Diagnosi
Diagnosi di malattia attiva
Esami radiologici
– il sospetto iniziale di TB è
spesso basato su anomalie
radiografiche in soggetti con
sintomi respiratori
– quadro classico:
• coinvolgimento dei lobi
superiori
• infiltrati e caverne
In realtà la TB può presentarsi
persino con radiogrammi
negativi
Van Dyck P. et al. Eur Radiol 2003
Diagnosi
Diagnosi di malattia attiva
Microscopia diretta
– diagnosi presuntiva
• bacilli acido-resistenti (AAR) all’esame tradizionale
• Ziehl Neelsen - Auramina-Rodamina
• la presenza di micobatteri all’esame diretto dell’espettorato, del
lavaggio gastrico o del BAL è il segno della massima infettività
Esame colturale
– diagnosi definitiva
• necessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescita
• l’uso di terreni liquidi con rilevatore radiometrico di crescita può
ridurre a 2/3 settimane il tempo necessario
Campioni diagnostici: espettorato, frammenti di tessuto…
Sebbene le linee guida raccomandino l’analisi di tre campioni raccolti
in giorni diversi, recenti studi negano che il secondo e il terzo esame
aumentino la sensibilità diagnostica.
Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002
Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005
Diagnosi
Diagnosi di malattia attiva
Amplificazione degli acidi nucleici
–
–
–
–
può permettere la diagnosi in poche ore
bassa sensibilità (maggiore dell’esame diretto, minore del colturale)
alti costi
oggi possono trovare utilità in:
• soggetti con AAR all’esame diretto, per la conferma di malattia
• soggetti negativi all’esame diretto, in casi selezionati
Test di sensibilità ai farmaci
– inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo
– se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde
alla terapia è necessario testare anche altri antibiotici
– tempi richiesti: 3/8 settimane
– iniziano ad essere disponibili test molecolari per l’identificazione rapida delle resistenze (es. PCR per mutazioni su rpoB)
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Test cutaneo con PPD
– utilizzato nello screening di LTBI
• limitata sensibilità e specificità per la TB
– iniezione intradermica di PPD (mix di
antigeni di MTB)
–il soggetto che ha immunità specifica produce una
papula (lettura dopo 48-72 h)
– si misura l’infiltrato, non l’eritema
Cut-off di positività per gruppi di rischio
≥ 5 mm
- HIV positivi
- contatti recenti di TB
- rx compatibile con TB
- trapiantati e
immunosoppressi
≥ 10 mm
≥ 15 mm
- immigrati di recente da aree
ad alta prevalenza
- tossicodipendenti ev
- residenti e operatori di
ambienti a rischio
- silicosi, diabete mellito, IRC,
leucemie, carcinomi…
- soggetti senza fattori di
rischio
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
– falsi positivi
– falsi negativi
Test cutaneo con PPD
•
•
•
•
•
legati a cross-reazione con altri micobatteri
legati a vaccinazione con BCG
effetto booster
legati alla somministrazione
legati alla lettura
• legati al soggetto testato
–
–
–
–
infezioni
disturbi metabolici
fattori nutrizionali
farmaci (corticosteroidi,
agenti immunosoppressivi…)
– malattie degli organi
linfoidi (HD, linfomi…)
– età (neonati, anziani)
– infezione di MTB recente
– stress (chirurgia, GVHD…)
• legati alla tubercolina
– improprio stoccaggio, diluizione…
• legati alla somministrazione
– ritardo dopo la
preparazione della siringa
– quantità insufficiente di
antigene somministrato
• legati alla lettura
– inesperienza del lettore
– errori consci o inconsci
Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Test basati su IFN-gamma
Test in vitro che misurano l’IFNgamma rilasciato dai linfociti T in
risposta ad antigeni tubercolari.
Per la stimolazione vengono utilizzati
gli antigeni ESAT-6 e CFP-10, specifici
per MTB ed assenti nel BCG
• QuantiFERON-TB Gold®:
misura la quantità di IFNgamma prodotto, attraverso
tecnica Elisa
• T-SPOT.TB®: misura il
numero di linfociti T che
producono IFN-gamma,
attraverso tecnica Elispot
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
Diagnosi
Confronto tra i test per infezione latente
TST
QFT TB Gold
T-SOT.TB
Esecuzione
In vivo
In vitro
In vitro
Visita di ritorno
Sì
No
No
Cross reattività
(BCG, MOTT)
Sì
No
No
Effetto booster
Sì
No
No
Antigeni
PPD
ESAT-6 e CFP-10
ESAT-6 e CFP-10
Risposta
Ipersensibilità
ritardata
Produzione di IFNgamma
Produzione di IFNgamma
Risultato
Infiltrato cutaneo
(diametro in mm)
Concentrazione di
IFN-gamma
Numero di linfociti
antigene-specifici
-75-90%
-40-60%
-89%
-Nessun dato
-92-96%
-90%
-Nessun dato
-Nessun dato
-98%
-Nessun dato
-Nessun dato
-92%
Sensibilità
-popolazione generale
-HIV positivi
Specificità
-popolazione generale
-HIV positivi
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
Strategie per il controllo
Punti critici per il controllo della TB
Soggetto sano
Esposizione
Vaccinazione
antitubercolare
a caso contagioso
TB attiva e sintomatica
I soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri. Senza
MTB prolifera nello spazio extracellulare e
vengono reclutate cellule infiammatorie trattamento, la letalità è del 50%
Infezione
Trattamento
preventivo
i macrofagi alveolari
(mφ) uccidono MTB
Trattamento terapeutico
Infezione latente
MTB controllato dal
sistema immunitario per
tutto il resto della vita
Non infezione
Riattivazione
(5% di rischio durante il
resto della vita)
Strategie per il controllo
Misure per il controllo della TB
• Principali misure per il controllo della TB:
– trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB
– identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad
alto rischio
• contatti di casi di TB
• persone con infezione da HIV
• altri gruppi a rischio
– vaccinazione con BCG
• I ritardi diagnostici contribuiscono ad aumentare i
casi di malattia in fase avanzata, con maggiore
potenziale di contagio
Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 1998
Altet G.M.N. et al. Arch. Broncopneumol 2003
Prevenzione
Vaccinazione con BCG
• BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis
• La vaccinazione routinaria è raccomandata alla
nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB
• Bassa efficacia: 0-80%
• Protezione dei bambini da forme severe (meningiti
e miliari)
• Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e
linfoadenite
• Determina positività al TST, che diminuisce col
passare degli anni
Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000
Prevenzione
Trattamento dell’infezione latente
TB attiva
8 milioni di casi all’anno:
la punta dell’iceberg
LTBI
2 miliardi di persone:
l’epidemia nascosta
Prevenzione
Trattamento dell’infezione latente
• Ha l’obiettivo di prevenire la progressione da LTBI a TB
• Bisogna escludere la presenza di malattia attiva
• Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB
– soggetti con infezione tubercolare recente
– soggetti ad alto rischio di progressione verso la malattia
• Regimi terapeutici studiati
Farmaco
Durata
HIV-
HIV+
Isoniazide
9 mesi
A (II)
A (II)
Isoniazide
6 mesi
B (I)
C (I)
Rifamp. - Piraz.
2 mesi
B (II)
A (I)
Rifampicina
4 mesi
B (II)
B (III)
TST ≥ 5 mm
TST ≥ 10 mm
TST ≥ 15
mm
- HIV positivi
- contatti recenti
di TB
- rx compatibile
con TB
- trapiantati e
immunosoppressi
- immigrati di recente
da aree ad alta
prevalenza
- tossicodipendenti ev
- residenti e operatori
di ambienti a rischio
- silicosi, diabete
mellito, IRC, leucemie,
carcinomi…
- soggetti
senza fattori
di rischio
• Bassa incidenza di effetti collaterali
• Alta percentuale di pazienti che abbandonano il
trattamento prima del suo completamento
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004
Prevenzione
• Identificazione dei casi contagiosi e loro
appropriato trattamento
• Vaccinazione
• Chemioprofilassi
Vaccinazione
•
•
Con BCG: bacillo di Calmette-Guerin da ceppo attenuato di M. Bovis
Esistono molti vaccini preparati con BCG con diversa efficacia (0-80%)
•
In Italia la vaccinazione con BCG è obbligatoria dal 1970 per alcune categorie di
persone cutinegative all’intradermoreazione:
–
Soggetti di età compresa fra 5 e 15 anni, figli di tubercolotici o abitanti
in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi
–
Figli di personale di assistenza in sanatori
–
Soldati all’arruolamento
–
Studenti in medicina al momento dell’iscrizione all’università ?
–
Addetti agli ospedali, cliniche ed ospedali psichiatrici
–
Persone tra i 5 e 15 anni che vivono in zone depresse ad alta
morbosità
•
Controindicata in pazienti con infezione HIV sintomatica
Chemioprofilassi (terapia della TBC latente)
Il test cutaneo alla tubercolina è l’unico mezzo per diagnosticare una TBC latente
Il 5% dei soggetti con TBC latente sviluppa la malattia tubercolare attiva entro 2 anni
dall’infezione
I candidati alla chemioprofilassi vengono identificati sottoponendo a test cutaneo con PPD gli
appartenenti a gruppi a rischio elevato
___________________________________________________________
Gruppo a rischio
Reazione
tubercolina (mm)
Infezione HIV
5
Contatti stretti
5
Lesioni fibrotiche al Rx torace
5
Soggetti infettati recentemente
10
Condizioni mediche a rischio elevato*
10
___________________________________________________________
* diabete, terapia prolungata con corticosteroidi, terapia immunosoppressiva, tossicodipendenza,
alcune malattie ematologiche, malattia renale allo stadio terminale
Chemioprofilassi (terapia della TBC latente)
La profilassi va somministrata solo dopo aver escluso
TBC attiva
• Isoniazide 300 mg/dì per 9 mesi
In alternativa
• Rifampicina 600 mg/dì per 4 mesi
oppure
• Rifampicina 600 mg/dì + Pirazinamide 20-25
mg/Kg per 2 mesi
Terapia della TBC
Principi generali
• Somministrare in contemporanea almeno due agenti
a cui il microrganismo sia sensibile (si riduce il
rischio di resistenze)
• Trattamento protratto per un lungo periodo (tempo di
riproduzione dei micobatteri molto lungo)
Spesso l’aderenza a regimi polifarmacologici protratti è
scarsa
Farmaci di 1° scelta
•
•
Isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, streptomicina
Sono dotati di attività battericida e sterilizzatrice
Isoniazide
•
•
•
•
•
E’ il più efficace, meno tossico, meno costoso
Posologia
–
10 mg/kg/dì per os
–
nell’adulto 300 mg/dì
Metabolizzato
–
a livello epatico, metaboliti eliminati per via renale
Effetti collaterali
–
neuropatie (associare 10-25 mg /dì di piridossina-B6), convulsioni, atassia,
epatotossicità
Controindicazioni
–
Epatopatie
Rifampicina
• Posologia
–
600 mg/dì per os
• Eliminazione
–
Per via biliare e renale
• Effetti collaterali
–
disturbi intestinali, epatotossicità, alterazioni
ematologiche (trombocitopenia, anemia emolitica,
leucopenia), nefrite interstiziale, uveite, dismenorrea, s.
simil influenzale
–
I liquidi biologici possono colorarsi di rosso (anche le
lenti a contatto)
• Importanti interazioni farmacologiche
–
In particolare riduce l’attività di analgesici, ß-bloccanti,
glucocorticoidi, ipoglicemizzanti orali, contraccettivi orali,
verapamil, warfarin
Pirazinamide
• Posologia
–
Bambini 15-30 mg/Kg/dì per os
–
Adulti <50 Kg = 1.5 g/dì; >50 Kg = 2 g/dì; >75 Kg = 2.5 g/dì
• Metabolizzato
–
a livello epatico, eliminato per via renale
• Effetti collaterali
–
Epatotossicità, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione,
artralgie, iperuricemia
• Controindicazioni
–
Gravidanza
Etambutolo
•
Posologia
–
•
Eliminazione
–
•
20 mg/kg/dì per 2 mesi, poi 15 mg/Kg/dì per os
per via renale
Effetti collaterali
–
Neurite ottica, aumento transaminasi, dermatiti, artralgie, febbre, iperuricemia,
reazioni anafilattiche
Streptomicina
•
•
•
Aminoglicoside, utilizzato come sostituto dell’etambutolo nei casi di M. tuberculosis
resistente
Non supera la barriera emato-encefalica
Posologia
–
•
15 mg/Kg/dì i.m.
Effetti collaterali (10-20%)
–
Tossicità sull’VIII n.c., tossicità renale, febbre, vertigini
I
Farmaci di prima scelta e
dosaggi in terapia quotidiana
I farmaci attualmente considerati di prima scelta nel
trattamento antitubercolare sono:
• Isoniazide (INI): 5 mg/kg/die (max 300 mg/die)
• Rifampicina (RMP): 10-12 mg/kg/die (max 600 mg)
• Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die (max 2 g/die)
• Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die (max 1 g/die; se pz.
> 65 aa. max 750 mg/die)
• Etambutolo (ETB): 20 mg/kg/die (max 2 g/die)
II
Terapie di 2° linea
•
•
Da utilizzare per forme farmaco-resistenti o quando i farmaci di prima scelta non
possono essere impiegati
Rifabutina, chinolonici, capreomicina, amikacina, kanamicina, acido
paraminosalicilico (PAS), tiacetazone, etionamide, cicloserina
___________________________________________________________
Cortisone
- Uso controverso
- Può essere associato in forma miliare, ipertossica, pericarditi, pleuriti, peritoniti,
meningiti
___________________________________________________________
Terapia chirurgica
- Oggi impiegata raramente
SCHEMI DI TERAPIA
TBC polmonare
Fase iniziale – battericida – durata 2 mesi
• Deve di norma includere 4 farmaci
• isonizide + rifampicina + pirazinamide + etambutolo (o streptomicina)
• (etambutolo o streptomicina fino ai risultati dei test di sensibilità)
Fase di consolidamento – durata 4 mesi
• isoniazide + rifampicina
•
Se il paziente è a rischio di deficit vitaminico (alcolismo, denutrizione, gravidanza, HIV,
ecc) associare piridossina (10-25 mg/dì)
Schemi alternativi
• isoniazide + rifampicina + pirazinamide
• isoniazide + rifampicina
• rifampicina + etambutolo
• isoniazide + etambutolo
per 6 mesi
per 9 mesi
per 12 mesi
per 18-24 mesi
TBC extra-polmonare
• Negli adulti può essere trattata nello stesso modo della localizzazione
polmonare con regimi terapeutici di 6-9 mesi
TBC in gravidanza
-
Isoniazide e rifampicina per 9 mesi
L’etambutolo può essere inizialamente impiegato
Evitare pirazinamide e streptomicina
Associare piridossina
Trattamento della malattia
Tubercolosi multiresistente
• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che
non sono sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina
• La multiresistenza influenza in maniera significativa la
gestione e la prognosi
• Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto
immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%)
• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati
in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti:
• MDR secondaria
– incongruità terapeutica
– mancata compliance del paziente
• Scarso successo terapeutico
(in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica)
• Utilizzo di farmaci di seconda linea per lunghi periodi
(maggiori effetti collaterali)
• La gestione dovrebbe essere affidata a centri specializzati
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003
MDR-TB prevalence in new cases: 1994-2003
MDR-TB is rampant in the former Soviet Union and China
Tomsk
(Russia)
Lithuania Ivanovo
Estonia
(Russia)
12.2
9.4
9.3
Latvia
9
13.7
14.2
14.2
13.2 Kazakhstan
Uzbekistan
Henan
10.4 (China)
14.2
Israel
5
Iran
Liaoning
(China)
Domenican Rep
6.6
Ivory Coast
5.3
4.9
Ecuador
3.1
Ref: DRS Report #3 (in press)
7.8
Second-Line Drug Classes for MDR TB
Treatment
Aminoglycosides
Polypeptides
First
line
drugs
Fluoroquinolones
Amikacin, Kanamycin
Capreomycin
Ciprofloxacin, Ofloxacin
+
Thioamides
Serine analogues
Ethionamide, Prothionamide
Cycloserine
PAS
WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2006.
XDR_TB
Extensively Drug Resistant-Tuberculosis
Key messages
• La TB è ancora oggi una delle principali cause di morte nel
mondo
• La diagnosi eziologica di TB si basa sull’identificazione
dell’agente patogeno in campioni biologici (generalmente
espettorato). Peraltro un terzo dei casi rimangono
microbiologicamente negativi
• La terapia della malattia attiva prevede schemi terapeutici
standardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità
di successo e limitare l’insorgenza di forme resistenti
• L’infezione tubercolare latente fin’ora poteva essere
dimostrata solo con il test cutaneo alla tubercolina,
scarsamente sensibile e specifico. Test in vitro di recente
introduzione possono superare i limiti del test cutaneo
• Per
contenere
la
diffusione
della
tubercolosi
è
fondamentale
identificare
i
soggetti
candidati
al
trattamento dell’infezione latente, soprattutto tra coloro
che hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva
