome23.
Il ruolo dell’attivazione del sistema adrenergico come possibile elemento eziopatogenetico della MTT potrebbe essere
messo in discussione dal fatto che le catecolamine dosate precocemente nei pazienti della nostra casistica sono risultate nella norma nella maggior parte dei casi. Questo dato tuttavia non
permette di escludere in maniera assoluta un transitorio e fugace incremento delle catecolamine immediatamente antecedente l’insorgenza dei sintomi, un incremento loco-regionale
cardiaco di catecolamine o, in alternativa, un’alterata suscetti-
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bilità allo stimolo adrenergico dei miocardiociti24. Anche se tuttora il meccanismo etiopatogenetico della MTT non è ancora
stato chiarito, recenti studi hanno mostrato una possibile disfunzione microvascolare reversibile nei pazienti con MTT, valutata con la metodica dell’ecocontrasto con infusione di adenosina durante la fase acuta della MTT e ad 1 mese di distanza.
Se questo fenomeno sia una concausa, epifenomeno o meccanismo basilare dello sviluppo della MTT rimane da essere appurato25.
Recentemente sono stati pubblicati da un gruppo italiano
dati sulla cronobiologia della MTT valutati in un registro italiano multicentrico di 90 pazienti. È stata segnalata una maggior
frequenza di insorgenza di MTT nella stagione estiva, per quanto riguarda i giorni della settimana il lunedì, ed una prevalente
insorgenza durante le ore mattutine26. I dati ottenuti dal nostro Registro non supportano tale ipotesi, almeno per quanto
riguarda i parametri da noi analizzati: la stagionalità e il giorno
della settimana di insorgenza.
La presenza di coronaropatia e/o l’evidenza angiografica di
rottura di placca sono criteri di esclusione secondo i criteri proposti dalla Mayo Clinic. Tuttavia, è generalmente descritta in
letteratura la presenza di una concomitante coronaropatia critica in una percentuale non trascurabile di soggetti con MTT
(fino al 10% dei casi)27,28. È pertanto utile includere e analizzare negli studi anche il sottogruppo di pazienti con MTT che presentano una coronaropatia non-culprit. I risultati del nostro Registro confermano questo dato; in effetti è stata riscontrata la
presenza di una coronaropatia critica nel 5% dei casi ed addirittura 4 pazienti erano stati precedentemente sottoposti a rivascolarizzazione miocardica percutanea. Nei nostri pazienti sono state riscontrate stenosi coronariche critiche che non avevano l’aspetto angiografico di placche rotte o vulnerabili, a cui
non corrispondevano le alterazioni della cinetica rilevate durante la fase acuta, pertanto sono state considerate solo come
“spettatori innocenti” (non-culprit). Inoltre il riscontro di coronaropatia nei pazienti arruolati era atteso per il fatto che si trattava prevalentemente di pazienti anziani con multipli fattori di
rischio cardiovascolare. È quindi interessante notare come la
sindrome di tako-tsubo e la coronaropatia possono coesistere
come due entità differenti e non obbligatoriamente collegate
tra di loro, per cui emerge la necessità di formulare nuovi criteri diagnostici.
A differenza delle casistiche precedentemente pubblicate, la
MTT sembra essere ancora più benigna di quanto segnalato:
nessun paziente è deceduto durante il ricovero. Non è comunque trascurabile la percentuale di complicanze acute della sindrome che sono molteplici: scompenso cardiaco, insufficienza
mitralica, ostruzione dinamica, aritmie, trombosi apicale endoventricolare ed embolia polmonare22,23.
Per quanto riguarda la prognosi a medio termine sono stati registrati 2 decessi per cause non cardiache, 9 pazienti sono
stati riospedalizzati (di cui 7 per cause non cardiache) confermando la buona prognosi a distanza della sindrome (con una
mortalità a 6 mesi di circa l’1% e secondaria a causa extracardiaca). Non è risultata altresì trascurabile la percentuale dei soggetti che ha riferito una certa limitazione della capacità funzionale (17% in classe NYHA II e 2% in classe NYHA III) nonostante il rilievo ecocardiografico di completo recupero della funzione sistolica del ventricolo sinistro; tale sintomatologia era
nella maggior parte associata al dato anamnestico di broncopneumopatia cronica ostruttiva, di altre pneumopatie o di comorbilità.
REGISTRO TOSCANO DELLA MIOCARDIOPATIA DA STRESS TIPO TAKO-TSUBO
Per quanto riguarda il trattamento farmacologico è interessante notare che la maggior parte dei pazienti con MTT alla dimissione era in trattamento con un betabloccante (78%).
In considerazione di un ruolo potenziale del sistema adrenergico nell’eziopatogenesi della MTT, ci potrebbe essere un razionale per un effetto protettivo dei betabloccanti sulle recidive della sindrome; tuttavia questa evenienza non è stata confermata in analisi recenti21-23. Al contrario, solo i due terzi dei
pazienti assumeva alla dimissione un antiaggregante; questo
dato ci fa pensare ad un possibile sottoutilizzo di questi farmaci in pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per infarto
miocardico.
I nostri risultati devono essere valutati alla luce di alcune limitazioni. Prima di tutto la mancanza di una lettura centralizzata dei dati angiografici ed ecocardiografici può aver portato
ad un’interpretazione disomogenea di tali dati anche se ormai
la lettura di immagini angiografiche è standardizzata, mentre
l’analisi della cinetica ventricolare sinistra all’ecocardiografia rimane una metodica operatore-dipendente ed è quindi soggetta a variabilità di interpretazione. Scopo dello studio è stato anche quello di verificare a livello multicentrico la sensibilità degli
specialisti ad effettuare la diagnosi di MTT, sindrome in passato poco conosciuta e sottodiagnosticata. Seconda limitazione
potrebbe essere rappresentata dalla possibile inclusione di pazienti con miocardite o con vasospasmo coronarico. La miocardite è stata esclusa su base clinica, non abbiamo ritenuto
opportuno eseguire routinariamente, come da qualche autore
suggerito, accertamenti invasivi e rischiosi come la biopsia miocardica o accertamenti costosi e poco disponibili come la risonanza magnetica. Il vasospasmo coronarico è stato escluso durante l’angiografia di base solamente mediante infusione di nitrati intracoronarici, non sono stati eseguiti test provocativi (ad
es. ergonovina, acetilcolina). Riteniamo che questa strategia
diagnostica rispecchi la pratica clinica corrente. Infine la natura osservazionale del Registro risente dei limiti e dei vantaggi di
questo tipo di analisi.
In conclusione, dalla nostra casistica, che rappresenta la più
ampia serie italiana prospettica di pazienti consecutivi con MTT,
emerge che la prevalenza della MTT in Toscana è sovrapponibile a quella riportata in altre casistiche nazionali ed internazionali. I dati confermano che le manifestazioni cliniche, strumentali e laboratoristiche sono eterogenee, la MTT può coinvolgere
anche il sesso maschile e soggetti di età ≤50 anni. La prognosi
a medio termine è buona ma con un rischio di complicanze nella fase acuta che non è completamente trascurabile.
RIASSUNTO
Razionale. La miocardiopatia da stress tipo tako-tsubo (MTT) è una
malattia cardiaca acuta recentemente descritta che può mimare l’infarto miocardico acuto, in passato poco conosciuta e sottodiagnosticata. Il Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Takotsubo è un registro osservazionale istituito con l’obiettivo di definire
la prevalenza, l’epidemiologia e la prognosi della sindrome nella Regione Toscana.
Materiali e metodi. Dal 1° gennaio al 31 dicembre 2009 sono
stati prospetticamente arruolati 105 pazienti consecutivi con MTT
ricoverati presso le 14 Cardiologie della Regione Toscana con emodinamica. La diagnosi è stata effettuata secondo i criteri modificati proposti dalla Mayo Clinic. Le caratteristiche cliniche, strumentali
e laboratoristiche ed i dati di follow-up a 6 mesi sono stati raccolti ed inseriti in un database elettronico online.
Risultati. Durante l’anno 2009, in base ai dati provenienti dalle
schede DRG della Regione Toscana, la MTT ha rappresentato
l’1.2% degli infarti miocardici ed è stata diagnostica nello 0.6%
degli esami agiografici effettuati nello stesso anno. I dati collezionati hanno mostrano che la MTT ha un’incidenza prevalente nel
sesso femminile (91%) e nell’età post-menopausale (70 ± 11 anni), sebbene il 5% avesse un’età ≤50 anni. Frequentemente (74%)
è stato possibile identificare un evento stressante precedente. La
modalità di presentazione clinica prevalente è stata il dolore toracico (86%), associato a sopraslivellamento del tratto ST nel 59%
dei pazienti. La frazione di eiezione all’ingresso era 40 ± 9%, con
alterazioni della cinetica a livello dei segmenti apicali (37%), medioapicali (49%) e medio-ventricolari (5%). Il recupero della funzione
ventricolare sinistra (frazione di eiezione 51 ± 9%) si è verificato in
media entro 7 ± 9 giorni. La principale complicanza della fase acuta è stata l’insufficienza cardiaca (14%); il 4% dei pazienti ha presentato shock cardiogeno. Nessun paziente è deceduto durante il
ricovero. Ad un follow-up di 6 mesi nessun paziente ha presentato una recidiva di MTT, 9 pazienti sono stati riospedalizzati (di cui
7 per cause non cardiache) e 2 pazienti sono deceduti per cause
non cardiache.
Conclusioni. Dalla nostra casistica, che rappresenta la più ampia
serie italiana prospettica di pazienti con MTT provenienti da un’unica e precisa area geografica, emerge che la prevalenza della MTT
in Toscana è sovrapponibile a quella riportata in altre casistiche nazionali ed internazionali. I dati confermano che la MTT può coinvolgere anche il sesso maschile e soggetti di età <50 anni. La prognosi a medio termine è buona ma con un rischio di complicanze
legate all’insufficienza cardiaca nella fase acuta che non è completamente trascurabile.
Parole chiave. Registro osservazionale; Sindrome coronarica acuta; Sindrome di tako-tsubo.
BIBLIOGRAFIA
1. Prasad A, Lerman A, Rihal CS. Apical
ballooning syndrome (Tako-Tsubo or stress
cardiomyopathy): a mimic of acute myocardial infarction. Am Heart J 2008;155:408-17.
2. Bybee KA, Prasad A. Stress-related cardiomyopathy syndromes. Circulation 2008;
118:397-409.
3. Parodi G, Del Pace S, Carrabba N, et al.
Incidence, clinical findings, and outcome of
women with left ventricular apical ballooning syndrome. Am J Cardiol 2007;99:182-5.
4. Maseri A. The tako-tsubo cardiomyopathy syndrome: lumpers or splitters? J Cardiovasc Med 2010;11:402-3.
5. Parodi G, Del Pace S, Salvadori C,
Carrabba N, Olivotto I, Gensini GF; Tuscany
Registry of Tako-Tsubo Cardiomyopathy. Left
ventricular apical ballooning syndrome as a
novel cause of acute mitral regurgitation. J
Am Coll Cardiol 2007;50:647-9.
6. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al.
Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent
ST-segment elevation: the Task Force on the
Management of ST-Segment Elevation
Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2008;29:2909-45.
7. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, et
al.; Task Force on the Management of Acute
Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Management of acute
coronary syndromes in patients presenting
without persistent ST-segment elevation. Eur
Heart J 2002;23:1809-40.
8. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G,
et al. ESC guidelines for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure
2008: the Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the
G ITAL CARDIOL | VOL 13 | GENNAIO 2012
65
B BELLANDI ET AL
Heart Failure Association of the ESC (HFA)
and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J
2008;29:2388-442.
9. Reuss CS, Lester SJ, Hurst RT, et al. Isolated left ventricular basal ballooning phenotype of transient cardiomyopathy in
young women. Am J Cardiol 2007;99:14513.
10. Greco CA, De Rito V, Petracca M,
Garzya M, Donateo M, Magliari F. Takotsubo
syndrome in a newborn. J Am Soc Echocardiogr 2011;24:471.e5-7.
11. Barletta G, Del Pace S, Boddi M, et al.
Abnormal coronary reserve and left ventricular wall motion during cold pressor test in
patients with previous left ventricular ballooning syndrome. Eur Heart J 2009;30:
3007-14.
12. Pison L, De Vusser P, Mullens W. Apical
ballooning in relatives. Heart 2004;90:e67.
13. Ueyama T, Akashi YJ. Involvement of
emotional stress and autonomic nervous
disturbance in cardiac disease. Autonomic
Nervous System 2005;42:106-12.
14. Elesber AA, Prasad A, Lennon RJ, Wright
RS, Lerman A, Rihal CS. Four-year recurrence rate and prognosis of the apical ballooning syndrome. J Am Coll Cardiol 2007;
50:448-52.
15. Del Pace S, Parodi G, Bellandi B, et al.;
Tuscany Registry of Tako-tsubo Cardiomy-
66
G ITAL CARDIOL | VOL 13 | GENNAIO 2012
opathy. Anxiety trait in patients with stressinduced cardiomyopathy: a case-control
study. Clin Res Cardiol 2011;100:523-9.
16. Sharkey SW, Lesser JR, Zenovich AG, et
al. Acute and reversible cardiomyopathy
provoked by stress in women from the
United States. Circulation 2005;111:4729.
17. Madhavan M, Borlaug BA, Lerman A,
Rihal CS, Prasad A. Stress hormone and circulating biomarker profile of apical ballooning syndrome (Takotsubo cardiomyopathy): insights into the clinical significance
of B-type natriuretic peptide and troponin
levels. Heart 2009;95:1436-41.
18. Nef HM, Möllmann H, Troidl C, Weber
M, Hamm C, Elsässer A. Tako-Tsubo cardiomyopathy: NT-proBNP as a reliable parameter of a favourable prognosis? Int J
Cardiol 2008;124:237-8.
19. Haghi D, Athanasiadis A, Papavassiliu
T, et al. Right ventricular involvement in
Takotsubo cardiomyopathy. Eur Heart J
2006;27:2433-9.
20. Elesber AA, Prasad A, Bybee KA, et al.
Transient cardiac apical ballooning syndrome: prevalence and clinical implications
of right ventricular involvement. J Am Coll
Cardiol 2006;47:1082-3.
21. Bulut A, Rav-Acha M, Aydin O, Arin
CB, Beeri R, Danenberg HD. “Inverted
Tako-Tsubo”: transient apical-sparing car-
diomyopathy. Int J Cardiol 2009;134:e35e38.
22. Sharkey SW, Windenburg DC, Lesser JR,
et al. Natural history and expansive clinical
profile of stress (tako-tsubo) cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2010;55:333-41.
23. Parodi G, Bellandi B, Del Pace S, et al.;
Tuscany Registry of Tako-Tsubo Cardiomyopathy. Natural history of tako-tsubo cardiomyopathy. Chest 2011;139:887-92.
24. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JA, et
al. Neurohumoral features of myocardial
stunning due to sudden emotional stress. N
Engl J Med 2005;352:539-48.
25. Galiuto L, De Caterina AR, Porfidia A, et
al. Reversible coronary microvascular dysfunction: a common pathogenetic mechanism in apical ballooning or tako-tsubo syndrome. Eur Heart J 2010;31:1319-27.
26. Manfredini R, Eagle KA, Bossone E.
Acute myocardial infarction and tako-tsubo
cardiomyopathy: could time of onset help to
diagnose? Expert Rev Cardiovasc Ther 2011;
9:123-6.
27. Kurisu S, Inoue I, Kawagoe T, et al.
Prevalence of incidental coronary artery disease in tako-tsubo cardiomyopathy. Coron
Artery Dis 2009;20:214-8.
28. Haghi D, Papavassiliu T, Hamm K, Kaden
JJ, Borggrefe M, Suselbeck T. Coronary artery disease in takotsubo cardiomyopathy.
Circ J 2007;71:1092-4.
