Qualche considerazione sul morbillo
Molte malattie autoimmunitarie e del neurosviluppo si evidenziano in concomitanza con il periodo delle
vaccinazioni, probabilmente non sarà casuale ma potrebbe essere un valido motivo per indagare in tale
direzione, non è sufficiente dire che purtroppo sono malattie che comunque devono manifestarsi e guarda
caso lo fanno nel periodo coincidente con la vaccinazione, che è comunque valida a prescindere.
Queste ultime affermazioni fatte anche da personaggi che dovrebbero garantirci, mi riportano a mente
Aristotele e la forma classica del sillogismo come falso ragionamento riassunto nel motto latino :” Sarda
salata facit bibere et ribibere; bibere et ribibere facit estinguere sitim ergo, sarda salata facit estinguere
sitim”
Sebbene l’incidenza delle malattie autoimmunitarie sia bassa, diceva Wraith circa 15 anni fa, si è assistito a
un loro aumento soprattutto negli ultimi anni, non stiamo considerando le patologie del neurosviluppo che
dovrebbero essere, a mio avviso, inserite tra le malattie autoimmunitarie.
Un episodio infettivo può indurre una malattia autoimmunitaria attraverso due meccanismi: antigene
specifico e non antigene specifico, possono operare insieme o separatamente ma la malattia può insorgere
solo se il soggetto è geneticamente predisposto.
Il fenomeno del mimetismo molecolare coinvolge i linfociti T che riconoscono un peptide legato alle
molecole MHC, ma se il peptide presenta omologia di sequenza con un antigene self si innesca una risposta
autoimmunitaria.
Tale meccanismo è stato studiato molto bene nel modello sperimentale di sclerosi multipla nel coniglio, dove
si è osservato che un peptide della polimerasi de virus dell’epatite B induce una risposta capace di ledere le
strutture nervose.
Un ulteriore fenomeno di mimetismo molecolare si riscontra tra un peptide della P3 del virus del morbillo (la
P3 è un attivatore policlonale) e la proteina basica della mielina (MBP), proteina strutturale della guaina
mielinica, questo ci riporta alla mente le lesioni tipiche che si riscontrano nella sclerosi multipla (SM).
Olson nel 2001 per primo ha dimostrato che durante una infezione di tipo virale contratta per via naturale, il
patogeno codifica un peptide che ha omologia di sequenza con un epitopo della mielina in grado di innescare
una risposta autoimmunitaria mediata direttamente dai linfociti T.
Gli studi di Olson sono importanti perché rilevò che erano coinvolti anche i recettori dei linfociti T (TCR),
rilevò che in dipendenza dei virus e delle modifiche a loro apportate variavano i tempi di latenza per
l’insorgenza della patologia, c’erano differenze nel fenotipo clinico in dipendenza del diverso grado di
omologia di sequenza dei peptidi.
Penso che Olson abbia fatto un grandissimo lavoro ed è riuscito a dimostrare molte cose riguardo il
mimetismo molecolare, l’autoimmunità e il suo collegamento alle infezioni virali, in altre parole una pietra
miliare nell’ambito dell’immunologia.
Anche nella cheratite erpetica da Herpes Simplex 1 c’è una risposta autoimmunitaria indotta dai linfociti T
CD4+, responsabile è un particolare peptide del virus capace di indurre la malattia in animali
immunodeficienti. Sebbene l’accostamento può sembrare inadeguato, la situazione appena riportata ci deve
far pensare che prima di una qualsiasi terapia, considerando anche la vaccinazione terapia, devono essere
eseguiti esami che consentano di valutare lo stato del sistema immunitario. In teoria ogni patogeno o qualche
proteina di derivazione vegetale, ne è un esempio la gliadina, potrebbe avere omologia di sequenza con
1
strutture “self” e potenzialmente essere in grado di innescare una risposta autoimmunitaria attraverso un
meccanismo di mimetismo molecolare.
Il TCR è in grado di riconoscere una vasta gamma di epitopi, è stato stimato che è in grado di riconoscere
oltre un milione di epitopi differenti , ma solo pochi sono quelli capaci di attivare una risposta da parte dei
linfociti T naive. Questo cellule hanno maggior capacità di reazione crociata con gli antigeni presentati dalle
APCs.
Nella risposta autoimmunitaria ai patogeni giocano un ruolo fondamentale le APCs che catturano gli antigeni
self rilasciati dalle cellule danneggiate dal microrganismo, che si legano ai TLRs di queste cellule presentanti
l’antigene, risultante in una sovraespressione di molecole MHC e produzione di molecole costimolatorie e
citochine. Tale sovraespressione di antigeni self attraverso le APCs attiva i linfociti T che favoriscono la
produzione di citochine infiammatorie a cui segue infiammazione locale che induce proliferazione di linfociti
T autoreattivi che aggravano ulteriormente il quadro.
Quanto appena descritto è importante perché potrebbe far pensare che anche la somministrazione di
mediatori dell’infiammazione, così come un insulto fisico, sui tessuti può essere sufficiente a indurre una
reazione autoimmunitaria, ed è utile per comprendere perché infiammazioni a partenza intestinali possono
portare conseguenze a livello del SNC.
Tutte queste evidenze fanno ritenere che in teoria dovremmo essere più esposti di quello che siamo alle
malattie autoimmunitarie nel corso di malattie infettive, la risposta andrebbe ricercata nella storia
dell’evoluzione del sistema immunitario, nei meccanismi di controllo omeostatici dei linfociti dei fattori di
crescita etc.Già nel 1996 Hayney si poneva il problema della risposta alla vaccinazione contro il morbillo, in
relazione all’HLA (human leukocyte antigen - HLA), importante nel determinare la risposta immunitaria al
virus del morbillo e al vaccino. Per esaminare l'influenza di questa regione genomica e del suo polimorfismo
sulla risposta anticorpale al vaccino contro il morbillo, sono stati studiati gli alleli HLA-DRB1 nei soggetti
non-responder e iper-responder al vaccino, ed è stata osservata l'assenza degli alleli HLA-DRB1*13 è
associata a una mancata risposta al vaccino. I ricercatori notarono che l’assenza di quest’allele è stata
associata anche alla suscettibilità verso altre malattie infettive, e invitarono la comunità scientifica a
proseguire lo studio di questi geni e il loro ruolo nella risposta immunogenetica nelle malattie infettive. Nel
1998 Hayney lavorando sempre sull’HLA, si interessò in particolare dell’HLA-DQA1, che pur essendo
moderatamente polimorfico rispetto ad altri loci HLA di classe II, ha un ruolo importante nel determinare la
risposta umorale anticorpale al vaccino del morbillo virus. Fu osservato che la presenza degli alleli HLADQA1*05 è frequente negli ipo-responders , mentre l’aplotipo HLA-DQA1*01 è presente nei soggetti iperresponders; l’ HLA-DQA1 in omozigosi si associa a una debole risposta anticorpale. Ovviamente nel corso
degli anni si sono aggiunte informazioni in numero crescente, via via gli studi effettuati andavano a
confermare i precedenti, come nel caso di Ovsyannikova che circa dieci anni fa ha indagato sull'associazione
dei livelli anticorpali e gli alleli HLA di classe I e II alleli tra i 170 studenti italiani che avevano ricevuto una
dose di vaccino morbillo-parotite-rosolia. I soggetti vaccinati furono divisi in due gruppi: 93 sieropositivi e
77 iper-responder. Di tutti gli alleli analizzati, HLA-B (*) 7 (odds ratio (OR) 1.9, p = 0.05), DQA1 (*) 0104
(OR 4.6; p = 0,02) e DPA1 (*) 0202 (OR 4.8; P = 0,04) erano positivamente associati con iper-responsività
al vaccino, mentre alleli HLA-B (*) 44 (OR 0,4; P = 0.02), DRB1 (*) 01 (OR 0,6; p = 0.09), DRB1 (*) 08
(o 0.3 , P = 0.04), DQB1 (*) 0301 (o 0,5, P = 0.04), e DPB1 (*) 0401 (OR 0,6; P = 0.03) non sono stati
associati a iper-responsività.
I risultati confermano che gli alleli HLA hanno una importante associazione con l’iper-responsività al
vaccino contro il morbillo.
2
Oggi sappiamo che i geni HLA giocano un ruolo chiave nella risposta immunitaria all'antigene non self,
l’MHC di classe I presenta gli antigeni ai linfociti T citotossici (CTL), mentre l’MHC di classe II li presenta
ai linfociti T helper. L’elevato polimorfismo di questi geni sembra essere il risultato della selezione naturale
in seguito alla risposta agli antigeni, invece, la mancanza di tale diversità può limitare la varietà degli
antigeni presentati ai linfociti T helper o ai CTL con conseguente diminuzione dell’efficacia della risposta
immunitaria alle infezioni sostenute dai patogeni. In base a queste conoscenze sono stati studiati gli effetti
dell’immunizzazione contro il morbillo, in particolare il rapporto tra livelli di IgG e particolari geni HLA sia
in eterozigosi, sia in omozigosi, tralascio i dettagli tecnici sul metodo della ricerca e del reclutamento dei
soggetti esaminati, ma riporto i risultati più importanti di uno degli studi effetuati da Sauver. È stata valutata
l'associazione tra HLA (omozigosi) e i livelli anticorpali antimorbillo (IgG) su un campione di 242 bambini,
gli omozigoti per almeno un locus avevano due volte in più la probabilità di essere sieronegativi (O.R, 1,97,
intervallo di confidenza 95%, 1,08-3,61), i bambini che presentano omozigosi in più loci tendono ad avere
livelli medi di anticorpi più bassi. Questi dati evidenziano che la mancanza di diversità dell’HLA può
limitare la gamma di peptidi, che possono essere presentati ai linfociti B, che potenzialmente portano a una
diminuita capacità della risposta immunitaria alle infezioni virali; è per tale motivo che ci può essere un
“vantaggio” per l’eterozigote. Questi dati possono spiegare perché alcuni soggetti rispondono di più o di
meno ai vaccini che contengono virus; nel tempo ho avuto modo di verificare quanto su esposto
valutando i dati dei piccoli pazienti a cui faccio eseguire, quando si riesce ad ottenere, la tipizzazione
tissutale o sierologica di classe I e II. La tipizzazione HLA insieme alla titolazione anticorpale per tutti
i virus erpetici, del parvovirus B19, streptococco, borrelia, micoplasma, solo per citare i più importanti
ci forniscono un quadro completo di come sta reagendo il sistema immunitario e come intervenire con
adeguata terapia, in particolare con la SAT terapia.
Un importante lavoro è di Poland: Variability in Immune Response to Pathogens: Using Measles
Vaccine to Probe Immunogenetic Determinants of Response
È utilissima anche la bibliografia:
Androlewicz MJ, Anderson KS, Cresswell P. Evidence that transporters associated with antigen processing translocate a major
histocompatibility complex class I-binding peptide into the endoplasmic reticulum in an ATP-dependent manner. Proc Natl Acad Sci U
S A. 1993 Oct 1;90(19):9130–9134. [PMC free article][PubMed]
Aoki Y, Isselbacher KJ, Pillai S. Polymorphisms involving the transmembrane domains of human TAP2. Immunogenetics.
1993;38(5):382–382.[PubMed]
Barron KS, Reveille JD, Carrington M, Mann DL, Robinson MA. Susceptibility to Reiter's syndrome is associated with alleles of TAP
genes. Arthritis Rheum. 1995 May;38(5):684–689.[PubMed]
Black FL, Pinheiro F, Hierholzer WJ, Lee RV. Epidemiology of infectious disease: the example of measles. Ciba Found Symp.
1977;(49):115–130.[PubMed]
Black FL, Salzano FM. Evidence for heterosis in the HLA system. Am J Hum Genet. 1981 Nov;33(6):894–899. [PMC free
article][PubMed]
Bodmer J. World distribution of HLA alleles and implications for disease. Ciba Found Symp. 1996;197:233–258.[PubMed]
Chen RT, Markowitz LE, Albrecht P, Stewart JA, Mofenson LM, Preblud SR, Orenstein WA. Measles antibody: reevaluation of
protective titers. J Infect Dis. 1990 Nov;162(5):1036–1042.[PubMed]
Deseda-Tous J, Cherry JD, Spencer MJ, Welliver RC, Boyer KM, Dudley JP, Zahradnik JM, Krause PJ, Walbergh EW. Measles
revaccination. Persistence and degree of antibody titer by type of immune response. Am J Dis Child. 1978 Mar;132(3):287–
290.[PubMed]
Detels R, Mann D, Carrington M, Hennessey K, Wu Z, Hirji KF, Wiley D, Visscher BR, Giorgi JV. Persistently seronegative men from
whom HIV-1 has been isolated are genetically and immunologically distinct. Immunol Lett. 1996 Jun;51(1-2):29–33.[PubMed]
Deverson EV, Gow IR, Coadwell WJ, Monaco JJ, Butcher GW, Howard JC. MHC class II region encoding proteins related to the
multidrug resistance family of transmembrane transporters. Nature. 1990 Dec 20;348(6303):738–741.[PubMed]
Hayney MS, Dimanlig P, Lipsky JJ, Poland GA. Utility of a "swish and spit" technique for the collection of buccal cells for TAP
haplotype determination. Mayo Clin Proc. 1995 Oct;70(10):951–954.[PubMed]
3
Hayney MS, Poland GA, Dimanlig P, Schaid DJ, Jacobson RM, Lipsky JJ. Polymorphisms of the TAP2 gene may influence antibody
response to live measles vaccine virus. Vaccine. 1997 Jan;15(1):3–6.[PubMed]
Hayney MS, Poland GA, Jacobson RM, Schaid DJ, Lipsky JJ. The influence of the HLA-DRB1*13 allele on measles vaccine response.
J Investig Med. 1996 Jun;44(5):261–263.[PubMed]
Heemels MT, Ploegh HL. Substrate specificity of allelic variants of the TAP peptide transporter. Immunity. 1994 Dec;1(9):775–
784.[PubMed]
Hill A, Ploegh H. Getting the inside out: the transporter associated with antigen processing (TAP) and the presentation of viral antigen.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Jan 17;92(2):341–343. [PMC free article][PubMed]
Jacobson S, Richert JR, Biddison WE, Satinsky A, Hartzman RJ, McFarland HF. Measles virus-specific T4+ human cytotoxic T cell
clones are restricted by class II HLA antigens. J Immunol. 1984 Aug;133(2):754–757.[PubMed]
Jacobson S, Sekaly RP, Bellini WJ, Johnson CL, McFarland HF, Long EO. Recognition of intracellular measles virus antigens by HLA
class II restricted measles virus-specific cytotoxic T lymphocytes. Ann N Y Acad Sci. 1988;540:352–353.[PubMed]
Jacobson S, Sekaly RP, Jacobson CL, McFarland HF, Long EO. HLA class II-restricted presentation of cytoplasmic measles virus
antigens to cytotoxic T cells. J Virol. 1989 Apr;63(4):1756–1762. [PMC free article][PubMed]
Kaslow RA, Carrington M, Apple R, Park L, Muñoz A, Saah AJ, Goedert JJ, Winkler C, O'Brien SJ, Rinaldo C, et al. Influence of
combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nat Med. 1996 Apr;2(4):405–
411.[PubMed]
Leopardi R, Ilonen J, Mattila L, Salmi AA. Effect of measles virus infection on MHC class II expression and antigen presentation in
human monocytes. Cell Immunol. 1993 Apr 1;147(2):388–396.[PubMed]
Long EO, Jacobson S. Pathways of viral antigen processing and presentation to CTL: defined by the mode of virus entry? Immunol
Today. 1989 Feb;10(2):45–48.[PubMed]
Malnati MS, Marti M, LaVaute T, Jaraquemada D, Biddison W, DeMars R, Long EO. Processing pathways for presentation of cytosolic
antigen to MHC class II-restricted T cells. Nature. 1992 Jun 25;357(6380):702–704.[PubMed]
Mathias RG, Meekison WG, Arcand TA, Schechter MT. The role of secondary vaccine failures in measles outbreaks. Am J Public
Health. 1989 Apr;79(4):475–478. [PMC free article][PubMed]
Momburg F, Roelse J, Howard JC, Butcher GW, Hämmerling GJ, Neefjes JJ. Selectivity of MHC-encoded peptide transporters from
human, mouse and rat. Nature. 1994 Feb 17;367(6464):648–651.[PubMed]
Neefjes J, Gottfried E, Roelse J, Grommé M, Obst R, Hämmerling GJ, Momburg F. Analysis of the fine specificity of rat, mouse and
human TAP peptide transporters. Eur J Immunol. 1995 Apr;25(4):1133–1136.[PubMed]
Neefjes JJ, Momburg F, Hämmerling GJ. Selective and ATP-dependent translocation of peptides by the MHC-encoded transporter.
Science. 1993 Aug 6;261(5122):769–771.[PubMed]
Nuchtern JG, Biddison WE, Klausner RD. Class II MHC molecules can use the endogenous pathway of antigen presentation. Nature.
1990 Jan 4;343(6253):74–76.[PubMed]
Powis SH, Tonks S, Mockridge I, Kelly AP, Bodmer JG, Trowsdale J. Alleles and haplotypes of the MHC-encoded ABC transporters
TAP1 and TAP2. Immunogenetics. 1993;37(5):373–380.[PubMed]
Quadri SA, Ye M, Singal DP. Polymorphism in transporter associated proteins within an antigen processing (TAP2) gene located in
the HLA class II region. Transplant Proc. 1995 Feb;27(1):680–681.[PubMed]
Savage DA, Ng SC, Howe HS, Ngai JL, Darke C, Hui KM. HLA and TAP associations in Chinese systemic lupus erythematosus
patients. Tissue Antigens. 1995 Sep;46(3 ):213–216.[PubMed]
Shepherd JC, Schumacher TN, Ashton-Rickardt PG, Imaeda S, Ploegh HL, Janeway CA, Jr, Tonegawa S. TAP1-dependent peptide
translocation in vitro is ATP dependent and peptide selective. Cell. 1993 Aug 13;74(3):577–584.[PubMed]
Singh N, Agrawal S, Rastogi AK. Infectious diseases and immunity: special reference to major histocompatibility complex. Emerg
Infect Dis. 1997 Jan-Mar;3(1):41–49. [PMC free article][PubMed]
Spies T, Bresnahan M, Bahram S, Arnold D, Blanck G, Mellins E, Pious D, DeMars R. A gene in the human major histocompatibility
complex class II region controlling the class I antigen presentation pathway. Nature. 1990 Dec 20;348(6303):744–747.[PubMed]
Szafer F, Oksenberg JR, Steinman L. New allelic polymorphisms in TAP genes. Immunogenetics. 1994;39(5):374–374.[PubMed]
Townsend A, Trowsdale J. The transporters associated with antigen presentation. Semin Cell Biol. 1993 Feb;4(1):53–61.[PubMed]
Trowsdale J, Hanson I, Mockridge I, Beck S, Townsend A, Kelly A. Sequences encoded in the class II region of the MHC related to
the 'ABC' superfamily of transporters. Nature. 1990 Dec 20;348(6303):741–744.[PubMed]
Weiss S, Bogen B. MHC class II-restricted presentation of intracellular antigen. Cell. 1991 Feb 22;64(4):767–776.[PubMed]
Anche sul sito National Vaccine Information Center possiamo trovare interessanti documenti su morbillo e
rosolia. http://www.nvic.org/nvic-archives/newsletter/autismandvaccines.aspx
4
Acta Paediatr Suppl. 2004 May;93(445):43-6; discussion 46-7. The genetic basis for measles vaccine failure.
Jacobson RM1, Poland GA
5
