REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione:17/04/2012
Decisione: Non Inserito
Motivazioni: il farmaco, pur avendo dimostrato di prolungare la sopravvivenza di 2,4 mesi rispetto al
fdmitoxantrone, è gravato da un profilo di sicurezza preoccupante, soprattutto per quanto riguarda la
tossicità di tipo ematologico. Il farmaco presenta inoltre un costo di trattamento molto più elevato
rispetto all’alternativa. La CTR ha ritenuto, quindi, il rapporto costo/efficacia del farmaco non favorevole.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: CABAZITAXEL
NOME COMMERCIALE: JEVTANA
DITTA PRODUTTRICE: SANOFI AVENTIS
FORMULAZIONE:
• 1 FLACONCINO CONCENTRATO 60 mg, 1,5 ml – Prezzo al pubblico: € 6.553,74
ATC: L01CD04
CATEGORIA TERPAEUTICA: Taxani
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: si
Criteri di eleggibilità:
Carcinoma prostatico metastatico ormono refrattario
Performance status 0-2
Almeno una precedente linea di chemioterpia
Almeno una precedente terapia con docetaxel
Almeno 3 precedenti cicli con docetaxel, o almeno 2 se la definizione del fallimento della terapia
con docetaxel è evidenziata sia da progressione strumentale che biochimica.
MODALITA’ PRESCRITTIVE: farmaco ospedaliero
INDICAZIONE MINISTERIALE: in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento
di pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario, trattati in precedenza con un
regime contenente docetaxel
DATA REGISTRAZIONE EMA: 20/01/2011
REGISTRAZIONE FDA: 17/06/2010
DATA AIC: 08/12/2011
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Cabazitaxel è un agente antineoplastico che agisce disgregando la rete microtubulare nelle cellule [1].
Agisce legandosi alla tubulina e favorendone l’assemblaggio per formare i microtubuli, inibendone al tempo
stesso il disassemblaggio. In questo modo si ottiene la stabilizzazione dei microtubuli che determina
l’inibizione delle funzioni di mitosi e di interfase della cellula. La dose raccomandata è di 25 mg/m²
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somministrata in forma di infusione endovenosa di 1 ora, ogni 3 settimane, in combinazione con
prednisone o prednisolone 10 mg per via orale con somministrazione quotidiana durante il trattamento.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
Il carcinoma della prostata è uno dei tumori più frequenti del maschio [2]. Negli U.S.A rappresenta quasi il
30% di tutti i tumori di nuova diagnosi nel sesso maschile (SEER). Il numero assoluto dei nuovi casi di
carcinoma prostatico tende ad aumentare in relazione da un lato all'aumento della popolazione e
all'invecchiamento della stessa, e dall'altro ad un aumento dell'incidenza indipendentemente dall'età. Nel
periodo 1998-2002 il tumore della prostata è stato il tumore più frequentemente diagnosticato nel sesso
maschile dopo i tumori non melanomatosi della cute e ha rappresentato il 14,4% del totale delle diagnosi
tumorali; in termini di mortalità è stato la seconda causa con l’8,1% del totale dei decessi neoplastici. Le
stime per l’Italia indicano un totale di 23.518 nuovi casi diagnosticati ogni anno, mentre per quanto
riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati 7.105 decessi per tumore della prostata. I fattori che
determinano o che contribuiscono a determinare l'insorgenza di questo tipo di carcinoma non sono ancora
del tutto chiare. Sicuramente è coinvolto nel suo sviluppo il fattore ormonale, come dimostrato da Huggins,
premio Nobel per aver scoperto che gli ormoni maschili (androgeni) possono accelerare la crescita del
tumore prostatico, mentre la loro eliminazione porta a un rallentamento nella progressione dello stesso.
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Il carcinoma prostatico ormono-refrattario ha generalmente prognosi infausta con una sopravvivenza
mediana attesa di circa 12 mesi. Parametri prognostici indipendenti e validati sono: il performance status, i
valori basali di emoglobina, i livelli circolanti di LDH, fosfatasi alcalina, il PSA e il Gleason score prima della
diagnosi. Le linee guida NCCN del 2012 [3], raccomandano nei pazienti metastatici, ormonorefrattari, dopo
terpia con docetaxel, la partecipazione a clinical trials, o in alternativa il ricorso a cabazitaxel o abiraterone,
entrambi con livello 1 di raccomandazione. Per cabazitaxel le linee guida specificano di selezionare quei
pazienti che non presentino neuropatia severa e con un’adeguata funzionalità renale, epatica e midollare,
per l’elevato rischio di neutropenia ed altri eventi avversi che sono stati riportati in queste tipologie di
pazienti. Inoltre si raccomanda di considerare la profilassi con GCSF. Le alternative terapeutiche, con grado
di raccomandazione 2 sono: la chemioterapia di salvataggio, un secondo regime a base di docetaxel,
mitoxantrone, terapia secondaria ormonale con: antiandrogeni, chetoconazolo, steroidi, DES o altri
estrogeni.
Le linee guida della società europea di urologia [4], aggiornate al 2012, raccomandano come opzioni
terapeutiche, nei pazienti carcinoma della prostata metastatico, ormonorefrattari, dopo terpia con
docetaxel, la terapia con cabazitaxel o con abiraterone, entrambi con grado A di raccomandazione. In
pazienti che abbiano inizialmente risposto ad una prima linea con docetaxel, un secondo regime a base di
docetaxel può rappresentare un’alternativa (grado di raccomandazione A) così come per pazienti non
trattabili con cabazitaxel o abiraterone.
Le linee guida europee dell’ESMO del 2010 [5] e quelle italiane dell’AIOM del 2008 [6], non includono
cabazitaxel tra le strategie terapeutiche in quanto entrambe sono state pubblicate precedentemente alla
commercializzazione del farmaco.
ALTERNATIVE DISPONIBILI
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I pazienti con malattia metastatica refrattari all’ablazione androgenica hanno dimostrato di rispondere solo
in minima parte alla chemioterpia e quindi l’obiettivo principale della terapia è in questo caso quello della
palliazione dei sintomi, la prevenzione delle complicanze e quindi il miglioramento della qualità della vita
[6]. Le terapie di prima scelta in questa tipologia di pazienti sono rappresentate da docetaxel o
mitoxantrone, entrambi in associazione a corticosteroidi. Per i pazienti che abbiano fallito il trattamento
con docetaxel l’alternativa è rappresentata da:
associazione di mitoxantrone e corticosteroidi (tale associazione è infatti il braccio di confronto
dello studio registrativo per cabazitaxel). Il mitoxantrone da scheda tecnica è indicato nel
trattamento del dolore da cancro della prostata avanzato refrattario al trattamento ormonale, in
combinazione con basse dosi di corticosteroidi, qualora il trattamento analgesico attuato sia
insufficiente o non appropriato;
un secondo regime a base di docetaxel dopo un certo intervallo di tempo dal fallimento del primo
regime, anche se le linee guida sottolineano che tale evidenza risulta solo da studi retrospettivi e
mancano quindi studi prospettici a sostegno di tale strategia terapeutica.
E’ stato recentemente approvato dall’EMA, ma non ancora commercializzato in Italia,
l’abiraterone: si tratta di un inibitore selettivo della biosintesi degli androgeni, con le stesse
indicazioni terapeutiche di cabazitaxel. Si sta svolgendo anche in Italia un protocollo di expanded
access che prevede l’utilizzo del farmaco.
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
Lo studio TROPIC [7,8] di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, ha arruolato pazienti adulti affetti da
carcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente. I criteri di inclusione comprendevano:
cancro refrattario alla terapia ormonale, trattamento precedente con un regime contenente docetaxel,
ECOG performance status da 0 a 2; aspettativa di vita superiore a 2 mesi; castrazione preventiva chirurgica
o chimica. Tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg di prednisone o prednisolone al giorno e sono stati
randomizzati a ricevere 25mg/m2 cabazitaxel per via endovenosa in 60 minuti (n = 378) o mitoxantrone
12mg/m2 per via endovenosa per 15 a 30 minuti (n = 377) ogni 3 settimane. Erano permessi ritardi nella
somministrazione fino ad un massimo di 2 settimane ed erano permesse inoltre riduzioni del dosaggio per
tossicità: cabazitaxel da 25 a 20mg/m2, e mitoxantrone da 12 a 10mg/m2. La profilassi con G-CSF era a
discrezione del medico dopo la prima comparsa di neutropenia febbrile o infezione, o neutropenia di
durata superiore a 1 settimana. I pazienti randomizzati a cabazitaxel ricevevano premedicazione composta
da corticosteroidi e anti-H2 per ridurre i rischi di reazioni di ipersensibilità. Il trattamento con cabazitaxel è
stato interrotto se c’erano evidenze di progressione della malattia, eventi avversi, mancanza di compliance,
ritiro volontario del paziente, o dopo il completamento di dieci cicli. I pazienti nel gruppo cabazitaxel hanno
ricevuto una mediana di sei cicli (nel 10% dei quali è stata richiesta una riduzione della dose), i pazienti nel
gruppo mitoxantrone hanno ricevuto una mediana di quattro cicli di trattamento (riduzioni del dosaggio nel
5% dei cicli). L'outcome primario era la sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo tra la
randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa o la data del cut-off (dipende da quale accadeva per
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prima), nella popolazione intention-to-treat. Al cut-off per l’analisi, che è stato pre-definito dopo il
verificarsi di 511 decessi, sono stati registrati 234 decessi nel gruppo cabazitaxel e 279 nel gruppo
mitoxantrone. Dopo il verificarsi di 59 eventi è stato emendato il protocollo dello studio per non includere
quei pazienti che avessero ricevuto un dosaggio totale di docetaxel nei precedenti regimi inferiore a 225
mg/m2 (corrispondenti a 3 cicli di trattamento). La sopravvivenza globale mediana, calcolata utilizzando il
metodo Kaplan-Meier, è stata di 15,1 mesi per cabazitaxel (IC 95%: 14,1 a 16,3 mesi), significativamente più
lunga rispetto al mitoxantrone che è risultata di 12,7 mesi (IC 95%: 11,6-13,7). Il trattamento con
cabazitaxel ha dimostrato una riduzione del 30% del rischio di morte rispetto al trattamento con
mitoxantrone, con un hazard ratio di 0,70 (IC 95%: 0,59 a 0,83). Dall’analisi per sottogruppi, la superiorità
in termini di OS non è stata dimostrata nei seguenti sottogruppi: pazienti con ECOG status=2 (61 pazienti,
HR 0.81, IC 95%: 0.48 – 1.38) e pazienti che avevano ricevuto meno di 225 mg/m2 di docetal nei precedenti
cicli di trattamento (59 pazienti, HR 0.96, IC95%: 0.49 – 1.86). Tra gli endpoint secondari è stata valutata la
sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo tra la randomizzazione e la data di
progressione o morte. La PFS mediana è stata di 2,8 mesi per cabazitaxel vs 1,4 mesi, per mitoxantrone, HR
0,74 (IC 95%: 0,64 a 0,86). La risposta obiettiva è stata valutata utilizzando i criteri RECIST in pazienti con
malattia misurabile (201 pazienti nel gruppo cabazitaxel, e 204 nel mitoxantrone).Una percentuale
significativamente maggiore di pazienti del gruppo cabazitaxel ha raggiunto questo obiettivo rispetto al
gruppo mitoxantrone (14% [IC 95%: 9,6 a 19%] rispetto 4,4% [IC95%: da 1,6 a 7,2%] rispettivamente).
Tabella 1(Appendice)
DATI DI SICUREZZA
Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 96% dei pazienti trattati con cabazitaxel e nel
88% dei pazienti trattati con mitoxantrone nello studio TROPIC [7,8]. Eventi avversi di grado 3 sono stati
documentati rispettivamente nel 57% e nel 39% dei pazienti dei gruppi cabazitaxel e mitoxantrone. Gli
eventi avversi di grado 3 che si sono manifestati con maggior frequenza sono stati neutropenia (21% per
cabazitaxel versus 7,0% per mitoxantrone), neutropenia febbrile (7,5% versus 1,3%), diarrea (6,2% versus
0,3%), affaticamento (4,9% versus 3,0%), astenia (4,6% versus 2,4%) e dolore alla schiena (3,8% rispetto al
3,0%). Si sono registrati 27 decessi entro 30 giorni dall'ultima dose di farmaco in studio, di cui sei, nel
gruppo mitoxantrone, attribuiti alla progressione della malattia. Decessi correlati ad eventi avversi sono
stati 18 nel gruppo cabazitaxel e la causa più comune è stata la neutropenia (n = 7). Sono stati registrati 3
decessi a causa di eventi avversi nel gruppo mitoxantrone. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto per
cabazitaxel suggerisce l'uso profilattico di G-CSF, secondo le linee guida, per ridurre il rischio o gestire le
complicanze dovute alla neutropenia indotta dal farmaco.
STUDI IN CORSO
Si sta svolgendo uno studio multicentrico, con 5 centri anche in Italia, di fase III, in aperto, che intende
confrontare cabazitaxel (nei due dosaggi di 20 mg/m2 e 25 mg/m2) in associazione a prednisone verso la
terapia con docetaxel + prednisone, in pazienti con carcinoma alla prostata metastatatico,
ormonorefrattario, che non abbiano ricevuto nessuna precedente chemioterapia [9]. L’obiettivo dello
studio è quello di dimostrare la superiorità del cabazitaxel il termini di sopravvivenza globale, come prima
linea chemioterapica in questa tipologia di pazienti.
Data di redazione: Aprile 2012
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ALTRI REPORT DI HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium [10] non è favorevole al rimborso del farmaco in Scozia, in
quanto cabazitaxel pur avendo dimostrato di prolungare la sopravvivenza di 2,4 mesi rispetto al
mitoxantrone, presenta un rapporto costo/efficacia sfavorevole. L’analisi presentata dalla ditta ha
considerato solo un sottogruppo di pazienti dello studio TROPIC, ossia i pazienti con PFS 0-1 e che avevano
ricevuto almeno 225 mg/m2 di docetaxel nei precedenti cicli di prima linea. In tale sottogruppo è stato
calcolato un ICER di £76.670/QALY, ma l’ICER aumentava fino a £90.000 quando veniva considerata tutta la
popolazione dello studio. Dall’analisi di sensibilità è stato evidenziato che solo la diminuzione del costo del
farmaco può fare scendere l’ICER a valori al di sotto dei £50.000/QALY. L’ente scozzese ha ritenuto quindi
tale ICER superiore alla soglia di accettabilità e inoltre ha evidenziato come l’analisi dovesse essere fatta
anche verso docetaxel, che rappresenta un’ulteriore alternativa in questa tipologia di pazienti.
Anche il NICE [11] non raccomanda il rimborso del cabazitaxel, in quanto pur avendo dimostrato efficacia
nel prolungamento della vita di questi pazienti, è stato calcolato un ICER di £87.500, considerato dall’ente
troppo elevato per poterlo includere tra i farmaci rimborsati dal NHS.
Il report dell’HAS francese [12] esprime parere positivo al farmaco ed indica un miglioramento del beneficio
clinico aggiuntivo (ASMR) di grado IV (minore).
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
Non sono pubblicati in letteratura studi farmacoeconomici.
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Il cabazitaxel è il primo farmaco ad essere indicato nei pazienti affetti da carcinoma della prostata
metastatico ormono-refrattario, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel, ma le linee
guida suggeriscono che il trattamento attuale è rappresentato da cicli ripetuti di docetaxel, o mitoxantrone
più corticosteroidi, che possono essere considerate come opzioni nei pazienti che sono stati
precedentemente trattati con docetaxel. Il costo del trattamento, considerando una mediana di 6 cicli
come da studio clinico, è di circa € 19.000. Tuttavia il trattamento potrebbe proseguire anche per un
periodo più lungo, arrivando ad un costo di circa € 32.000 per 10 cicli di trattamento (numero massimo di
cicli da studio clinico). I trattamenti alternativi (docetaxel o mitoxantrone) presentano un costo
sensibilmente inferiore (circa € 230 per docetaxel e € 275 per mitoxantrone, considerando 6 cicli di
trattamento).
Data di redazione: Aprile 2012
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Prezzi dei farmaci
Principio Attivo
Confezione
Prezzo Ospedaliero*
cabazitaxel
1 fiala 60 mg
1 fiala 80 mg
1 fiala 20 mg
1 fiala 10 mg
1 fiala 20 mg
€ 3.176,8
€ 21,90
€ 5,60
€ 18
€ 28
docetaxel
mitoxantrone
*Per cabazitaxel si è considerato il prezzo da listino ospedaliero, mentre per mitoxantrone e docetaxel si è considerato il prezzo da
gara regionale 2011
Costo dei trattamenti
Schedula
Costo ciclo*
N° cicli
Costo per
trattamento
Spreco totale
Note
Cabazitaxel 25
mg/m2 ogni 3
settimane
€ 3.177
6
€ 19.061
€ 4.765
Docetaxel 75
mg/m2 ogni 3
settimane
€ 39
6
€ 232
€8
Mitoxantrone 12
mg /m2 ogni 3
settimane
46
6
€ 276
€ 77
Il trattamento
prevede l’
associazione
con 10 mg die
di prednisone o
prednisolone
per l’intera
durata della
terapia
*Si è ipotizzato una superficie corporea media per paziente di 1,8 m
2
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Popolazione Target
Secondo i dati del Registro AIRTUM [13] il cancro alla prostata ha una prevalenza nel Nord-Est d’Italia di
1.016 casi su 100.000 abitanti (maschi) mentre l’incidenza è pari a 109,5 casi annui su 100.000 abitanti
(maschi) in tutto il Nord Italia. Considerando una popolazione maschile residente in Veneto nel 2011 di
2.413.890 [14] si può stimare un numero di casi prevalenti pari a 24.525 e di 2.634 casi incidenti.
Se poi si considerano specificatamente i pazienti nell’indicazione, cioè che sviluppano metastasi, sono
ormono-refrattari, e sono stati trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel, i dati
epidemiologici ci aiutano molto poco nella stima della popolazione target. Per sopperire a queste carenze si
fa riferimento ai dati dello studio Onco3 di IMS [data on file], che utilizzando i dati di consumo e sulla
stadiazione di malattia individua, in Veneto, in 339 i pazienti ormono-refrattari trattati in 1° linea con
docetaxel e tra questi in 197 il numero massimo degli eleggibili ad un trattamento di seconda linea [15] .
Questi dati forniti dalla ditta sono considerati da UVEF attendibili.
Data di redazione: Aprile 2012
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Impatto di Budget
La ditta su un massimo di 197 pazienti nel 2012, applicando una penetrazione sul mercato del 30%,
individua in 59 il numero degli eleggibili nel 1° anno. Si confronta uno scenario in cui questi 59 pazienti
vengano trattati alternativamente o con uno schema terapeutico con cabazitaxel o con uno schema con
mitoxantrone. I due schemi si differenziano per il costo dei due farmaci e per un costo leggermente
superiore della profilassi con G-CSF nel gruppo cabazitaxel. Sia per cabazitaxel che per mitoxantrone si è
considerato il prezzo ex-factory, mentre per il numero dei cicli di terapia è stato considerato il numero
mediano di cicli da studio clinico registrativo [8] corrispondente a 6 cicli per cabazitaxel e 4 cicli per
mitoxantrone. Nelle tabelle A-B si riportano I dati dell’analisi della ditta nello schema con protocollo di base
(senza differenze nel consumo di G-CSF).
Tabella A. Prezzi analisi ditta
Principio Attivo
Confezione
Prezzo Ospedaliero*
cabazitaxel
1 fiala 60 mg
1 fiala 10 mg
1 fiala 20 mg
€ 3.176,8
€ 46,05
€ 88,32
mitoxantrone
Tabella B. Impatto di Budget ditta.
Principio Attivo
N° pazienti
Spesa Totale
Δ Spesa
cabazitaxel - mitoxantrone
cabazitaxel
mitoxantrone
59
€ 1.141.935
€ 38.361
€ 1.103.574
UVEF considera l’analisi molto conservativa per quanto riguarda il numero dei cicli, mentre evidenzia che i
prezzi del mitoxantrone sono troppo alti, rispetto ai prezzi da gara regionale 2011. Viene quindi presentata
un’analisi alternativa sui 59 pazienti, utilizzando i prezzi vigenti in Regione ed ipotizzando un numero medio
di 6 cicli di trattamento per entrambe le molecole. Per il primo anno si stima quindi un incremento di Spesa
di €1.108.303. Si sottolinea che non si sono tenuti in considerazione i costi degli eventi avversi, in
particolare la neutropenia, più presente nel gruppo cabazitaxel.
Tabella C. Impatto di Budget UVEF.
Principio Attivo
N° pazienti
cabazitaxel
Spesa Totale
€ 1.124.587
59
mitoxantrone
Δ Spesa
cabazitaxel - mitoxantrone
€ 1.108.303
€ 16.284
Se si vuole calcolare il rapporto di costo-efficacia, si deve considerare che il cabazitaxel ha dimostrato un
guadagno rispetto a mitoxantrone di 2,4 mesi in termini di sopravvivenza, a fronte di un costo incrementale
di € 18.785 a paziente (comprensivo del solo costo dei farmaci): con tali dati l’ICER risulta di € 93.925 per
LYG.
Data di redazione: Aprile 2012
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BIBLIOGRAFIA
1. Jevtana, Riassunto delle Caratteristiche del prodotto
2. www.registri-tumori.it (accesso del 22/03/2012)
3. www.nccn.org (accesso del 22/03/2012)
4. Heidenreich E. et al, Guideline on Prostate Cancer, European Society of Urology 2012.
5. www.esmo.org (accesso del 22/03/2012)
6. Linee guida AIOM “Carcinoma della prostata”, 2008
7. Assesment Report for Jevtana, www.ema.europa.eu (accesso del 22/03/2012)
8. De Bono J.S. et al, Lancet 2010 : 376: 1147–54
9. http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it/ (accesso del 05/04/2012)
10. www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 22/03/2012)
11. www.nice.org.uk (accesso del 22/03/2012)
12. www.has-sante.fr (accesso del 22/03/2012)
13. www.registri-tumori.it (ultimo accesso 26/03/2012)
14. demo.istat.it (ultimo accesso 29/03/2012)
15. Dossier ditta cabazitaxel (data on file)
Data di redazione: Aprile 2012
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SINTESI
Cabazitaxel è un agente antineoplastico che agisce disgregando la rete microtubulare nelle cellule
determinando l’inibizione delle funzioni di mitosi e di interfase della cellula. La dose raccomandata è di 25
mg/m² somministrata in forma di infusione endovenosa di 1 ora, ogni 3 settimane. I pazienti con malattia
metastatica refrattari all’ablazione androgenica hanno dimostrato di rispondere solo in minima parte alla
chemioterapia e quindi l’obiettivo principale della terapia è in questo caso quello della palliazione dei
sintomi, la prevenzione delle complicanze e quindi il miglioramento della qualità della vita. Secondo le linee
guida nazionali ed internazionali le terapie di prima scelta in questa tipologia di pazienti sono rappresentate
da docetaxel e mitoxantrone, entrambi in associazione a corticosteroidi. Per i pazienti che abbiano fallito il
trattamento con docetaxel l’alternativa è rappresentata dall’associazione di mitoxantrone e corticosteroidi.
Le linee guida riportano inoltre la possibilità di ottenere una risposta anche riproponendo un secondo
regime a base di docetaxel dopo un certo intervallo di tempo dal fallimento del primo regime. Le più recenti
linee guida identificano cabazitaxel e abiraterone come trattamenti, con livello A di raccomandazione, per i
pazienti che abbiano fallito una prima linea con docetaxel. Lo studio TROPIC di fase III, randomizzato,
controllato, in aperto, ha arruolato pazienti adulti affetti da carcinoma prostatico confermato
istologicamente o citologicamente. 755 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 25mg/m2 cabazitaxel
per via endovenosa in 60 minuti o mitoxantrone 12mg/m2 per via endovenosa per 15 a 30 minuti ogni 3
settimane, entrambi in associazione a corticosteroidi. L'outcome primario era la sopravvivenza globale (OS):
al cut-off, che è stato pre-definito dopo il verificarsi di 511 decessi, sono stati registrati 234 decessi nel
gruppo cabazitaxel e 279 nel gruppo mitoxantrone. La sopravvivenza globale mediana è stata di 15,1 mesi
per cabazitaxel e di 12,7 mesi con mitoxantrone: il trattamento con cabazitaxel ha dimostrato una riduzione
del 30% del rischio di morte rispetto al trattamento con mitoxantrone, con un hazard ratio di 0,70 (IC 95%:
0,59 a 0,83). La PFS mediana (endpoint secondario) è stata di 2,8 mesi per cabazitaxel vs 1,4 mesi, per
mitoxantrone, HR 0,74 (IC 95%: 0,64 a 0,86). Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel
96% dei pazienti trattati con cabazitaxel e nel 88% dei pazienti trattati con mitoxantrone nello studio
TROPIC. Gli eventi avversi di grado 3 che si sono manifestati con più frequenza sono stati neutropenia (21%
per cabazitaxel versus 7,0% per mitoxantrone), neutropenia febbrile (7,5% versus 1,3%), diarrea (6,2%
versus 0,3%), affaticamento (4,9% versus 3,0%), astenia (4,6% versus 2,4%) e dolore alla schiena (3,8%
rispetto al 3,0%). Il riassunto delle caratteristiche del prodotto per cabazitaxel suggerisce l'uso profilattico
di G-CSF, secondo le linee guida, per ridurre il rischio o gestire le complicanze dovute alla neutropenia
indotta dal farmaco. Il report dello Scottish Medicine Consortium non è favorevole al rimborso del farmaco
in Scozia, in quanto cabazitaxel pur avendo dimostrato di prolungare la sopravvivenza di 2,4 mesi rispetto al
mitoxantrone, presenta un rapporto costo/efficacia sfavorevole. Anche il NICE non raccomanda il rimborso
del cabazitaxel, in quanto pur avendo dimostrato efficacia nel prolungamento della vita di questi pazienti, è
stato calcolato un ICER di £87.500, considerato dall’ente troppo elevato per poterlo includere tra i farmaci
rimborsati dal NHS. Il report dell’HAS francese esprime parere positivo al farmaco ed indica un
miglioramento del beneficio clinico aggiuntivo (ASMR) di grado IV (minore). Il costo del trattamento,
considerando una mediana di 6 cicli come da studio clinico, è di circa € 19.000. Tuttavia il trattamento
potrebbe proseguire anche per un periodo più lungo, arrivando ad un costo di circa € 32.000 per 10 cicli di
trattamento (numero massimo di cicli da studio clinico). I trattamenti alternativi (docetaxel o mitoxantrone)
presentano un costo sensibilmente inferiore (circa € 230 per docetaxel e € 275 per mitoxantrone,
considerando 6 cicli di trattamento). La popolazione target individuata dalla ditta è stata stimata in 59
pazienti per il primo anno di trattamento e tale stima è stata considerata attendibile dai clinici di
riferimento. L’analisi di budget effettuata da UVEF, confronta uno scenario in cui questi 59 pazienti vengano
trattati alternativamente o con uno schema terapeutico con cabazitaxel o con uno schema con
mitoxantrone. Considerando prezzi vigenti in Regione ed ipotizzando un numero medio di 6 cicli di
trattamento per entrambe le molecole, si stima un incremento di Spesa di €1.108.303. Se si vuole calcolare
il rapporto di costo-efficacia, si deve considerare che il cabazitaxel ha dimostrato un guadagno rispetto a
mitoxantrone di 2,4 mesi in termini di sopravvivenza, a fronte di un costo incrementale di € 18.785 a
paziente (comprensivo del solo costo dei farmaci): con tali dati l’ICER risulta di € 93.925 per LYG.
Data di redazione: Aprile 2012
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APPENDICE
Tabella 1
Referenza
n. pazienti, patologia, trattamenti
De Bono J.S. et al, 755 pz >18 anni, con cancro alla
Lancet 2010
prostata
metastatico
ormonorefrattario, che avevano
rievuto almeno un regime con
docetaxel
Trattamento:
- prednisone 10 mg/die + cabazitaxel
25 mg/m2 ogni 21 gg [N=378]
- prednisone 10 mg/die +
mitoxantrone 12 mg/m2 ogni 21 gg
[N=378]
Mediana di 6 cicli per cabazitaxek e
4 cicli per mitoxantrone
Disegno/Fa Misura di esito primario
se
RCT
in OS
aperto,
analisi ITT,
di
superiorità
/ fase III
Risultati su outcome primario
Jadad score*
15.1 mesi cabazitaxel
3
12.7 mesi mitoxantrone
HR 0.70 (IC 95% 0.59 – 0.83,
p<0.0001)
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Data di redazione: Aprile 2012
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