Tocilizumab: nuovo biologico nell’artrite reumatoide
Le nuove terapie nella cura dell’artrite reumatoide (AR) si basano su l’uso di farmaci biologici,
specie anticorpi monoclonali, il cui uso è limitato a causa del profilo di rischio/beneficio non molto
elevato.
Tali terapie hanno migliorato i risultati in quei pazienti che facevano uso di agenti non biologici,
come i DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs).
Tra i nuovi farmaci biologici utilizzati nella cura dell’AR ricordiamo il tocilizumab, che agisce sul
recettore dell’intereluchina-6.
Quest’ultima è una glicoproteina composta da 212 aminoacidi con effetto pleiotropico su varie
cellule tra cui i linfociti B, T, cellule del sistema ematopoietico, epatociti, megacariociti, osteoclasti,
cheratinociti , cellule della sinovia e cellule mielomatose.
In questo modo l’IL-6 ricopre diversi ruoli:
regolazione della risposta immunitaria
supporto dell’ematopoiesi
oncogenesi
generazione della fase acuta dell’infiammazione
Le terapie che implicano il blocco delle funzioni dell’IL-6 hanno rappresentato una svolta nella cura
di diverse malattie,specie autoimmuni quali l’AR, l’artrite idiopatica giovanile, la malattia di
Castleman, il mieloma multiplo e il lupus eritematoso sistemico (LES).
Vedremo ,ora, di sintetizzare il profilo di sicurezza ed efficacia del tocilizumab considerando vari
trials clinici multicentrici effettuati.
Meccanismo di azione e farmacocinetica
Il tocilizumab (TCZ) determina il blocco del recettore dell’ IL-6, determinando una riduzione
dell’attività della citochina.
TCZ può legare sia il recettore solubile IL-6 che quello trans membrana,inibendo il legame con IL6.
L’effetto è principalmente immunosoppressivo. Da studi sulla farmacocinetica si è visto come una
singola dose di TCZ ha mostrato una clearance (5 e 50 mg/kg) molto lenta, con una emivita tra i 6 e
9 giorni. TCZ ha un t ½ lungo nel siero umano ( 240 h) dopo la terza dose di 8 mg/kg, cosi che può
essere somministrato due volte a settimana, ma usualmente viene dato mensilmente.
Efficacia
ACR20 è un parametro clinico di risposta ad un trattamento farmacologico stabilito dall’’American
College of Rheumatology, che indica una diminuzione ≥20 % del dolore e gonfiore delle
articolazioni e un miglioramento del 20% dei cinque parametri, importanti per la determinazione
della malattia : valutazione globale della malattia, funzionalità fisica, proteina C-reattiva e VES.
Mentre ACR50 e ACR70 indicano un responso del 50 % e 70% rispettivamente.
Diversi studi clinici suggerivano che il TCZ era completamente efficace nel trattamento dell’AR
con più dell’80% di risposte positive . Di seguito elenchiamo i principali trials clinici che
coinvolgevano il TCZ con le rispettive caratteristiche.
Studio
Popolazione
N° pazienti
Braccio
di Durata
comparazione
SATORI
MTX-IR
125
MTX solo
24 settimane
SAMURAI
DMARD-IR
306
DMARDs
52 settimane
CHARISMA
MTX-IR
359
TCZ+MTX;
16 settimane
MTX solo
STREAM
DMARD-IR
143
N/A
5 anni
Tab. 1
Studi TCZ in monoterapia
Uso in monoterapia
Nel trial di fase II ( doppio cieco, randomizzato) CHARISMA (the Chugai Humanized AntiHuman Recombinant Interleukin-6 Monoclonal Antibody), i pazienti con AR in fase attiva ed
inadeguata risposta a MTX erano arruolati in quattro linee di trattamento:
TCZ 2,4,8 mg/kg (n = 53, 54 e 52 rispettivamente; quattro infusioni ogni 4 settimane più MTX,placebo una volta a settimana) o MTX 10-25 mg/settimana più placebo (n =49).
TCZ in monoterapia alla dose di 8 mg/kg era significativamente superiore al MTX solo nella
riduzione dei punti DAS (disease activity score) e nella normalizzazione della proteina C-reattiva e
VES.
OPTION
TOWARD
Descrizione
Riduzione dei Riduzione
dello studio
segni
MTX-IR
DMARD-IR
AMBITION
LITHE
dei Riduzione dei Riduzione dei Danno
e segni e sintomi
sintomi
Popolazione
RADIATE
sintomi
e segni
e strutturale
segni
sintomi
Anti-TNF-IR
6 mesi MTX- MTX-IR
free
Trattamento
TCZ+MTX
TCZ+DMARDs TCZ+MTX
TCZ vs MTX
TCZ+MTX
Durata
6 mesi
6 mesi
6 mesi
2 anni
6 mesi
Tab.2
Trials di fase III
Nello studio AMBITION (multicentrico, randomizzato, doppio-cieco), venivano reclutati pazienti
con AR in fase attiva da moderata a severa, i quali non avevano fallito la terapia con MTX o
terapie biologiche. Essi erano reclutati e randomizzati per ricevere TCZ (8 mg/kg ogni 4 settimane,
n=286) o MTX (7.5 mg/settimana n=284) per 24 settimane.
Dallo studio si evinse come il TCZ era superiore in efficacia al MTX in monoterapia.
Il trattamento con TCZ per 24 settimane normalizzava i livelli di proteina C-reattiva (CRP <0.3
mg/dl;89% con TCZ e 31% con MTX). Migliorava i livelli di emoglobina (cambiamento medio :1.2
g/dl contro 0.1 g/dl con MTX) e tali effetti sono più grandi rispetto a quelli del trattamento con solo
MTX.
Anche altri trials clinici mostravano che nella monoterapia con TCZ si riducevano i sintomi clinici,
migliorava lo stato di salute e si normalizzavano i livelli dei markers infiammatori (3,4).
Risultati in terapia combinata
Nello studio OPTION (doppio-cieco, randomizzato, placebo-controllo) sono stati reclutati 623
pazienti con AR in fase attiva da moderata a severa per ricevere TCZ 8 o 4 mg/kg (n =205 e 214
rispettivamente), o il placebo (n=204) i.v., ogni 4 settimane, con MTX alla dose di 10-25
mg/settimana per 24 settimane.
Dopo 24 settimane, un maggior numero di pazienti del gruppo placebo (34 %) che del gruppo TCZ
(15% e 9%) cambiarono terapia. Similmente ad altri studi, il TCZ 8 mg/kg normalizzava i livelli
della proteina C-reattiva e VES dopo 2 settimane di trattamento.
Lo studio TOWARD (Tocilizumab in cOmbination With traditional modifying anti-rheumatic drug
therapy ) esaminava l’efficacia del TCZ in combinazione con DMARDs per il trattamento dell’AR
in fase attiva di grado da moderato a severo con inadeguata risposta a tali agenti.
Un totale di 1220 pazienti, che avevano ricevuto una dose stabile di DMARDs per >8 settimane
prima di entrare nello studio, erano randomizzati per ricevere TCZ 8mg/kg o il placebo ogni 4
settimane per 24 settimane.
In tutto, 751 pazienti del gruppo TCZ e 370 pazienti del gruppo controllo completarono il
trattamento delle 24 settimane.
Alla 24°settimana, il gruppo TCZ aveva una più grande risposta ACR20 rispetto al placebo. Non
solo, il gruppo del TCZ aveva anche una più grande risposta ACR50 e ACR70 (21 contro 3%, P
<0.0001) rispetto al gruppo placebo.
Effetto sulle modifiche strutturali
Gli studi OPTION e LITHE esaminavano gli effetti della terapia con TCZ+MTX sull’erosione
cartilaginea, sulla restrizione dello spazio intra-articolare, sui markers biochimici e sul Total Sharp
Score (TTS) dai raggi X.
Dopo un anno, il trattamento con TCZ (4 o 8 mg/kg i.v. ogni 4 settimane) riduceva tali fattori.
Comparato al placebo (solo MTX), si vide come il trattamento con TCZ+MTX induceva una
significativa riduzione di un marker infiammatorio, l’ICTP (collagene dipo-I carbossi-terminal telo
peptide) a 16-24 settimane di trattamento (5).
Sicurezza e tollerabilità’
Le più comuni reazioni avverse (ADR) durante lo studio AMBITION furono le infezioni (TCZ,
34.4% vs MTX 37.3%).
La percentuale di infezioni per paziente/anno era simile nei due gruppi (TCZ, 1.06% vs
MTX,1.09%).
Le infezioni maggiori erano quelle che colpivano pelle e tessuti sottocutanei (TCZ 4.1% vs MTX
0.7%).
L’incidenza di infezioni erpetiche era simile in entrambi i gruppi (1.7 % vs 1.4%).Nel gruppo del
TCZ non era riportata nessuna infezione fungina, a differenza del gruppo con MTX (1.8%).
La seconda ADR più comune era data dai disordini gastrointestinali, che si verificavano con
frequenza simile in entrambi i gruppi.
Reazioni al sito di infusione si verificavano nel 5.6 % dei pazienti del gruppo TCZ e nel 1.8% dei
pazienti del gruppo MTX (P=0.0158). Nella maggioranza dei casi ciò si verificava durante le prima
delle due infusioni .
Da sottolineare che non erano segnalati casi di reazioni anafilattiche o reazioni serie all’infusione
del farmaco.
Sempre nello studio AMBITION 4 pazienti morirono per cause diverse tra loro: 1 nel gruppo TCZ
(carcinoma polmonare) e 3 nel gruppo MTX (emorragia gastro-intestinale, ischemia cardiaca,
arresto cardio-respiatorio in un pz con storia di asma e aritmia).
Aumento dei livelli di alanino-aminotransferasi (ALT) di 3 volte al di sopra del normale, era
osservato nel gruppo del TCZ vs MTX.
L’1% dei pazienti TCZ-gruppo vs 2.5% dei pazienti MTX-gruppo svilupparono un aumento di 3 e 5
volte superiore dei livelli di ALT.
Non si riscontrarono, però, segni clinici o sintomi di epatiti o disfunzioni epatiche.
L’aumento del colesterolo totale >240 mg/dL si verificava nel TCZ-gruppo (13.2% vs 0.4% MTXgruppo).
Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto cambiamenti nei livelli dei trigliceridi; non ci sono
stati casi di sintomi od eventi cardiovascolari connessi con tali farmaci.
Più pazienti presentarono un grado 3 di neutropenia ( <1000->500 cell/mm3) con TCZ ,3.1% vs
MTX 0.4%.
Sito
Azione
Infezioni cutanee e tessuti molli
Terapia antibiotica
Funzionalità epatica abnormale
Monitoraggio mensile della funzionalità epatica
(AST, ALT)
Ipercolesterolemia
Monitoraggio 2-3 volte nei primi 6 mesi e
annualmente, poi. In seguito, uso di statine se i
livelli sono elevati
Neutropenia
Monitoraggio mensile emocromo per i primi 6
mesi.
Anafilassi
Monitoraggio paziente durante le prime 6
infusioni
Tab.3
Principali ADRs con TCZ ed azioni intraprese
La percentuale di infezioni serie era bassa in tutti gli studi (OPTION, TOWARD, LITHE e
RADIATE), poco più alta nel gruppo trattato con TCZ rispetto al gruppo-placebo.
La tubercolosi non era osservata in tutti questi studi, a differenza di quanto si nota con gli anti-TNF
α.
Casi di infezioni serie erano associati a pazienti che avevano fatto uso di corticosteroidi, e che
quindi leggermente più immunocompromessi.
L’aumento di AST e ALT risultava più alto nei pazienti che facevano uso della terapia combinata
con TCZ rispetto a quelli che venivano trattati solo con DMARDs.
L’aumento dei livelli di colesterolo totale (TC) , delle lipoproteine a bassa e alta densità (LDL e
HDL) e trigliceridi era osservato entro le 6 settimane dal trattamento e persistevano fino alla 24°
settimana.
Per il controllo dei livelli di LDL trovano, infatti, impiego le statine, il cui uso deve essere limitato
al tempo di trattamento con TCZ.
Il potenziale sviluppo di anticorpi anti-tocilizumab (HAHAs) e i loro effetti sull’efficacia ed
incidenza di reazioni allergiche era stato valutato in tutti e quattro trials (OPTION, TOWARD,
RADIATE,AMBITION).
L’incidenza di anticorpi neutralizzanti HAHAs era più alta nei pazienti trattati con TCZ(8 mg/kg
+DMARDs con n =16) comparato con quelli trattati con TCZ(4mg/kg +DMARDs con n=1) o con
quelli trattati solo con TCZ (8mg/kg con n=1).
L’efficaci rimaneva inalterata comunque, nonostante la formazione di HAHAs (6,7).
In conclusione
Il tocilizumab è il primo farmaco che ha mostrato una superiorità al MTX in monoterapia nel
controllo dei segni e sintomi dell’artrite reumatoide.
Ha mostrato,altresì, efficacia anche in combinazione con DMARDs già nel giro di 2-4 settimane.
Per ciò che riguarda la tossicità del farmaco, si evidenzia una tossicità epatica di poco più comune
con TCZ rispetto al MTX solo o in combinazione.
In alcuni trials si evidenzia un aumento dei livelli di LDL, HDL,ma nello studio AMBITION solo le
LDL erano aumentate.
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