L’infiammazione e i farmaci
naturali antinfiammatori
L’infiammazione
L’infiammazione è una risposta normale a
fini protettivi al danneggiamento di tessuti
causato da traumi fisici, agenti chimici o
microbiologici.
L’infiammazione rappresenta lo sforzo
dell’organismo ad inattivare o distruggere i
microrganismi patogeni, a rimuovere gli
agenti irritanti, ed a predisporre le fasi di
riparazione del tessuto.
Le prostaglandine
Il meccanismo d’azione di molti farmaci attivi
contro l’infiammazione prevede l’inibizione
della sintesi delle prostaglandine
Le prostaglandine sono sostanze simili ad
ormoni che regolano numerose funzioni del
nostro organismo
Sintesi prostaglandine
Acido arachidonico:
acido 5,8,11,14-eicosatetraen-oico
Ruolo fisiologico delle prostaglandine
Cervello: regolano il centro della
febbre e la percezione del dolore
Cellule parietali gastriche: regolano
la secrezione di acido cloridrico
Cellule epiteliali gastriche: inducono
la produzione di muchi basici
gastroprotettivi
Rene : regolano la ritenzione idrica
Nelle donne: regolano la contrattilità
uterina
Biosintesi delle Prostaglandine
STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA
Membrana Cellulare
Fosfolipasi A2
Acido Arachidonico
Lipossigenasi
Leucotrieni
Ciclossigenasi
Prostaglandine
Prostaglandine ed infiammazione
Per fattori patologici si ha un aumento di
produzione di acido arachidonico e una
maggiore attività delle ciclossigenasi
Le ciclossigenasi prodotte vengono
definite ciclossigenasi indotte (COX
(COX--2)
per distinguerle dalle ciclossigenasi
costitutive (COX
(COX--1)
LA COXCOX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO
La COXCOX-1 è una isoforma costitutiva espressa in
tutte le cellule dell’organismo e in particolare nei
vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene.
rene.
La COX
COX--1 svolge un ruolo importante nella
formazione fisiologica delle prostaglandine
coinvolte nella modulazione locale di funzioni
quali la secrezione di acido e di muco nello
stomaco, l’aggregazione piastrinica e la
funzionalità renale
LA COXCOX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE
La COX
COX--2 è una isoforma inducibile che non è
normalmente presente nelle cellule differenziate e
che viene rapidamente indotta dagli stimoli
proinfiammatori in diversi tipi cellulari come
macrofagi, monociti, fibroblasti e cellule
endoteliali dei vasi
L’espressione della COX
COX--2 è regolata da un
ampio numero di mediatori dell’infiammazione
(citochine, lipopolisaccaridi, TNF)
TNF).. La PGE2
PGE2
induce l’espressione della COX
COX--2
Le prostaglandine e l’infiammazione
Le prostaglandine prodotte in seguito a fattori
patologici determinano diversi effetti :
1. Vasodilatazione per azione diretta sulla
muscolatura liscia vasale
2. Dolore per azione sul SNC dove inducono
iperalgesia
3. Edema per richiamo di liquidi dal sangue verso i
tessuti
PGE2 Vasodilatazione
ACIDO
ARACHIDONICO
COX
PGE2 Dolore
PGE2 Edema
Dove agiscono in FANS
Membrana Cellulare
I farmaci
glucocorticoidi (FAS)
agisco a questo
livello:
Fosfolipasi A2
FANS
Acido Arachidonico
Lipossigenasi
Leucotrieni
Ciclossigenasi
Prostaglandine
EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE
ALL’INIBIZIONE DELLA COX
Effetto antianti-infiammatorio: inibizione della
produzione di PGE2 e PGI2 in siti specifici
Effetto analgesico: inibizione della
produzione di PGE2
Effetto antipiretico: inibizione della
produzione di PGE2 a livello ipotalamico
L’aspirina®: dalla corteccia del
salice alla Bayer
L’acido acetil salicilico (aspirina) è il
farmaco sintetico più largamente usato
ma è di origine botanica
La corteccia di salice (Salix
(Salix spp.)
spp.) veniva
usata in molte culture come febbrifugo e
antidolorifico in forma di infuso
-Nell’antica Grecia
-Tribù dell’America Latina
La storia del farmaco
Nel 1828 la salicina fu isolata per la prima volta e
successivamente furono ottimizzati i metodi di estrazione
La salicina è un glicoside dell’alcool salicilico che viene
trasformato in vivo in acido salicilico
salicilico:: idrolisi (intestino) e
successiva ossidazione (fegato).
I salicilati sono presenti in molte specie di salice come
anche in altre piante ad esempio l’ulmaria
L’acido salicilico
A metà del XIX secolo fu
sintetizzato in laboratorio
L’acido salicilico costituiva una
cura poco costosa per varie
patologie: artrite, gotta, febbre
reumatica
Aveva effetti collaterali
specialmente gastrici
Nel 1898 Felix Hoffman, un
chimico della Bayer Company
sintetizzò l’acido acetilsalicilico
O
OH
OH
L’acido acetilsalicilico
Era più efficace
Presto gli fu dato il nome di
aspirina: a deriva da acido
acetilsalicilico, spirina
deriva dal nome della
pianta (Spirèa
(Spirèa ulmaria)
ulmaria) dal
quale fu isolato per la
prima volta l’acido salicilico
O
OH
O
H3C
O
Le caratteristiche
E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco
e dal primo tratto dell’intestino tenue.
EFFETTI FARMACOLOGICI
ANALGESICO: attivo sul dolore di lievelieve-media entità
ANTIPIRETICO: riduce la febbre, ma non modifica la
temperatura corporea normale.
ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente antiANTIantiinfiammatorio
Meccanismo d’inibizione
A livello molecolare il meccanismo d'azione è rappresentato dal
processo irreversibile di acetilazione dell'ossidrile
dell'aminoacido serina in posizione 530 dell'enzima.
L’acetile impedisce (per ingombro sterico) che l’acido
arachidonico, giunga fino al sito attivo enzimatico
O
Acido acetilsalicilico
OH
O
H 3C
O
CH 3
O
OH
O
O
OH
Ciclossigenasi
OH
Acido salicilico
Ciclossigenasi
inibita
Gli effetti collaterali
Effetto gastrolesivo
gastrolesivo:: dopo ripetute somministrazioni
causa ulcere gastriche
Effetto antiaggregante piastrinico
piastrinico:: aumenta il tempo
di sanguinamento
Effetti neurologici
neurologici:: ai dosaggi più elevati l’aspirina
provoca una sindrome neurologica, il salicilismo,
caratterizzata da diminuzione dell’udito e vertigini.
vertigini.
Reazioni allergiche
allergiche:: asma, orticaria, eruzioni cutanee
Danno renale
Gli effetti collaterali dell’acido acetilsalicilico e
di altri FANS dipendono dall’inibizione
aspecifica di COX
COX--1 e COXCOX-2
LA COXCOX-1 E’ CRITICA PER LA
PROTEZIONE GASTRICA E PER LA
FUNZIONALITA’ PIASTRINICA
LA COXCOX-2 E’ RESPONSABILE
DELL’INFIAMMAZIONE E
DELL’IPERALGESIA
inibizione
inibizione
EFFETTI COLLATERALI
EFFETTO
ANTINFIAMMATORIO
Altre indicazioni terapeutiche dell’aspirina
L’aspirina inibisce le COX
irreversibilmente
Cellule nucleate
inibizione superata
attraverso la biosintesi
di nuovo enzima
Effetto antinfiammatorio
Piastrine (cellule anucleate)
inibizione non superata
Effetto antiaggregante
piastrinico sfruttato
per prevenire l’infarto
(Cardioaspirin)
L’acido salicilico
L’acido
salicilico
mantiene
proprietà
antiinfiammatorie dell’acido acetil salicilico.
salicilico.
Esso inibisce le COX in maniera reversibile
(minori effetti collaterali).
collaterali). Tale meccanismo è
incerto e recentemente è stato proposto che
l’ac.. salicilico inibisca l’induzione (ma non
l’ac
l’attività) della COX
COX--2.
Fonti.. Altre fonti dell’acido salicilico oltre la
Fonti
corteccia di salice sono
sono:: foglie e corteccia di
pioppo tremolo (Populus tremula
tremula),
), e ortica
(Urtica dioica)
dioica).
Piante contenenti acidi grassi
essenziali
Gli acidi grassi essenziali (EFA) sono quelli
che devono essere assunti con la dieta.
dieta.
Tra questi l’acido γ-linolenico (GLA) può inibire
competitivamente l’azione della COX
Alte concentrazioni di GLA sono contenute nei
semi della borragine (Borago officinalis
officinalis),
), ribes
nero (Ribes nigrum
nigrum))
Gli oli estratti da queste piante si sono
dimostrati efficaci nel trattamento dell’artrite
reumatoide cronica
Acidi grassi essenziali
COOH
COOH
acido linoleico (LA)
ω-6
acido α-linolenico (ALA)
ω-3
desaturasi
COOH
acido γ-linolenico (GLA)
+ AcCoA
COOH
acido diomo- γ-linolenico (DGLA)
COOH
acido arachidonico (AA)
Nb i doppi legami sono tutti cis.
Perché?
Piante contenenti acidi grassi
essenziali
Sono descritti almeno due meccanismi di
soppressione dell’infiammazione
dell’infiammazione::
DGLA:: Inibitore/Substrato competitivo rispetto
DGLA
ad AA di COX e LO (LO
(LO:: lipoossigenasi, sintesi
leucotrieni)
Produzione di PGE1 che è mediatore
proinfiammatorio come PGE2, ma potrebbe
esercitare effetti antiinfiammatori nei processi
di infiammazione cronica
Grassi essenziali
LA: acido linoleico (n-6,18:2)
GLA: acido γ-linolenico (n-6, 18:3)
DGLA: acido diomo-γ-linolenico (n-6, 20:3)
Grassi essenziali
I prostanoidi del gruppo 3, derivanti da ALA, sembrano avere effetti opposti
rispetto a quelli degli altri due gruppi.
ALA:acido α-linolenico EPA: acido eicosa-pentenoico
Grassi ω-3
Gli ω-3 (ALA:acido α-linolenico, EPA: acido eicosa-pentenoico, DHA: acido
docosaesaenoico) si trovano nel pesce, nei crostacei, nelle mandorle e nelle noci,
come anche in alcuni olii vegetali come l’olio di semi di lino, l’olio di nocciole e
l’olio di colza. Gli Omega-3 hanno un effetto benefico a livello cardiovascolare.
Le ricerche stanno attualmente studiando l’effetto degli Omega-3 sul sistema
immunitario e rivelano un ruolo positivo di questi acidi grassi nei casi di artrite
reumatoide, asma, lupus, malattie renali e cancro.
Si raccomanda di consumare pesce ricco di acidi grassi Omega-3 due volte la
settimana per ottenere vantaggi apprezzabili per la salute. Anche se non tutti i
pesci hanno un alto contenuto di Omega-3, essi possono comunque fornire
rilevanti quantità di questi acidi grassi se consumati regolarmente. La seguente
tabella fornisce indicazioni generali sui contenuti di Omega-3 nei diversi tipi di
pesce.
Grassi ω-3
Contenuti di Omega-3 in pesce e crostacei (la quantità è in grammi rispetto ad una porzione da 100
grammi)
Salmone dell’Atlantico, di allevamento, cotto al forno/alla piastra
1.8
Acciuga europea, sott’olio, sgocciolata
1.7
Sardina del Pacifico, in salsa di pomodoro, sgocciolata, con lische
1.4
Aringa dell’Atlantico, in salamoia
1.2
Sgombro dell’Atlantico, cotto al forno/alla piastra
1.0
Trota arcobaleno, di allevamento, cotta al forno/alla piastra
1.0
Pescespada, cotto a secco
0.7
Tonno bianco, conservato in acqua, sgocciolato
0.7
Ippoglosso nero dell’Atlantico, cottO al forno/alla piastra
0.5
Pesci piatti (tipo sogliola, platessa), cotti al forno/alla piastra
0.4
Halibut del Pacifico e dell’Atlantico, cotto al forno/alla piastra
0.4
Aglefino, cotto al forno/alla piastra
0.2
Merluzzo dell’Atlantico, cotto al forno/alla piastra
0.1
Cozza blu, cotta al vapore
0.7
Ostrica orientale, selvatica, cotta al forno/alla piastra
0.5
Capasanta, di varie specie, cotta al forno/alla piastra
0.3
Vongole, di varie specie, cotte a vapore
0.2
Gamberetti, di varie specie, cotti a vapore
0.3
Fonte: USDA Nutrient Database for Standard Reference
Acidi grassi essenziali
I doppi legami sono tutti cis. Perché?
Perché essi servono ad aumentare la fluidità delle membrane biologiche.
