Terapia del cancro mammario in fase metastatica

Carcinoma mammario
Incidenza e mortalità
 E’ il tumore più frequente in Europa, rappresentando il 20%
di tutti i tumori maligni
 In Italia si riscontrano ogni anno circa 47.000 nuovi casi
(nel 99% donne), con 12.000 morti
Fattori di rischio:
 storia familiare: è presente nel 10% delle donne e nel 20% degli
uomini
 genetica: il 5-10% dei cancri mammari femminili sono legati alla
presenza dei 2 geni mutati BRCA 1 e BRCA2, in questo caso il rischio
di cancro mammario entro i 70 anni, più spesso prima della
menopausa, è dell’87%. In questi casi vengono raccomandate una
risonanza magnetica nucleare all’anno prima dei 50 anni ed una
mammografia annuale dopo i 50 anni. La mastectomia sottocutanea
bilaterale (con ricostruzione immediata) riduce il rischio del 95%,
mentre il tamoxifene riduce il rischio, ma non la mortalità, di tumori
estrogeno-dipendenti
 età: molto raro prima dei 20 anni e raro fino ai 30, l’incidenza
raddoppia ogni 10 anni fino alla menopausa, poi cresce più
lentamente
 ciclo mestruale: il rischio, che aumenta in caso di menarca precoce e
menopausa tardiva e raddoppia nel caso in cui le mestruazioni
persistano dopo i 55 anni di età, si riduce in caso di ovariectomia
prima dei 35 anni
 età della prima gravidanza: nulliparità ed età avanzata della prima
gravidanza aumentano il rischio, una donna che ha la prima
gravidanza dopo i 30 anni ha un rischio di carcinoma mammario
doppio di rispetto ad una che ha la sua prima gravidanza prima dei
20 anni
1
 dieta: alcol, grassi alimentari in eccesso e sovrappeso aumentano il
rischio, che si riduce invece del 40% circa in caso di alimentazione
vegetariana, alto numero di figli ed esercizio fisico
 terapie con ormoni: la contraccezione orale per più di 4 anni prima
della prima gravidanza aumenta il rischio di cancro mammario in età
pre-menopausale, anche la terapia sostitutiva sostitutiva ormonale
in post-menopausa aumenta il rischio di cancro mammario
 patologie benigne pregresse: un intervento chirurgico per iperplasia
epiteliale atipica severa quadruplica il rischio, che aumenta anche in
caso di papillomatosi dei dotti
 terapia radiante in tenera età: aumenta il rischio
Screening
Nelle donne di età superiore ai 50 anni sottoposte a screening
mammografico si ottiene una riduzione della mortalità del 30. Nelle donne
giovani con familiarità neoplastica per carcinoma mammario è più indicata
la Risonanza Magnetica Nucleare con contrasto dinamico endovenoso.
Diagnosi
Si attua mediante esame clinico, mammografia, ecografia, agoaspirato per
esame citologico, core-biopsy per esame istologico, che hanno una
sensibilità superiore al 90%. Nel caso in cui gli esami strumentali di una
lesione sospetta risultino negativi è necessario eseguire una biopsia in
anestesia locale.
Presentazione
 Nel 25% dei casi viene evidenziato nel corso di una mammografia di
screening sotto forma di una distorsione, una lesione nodulare, o
micro calcificazioni
 nei restanti casi può manifestarsi sotto forma di:
1. nodulo palpabile o ispessimento della ghiandola
2. retrazione, ispessimento o arrossamento della cute mammaria
3. retrazione, secrezione o arrossamento del capezzolo
4. tumefazione ascellare
5. dolore localizzato trafittivo persistente
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6. secrezione monoporica monolaterale dal capezzolo, spontanea,
rosata o limpida, a spruzzo
7. modificazioni della forma o delle dimensioni di una mammella
8. nel 15% dei casi il primo sintomo può essere rappresentato da
metastasi a distanza, ad esempio dolori ossei o segni di
compressione midollare
Anatomia patologica
 Il carcinoma mammario colpisce più frequentemente la mammella
sinistra, nel 50% dei casi il quadrante supero-esterno
 nel 75% dei casi è duttale infiltrante, ossia parte dalle cellule che
rivestono i dotti, infiltra la membrana basale, può raggiungere i
linfonodi regionali e anche la circolazione sanguigna determinando la
comparsa di metastasi a distanza, più spesso alle ossa, alla pleura, al
fegato, alla pelle e al sistema nervoso centrale. Il grado di malignità
è legato al pleomorfismo nucleare, alla frequenza di mitosi, alla
presenza o assenza dei recettori per estrogeni e progesterone, e
del gene HER2. Sono a peggior prognosi i casi con alterazioni
nucleari, mitosi frequenti, assenza dei recettori ormonali e
amplificazione del gene HER2. Quando sono assenti sia i recettori
ormonali che l’HER2 (15% dei casi), si ha un rischio maggiore di
recidive o metastasi, ma la curabilità con chemioterapia è maggiore
 il 5-10% dei casi è lobulare infiltrante, colpisce cioè la parte
terminale dei dotti, può essere o diventare bilaterale nel 20% dei
casi, ed estendersi a peritoneo, meningi, ovaie e utero
 varianti più rare, sempre infiltrati ma a prognosi migliore, sono
quella midollare, quella tubulare, quella mucinosa, e la malattia di
Paget del capezzolo e dell’areola, che simula un eczema a lento
accrescimento
 il carcinoma può anche essere misto: in parte duttale ed in parte
lobulare
 altre neoplasie maligne che possono colpire la mammella sono i
linfomi (a partenza dal tessuto linfatico), i sarcomi (che originano
dal tessuto connettivo), e le metastasi di altri tumori
 il carcinoma mammario cosiddetto in situ non invade la membrana
basale dei dotti (definito DCIS, costituisce il 90% dei casi, solo nel
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30-50% può evolvere a carcinoma infiltrante) o quella dei lobuli
(LCIS, costituisce un rischio di cancro mammario bilaterale), spesso
non è palpabile ma può essere diagnosticato per la comparsa di
un’area di microcalcificazioni visibili alla mammografia, non da
metastasi né ai linfonodi né e distanza.
Staging
Il carcinoma mammario viene classificato secondo lo schema T (tumore),
N (linfonodi), M (metastasi)
 T
Tis: in situ
T1: diametro inferiore o uguale a 2 cm
T2: da 2 a 5 cm
T3: superiore a 3 cm
T4: esteso alla cute, ai piani profondi, con edema o infiammazione
 N
Nx: linfonodi non esaminati
N1: linfonodi ascellari mobili
N2: linfonodi ascellari fissi o della catena mammaria interna
N3: linfonodi ascellari, mammari interni, sotto o sovraclaveari
 M
M0: assenza di metastasi a distanza
M1: presenza di metastasi a distanza
Terapia del carcinoma in situ
Per il DCIS esistono varie possibilità:
 ampia escissione (rischio di recidive locali nei primi 5 anni del 2030%, il 50% infiltranti)
 ampia escissione + radioterapia (rischio inferiore al 10%)
 mastectomia semplice (lesioni voluminose o multifocali, rischio del 23%)
 terapia ormonale post-operatoria (riduce del 30% il rischio di
recidive, ma pare non prevenga la comparsa del carcinoma
infiltrante)
Il LCIS viene abitualmente trattato esclusivamente con ampia escissione.
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Terapia del carcinoma inizialmente infiltrante (T1-3, N0-1,
M0)
Prevede:
1. intervento chirurgico su mammella e ascella:
 ampia escissione nei casi T1-2
 interventi più ampli, fino alla mastectomia con ricostruzione,
nei T3, in caso di proporzione fra diametro del tumore e
dimensioni della mammella, nei carcinomi multifocali
 biopsia del linfonodo sentinella, eventuale radioterapia o
dissezione ascellare in caso di metastasi linfonodali accertate
2. terapia adiuvante dopo esami istologico e di staging:
o radioterapia: riduce il rischio di recidive locali a 10 anni dal 30
a meno del 10%
o chemioterapia:
 aumenta la sopravvivenza a 10 anni:
1. del 12% nelle donne di età inferiore a 50 anni con
linfonodi metastatici
2. del 6% in tutti i casi con linfonodi negativi
3. del 2% nelle donne di età fra 50 e 69 anni con linfonodi
metastatici
 i farmaci che si sono rivelati più utili sono: capecitabina,
ciclofosfamide, epirubicina, docetaxel, doxorubicina,
gemcitabina, methotrexate, paclitaxel, 5-fluorouracile
 può essere eseguita preoperatoriamente con la finalità di
ridurre la massa tumorale e permettere l’esecuzione di
interventi conservativi
 nei casi HER2+ si associano gli anticorpi monoclonali
trastuzumab o pertuzumab
o endocrino-terapia:
1. è indicata solo nei casi con recettori ormonali presenti
(ER+)
2. il 60% dei carcinomi mammari è ER+
3. ha in genere, rispetto alla chemioterapia, tossicità minore,
soprattutto sintomi menopausali, e risultati sulla
sopravvivenza superiori
4. il tamoxifen usato per 5 anni:
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o aumenta la sopravvivenza a 10 anni sia in pre che in
post-menopausa: dell’11% nei casi con linfonodi
metastatici, del 5% nei casi con linfonodi ascellari
negativi
o riduce il rischio di cancro mammario controlaterale
o aumenta però il rischio di malattie trombo-emboliche
e di cancro dell’endometrio
5. nelle donne in pre-menopausa l’uso degli analoghi del GnRH
(così come l’ovariectomia) migliora la sopravvivenza a 10
anni:
o del 13% nei casi con linfonodi metastatici
o del 6,8% nei casi con linfonodi ascellari negativi
6. in post-menopausa gli inibitori dell’aromatasi anatrazolo,
exemestane e letrozolo:
o migliorano, rispetto al tamoxifene, la sopravvivenza
senza recidive
o riducono il rischio di malattie trombo-emboliche e di
cancro dell’endometrio
Terapia
del
cancro
mammario
localmente
avanzato
(infiltrazione della pelle, o della parete toracica, o linfonodi
ascellari fissi)
o La probabilità di metastasi a distanza è superiore al 70%, ma la
sopravvivenza media supera i 2 anni
o molti di questi pazienti sono persone anziane con tumori a lenta
evoluzione e ER+ che rispondono bene agli inibitori delle aromatasi e
ad un successivo trattamento con radioterapia su mammella, ascella
e sopraclaveare
o le persone con ER+, dopo la chemioterapia, vengono trattate:
in pre-menopausa con agonisti dell’LHRH e tamoxifene
in post-menopausa con gli inibitori dell’aromatasi
o le persone giovani e quelle con ER- vengono trattate con
chemioterapia seguita da chirurgia e/o radioterapia
o le persone HER2+++ rispondono bene ad una associazione di
chemioterapia e trastuzumab
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Terapia del cancro mammario in fase metastatica
Malgrado che il 20% dei pazienti con metastasi a distanza, soprattutto
ER+ in post-menopausa, sopravviva 5 anni, il principale scopo dei
trattamenti deve essere la palliazione dei sintomi, che può essere
ottenuta con:
1. endocrino-terapia:
 in pre-menopausa è indicato un trattamento con LHRH agonisti e
tamoxifen
 in post-menopausa sono indicati gli inibitori dell’aromatasi
 successivi trattamenti comprendono fulvestrant e megestrol
2. chemioterapia:
 indicata in caso di metastasi epatiche o polmonari in pazienti con
recettori estrogeni negativi
 la risposta avviene nel 50% dei casi e dura, mediamente, 8 mesi
per ogni singolo farmaco o schema terapeutico
 malgrado i pesanti effetti collaterali (alopecia, letargia,
mielosoppressione, mucosite, nausea, tossicità neurologica) la
qualità di vita nelle persone responsive ai trattamenti è superiore
a quella delle persone non risponsive
3. anticorpi monoclonali:
bevacizumab, lapatinib e trastuzumab, singolarmente assunti o in
combinazione con la chemioterapia, ottengono risposte
significative nel 10% circa delle persone trattate
4. radioterapia:
è indicata in caso di metastasi cerebrali, corioidee, cutanee,
linfonodali, ossee dolorose e a rischio di frattura
5. bifosfonati:
in caso di metastasi ossee clodronato, ibandronato, pamidronato
e zoledronato attenuano il dolore, riducono il rischio di fratture
patologiche, in particolare nelle lesioni osteolitiche, prevengono e
curano l’ipercalcemia maligna
6. terapie antalgiche, da scegliere i base alla gravità del dolore:
 per dolori deboli analgesici non oppioidi come paracetamolo e
FANS (celecoxib, diclofenac, flurbiprofen, naproxen)
 per dolori moderati ma non controllati aggiungere analgesici
oppioidi deboli (codeina, diidrocodeina, tramadolo)
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 per dolori intensi e incontrollati sostituire gli oppiodi deboli con
morfina orale, oxicodone (simile alla morfina ma doppiamente
potente), diamorfina idrocloride sottocutanea (3 volte più
potente della morfina orale), idromorfone (7,5 volte più potente),
alfentanil trans-dermico e per infusione sottocutanea continua
(30 volte più potente), fentanyl trans-dermico (100 volte più
potente della morfina orale)
 in caso di insufficiente controllo del dolore è possibile attuare un
blocco dei nervi periferici e del plesso brachiale, interventi
ortopedici e neurochirurgici come vertebroplastiche, impianto di
pompe e stimolatori, laminectomie
7. terapie di palliative e di supporto, comprendono:
antiemetici,
antimicotici,
antivirali,
lassativi,
steroidi,
antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti, ketamina, miorilassanti,
benzodiazepine, terapia occupazionale, fisioterapia, terapie
rilassanti come massoterapia e ipnosi, agopuntura, aromaterapia,
reflessologia, psicoterapia, terapia artistica
Prognosi
E’ legata:
 alla eradicazione del tumore primario e delle sue metastasi
linfonodali
 alla distruzione completa delle micro metastasi ad opera delle
terapie mediche
I principali fattori prognostici sono:
 le dimensioni del tumore
 il numero di linfonodi ascellari metastatici
 il grado di malignità
 l’indice proliferativo
 il sottotipo istologico
 l’invasione linfovascolare
 la presenza o meno dei recettori ormonali
 la presenza o meno dell’HRE2neu
 sono allo studio, ma non fanno ancora parte della pratica clinica
standard, test basati sulla espressione dei geni 21 e 70.
La sopravvivenza a 10 anni:
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1.
2.
3.
4.
o
nei casi non infiltranti è superiore al 95%
nei casi inizialmente infiltranti può variare dal 40 al 95%
nei casi localmente avanzati può variare dallo 10 al 60%
nei casi metastatici è attorno allo 0,5%
le persone ER+ con metastasi ossee hanno solitamente un’evoluzione
lenta e una lunga sopravvivenza
o le persone ER- con metastasi viscerali hanno una prognosi peggiore
o la risposta alla terapia ormonale (nelle persone ER+) è più lenta ma
più duratura di quella alla chemioterapia
Effetti tardivi della chemioterapia e della radioterapia
1. disfunzioni endocrine e metaboliche, ad esempio:
 danno ipofisario nel 90% delle persone sottoposte a
radioterapia su tutto l’encefalo
 possibile atrofia del surrene conseguente a prolungata
somministrazione di corticosteroidi
2. conseguenze neuropsicologiche come disfunzioni cognitive,
isolamento sociale, difficoltà ad accettare i cambiamenti del
proprio corpo e le modificazioni delle funzioni sessuali, possibile
perdita della posizione sociale, del lavoro e degli affetti
3. danni organici a:
 cuore: è particolarmente dannosa l’associazione di
antracicline e trastuzumab con la radioterapia sulla
mammella sinistra
 occhio: gli steroidi ad alte dosi possono determinare
l’insorgenza di una cataratta, la radioterapia può
determinare la comparsa di una sindrome di Sjogren
 orecchio: i derivati del platino possono causare riduzione
della capacità uditiva e tinnito
 rene: il cisplatino, gli anti-infiammatori non steroidei e gli
antibiotici aminoglicosidici frequentemente usati nelle sepsi
neutropeniche possono causare insufficienza renale cronica
 scheletro: l’induzione di menopausa precoce e l’uso
prolungato di steroidi possono determinare una riduzione
della densità minerale delle ossa
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 sistema nervoso: l’oxaliplatino, così come, cumulativamente,
cisplatino, taxani e vincristina, può dare dolore e torpore
alle mani, ai piedi e attorno alla bocca, esacerbati dal
freddo, in genere transitori in caso di sospensione dei
trattamenti
4. secondi tumori: adriblastina, ciclofosfamide e radioterapia
possono causare secondi tumori dopo 10-20 anni
Terapie complementari
Cosa sono
Sono tutti quei rimedi naturali che aiutano a migliorare la qualità della
vita delle persone ammalate di cancro
Quali sono
Sono numerosissime. Mi limito qui ad elencare solo quelle che meglio
conosco e utilizzo nella mia pratica clinica. Uno studio più esaustivo è
leggibile su “Prevenire e curare il cancro con le medicine naturali”,
Giuseppe Fariselli con Daniele Razzoli, Red Edizioni, Milano, 2003. L’utilità
del counseling nell’assistenza al malato di cancro è invece stata indagata
in “Medicine naturali e chemioterapia”, Giuseppe Fariselli & Paola Brunelli,
Red Edizioni, Milano, 2006.
 Counseling
 Energetica dei sistemi viventi
 Medicina antroposofica
 Neuralterapia
 Omeopatia
 Omotossicologia
 SAT-terapia
Come agiscono
Esse agiscono apportando, mediante l’uso di rimedi minerali, vegetali e
animali, quanti di energia che interferiscono con i meccanismi vitali
dell’organismo, e sostanze attive anche a livello ponderale.
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A quali livelli agiscono
1. Prevenzione del carcinoma mammario, che si attua:
 adottando un tipo di alimentazione naturale personalizzata
 neutralizzando ed eliminando, con vitamine, minerali, rimedi
omeopatici, drenanti, e catalizzatori, le sostanze cancerogene
 sottoponendo la persone a maggior rischio familiare ad una sorta di
“vaccinazione biologica” mediante l’uso di rimedi purificati, diluiti e
dinamizzati, derivati da carcinoma mammario
2. Prevenzione e riparazione dei danni iatrogeni (conseguenti alle
terapie oncologiche tradizionali, chemioterapia e radioterapia),
che si attua con:
 adeguata idratazione, corretta alimentazione, bioterapia
nutrizionale (l’uso degli alimenti come medicina)
 massaggio reflessologico
 drenaggio emuntoriale e connettivale
 organo-terapia
 immunoterapia
3. Prevenzione dei 2° tumori, che si attua:
prevenendo e riparando correttamente i danni iatrogeni
4. Azione diretta contro il tumore, che si attua con:
 citochine omeopatizzate
 derivati del colchicum autumnale
 derivati del viscum album
 differenzianti
 immuno-modulanti
 organo-derivati da sistema reticolo-endoteliale, connettivo,
milza, rene, osso, polmone e fegato
 analgesici naturali
5. Azione antalgica, che si attua con:
 Rimedi omeopatici ad azione antinfiammatoria e
antispastica, come aconitum, colocynthis, cuprum sulfuricum
e silicea
 In caso di fitte dolorose colocynthis e gnaphalium
polycephalum
 Quando è dominante la contrattura colocynthis, cuprum
sulfuricum, gelsemium e magnesium phosphoricum.
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 In caso di dolore occipitale cimicifuga, gelsemium e rhus
toxicodendron
 Nel caso di dolori da lesioni alle vertebre dorso-lombosacrali acidum formicicum, acidum picrinicum, aconitum,
arnica, atropinum sulfuricum, causticum hahnemanni,
chamomilla, colocynthis, cuprum sulfuricum, gnaphalium
policephalum, hypericum, ledum, procainhydrochlorid, rhus
toxicodendron, rododendron e symphytum
 I rimedi naturali permettono, nei casi di dolori lievi, di
ridurre l’assunzione di FANS e paracetamolo, talvolta di
eliminarla del tutto. In caso di dolori di intensità media ed
elevata, spesso, la loro associazione alle terapie di sintesi
evita di ricorrere agli antidolorifici maggiori, o almeno di
ridurne di molto le dosi attenuando gli effetti collaterali.
Indice
Incidenza e mortalità
Fattori di rischio
Screening
Diagnosi
Presentazione
Anatomia patologica
Staging
Terapia del carcinoma in situ
Terapia del carcinoma inizialmente infiltrante
Terapia del cancro mammario localmente avanzato
Terapia del cancro mammario in fase metastatica
Prognosi
Effetti tardivi della chemioterapia e della radioterapia
Terapie complementari
Cosa sono
Quali sono
Come agiscono
A quali livelli agiscono
pag. 1
pag. 1
pag. 2
pag. 2
pag. 2-3
pag. 3-4
pag. 4
pag. 4
pag. 2
pag. 2
pag. 2
pag. 2
pag. 2
pag. 10-12
pag. 10
pag. 10
pag. 10
pag. 11-12
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