REGIONE DEL VENETO
AZIENDA OSPEDALIERA - UNIVERSITÀ DI PADOVA
Ematologia ed Immunologia Clinica
(Direttore: Prof. G. Semenzato)
Un caso FUO-rviante
(I Grand Rounds del giovedì)
Padova, 3 marzo 2016
Dott.ssa A. Liço
Dott. M. Riva
Dott. F. Piazza
A. S. , maschio di 52 anni
In anamnesi fisiologica:
• Impiegato, vive a domicilio con la moglie. Dieta varia, digestione buona. Alvo e
diuresi regolari. Ritmo sonno- veglia conservato. Nega fumo, alcool e caffè. Ha 1
cane, nega contatti con altri animali. Nega viaggi recenti.
• Non allergie note. Nessuna terapia domiciliare cronica.
In anamnesi patologica remota:
• nessun episodio anamnestico di rilievo da segnalare
In anamnesi patologica prossima:
• Dai primi giorni di dicembre u.s. iperpiressia continua (TC max. 40°C) con tosse
stizzosa e lieve faringodinia; il 18/12 all'Rx-grafia torace: sfumato addensamento
in retrocardiaca, trattato con Azitromicina e Levofloxacina senza beneficio.
•
Il 23/12 accesso in PS: all’RX-grafia torace: non reperti patologici; lo Pneumologo
prescriveva Levofloxacina e Cetriaxone senza nessun beneficio
•
Il 27/12 nuovo accesso in PS per persistenza di iperpiressia; eseguiva Rx torace
che si confermava nei limiti; disposto il ricovero c/o ambiente internistico per
FUO – Febbre di origine sconosciuta
A. S. , maschio di 52 anni
FUO – fever of unknown origin
Definizione: diversi episodi di febbre > 38,3 °C, che dura da più di 3 settimane senza
una diagnosi nonostante indagini diagnostiche da circa 1 settimana
Petersdorf RG, Beeson PB, Medicine (Baltimore),1961
Cause:
Malattie infettive (1/3 dei casi): sepsi; urosepsi; endocardite batterica subacuta,
ascesso intraddominale/pelvico/perirenale; TBC miliare/renale, meningite da
TBC; Brucellosi; febbre tiphoide; HIV; malattia da CMV/EBV; malattia da graffio di
gatto; leishmaniosi viscerale, Toxoplasmosi; Trichinosi; febbre Q; Histoplasmosi;
linfogranuloma venereo ecc
Neoplasie (¼ dei casi): linfomi (LH e LnH); leucemie in evoluzione blastica (LMC
LMA, LLC-B
Richter); carcinomi spt del tratto G-I; neoplasie SNC;
ipernefroma ecc
Malattie reumatiche/infiammatorie: AR; PAN; LES; sarcoidosi; polimialgia
reumatica; arterite temporale/Takayasu; FMF ecc
Miscellanee: DVT; drug-related; cirrosi alcoolica; Tiroidite subacuta ecc
Paul M Arnow; Lancet 1997
A. S. , maschio di 52 anni
FUO – fever of unknown origin
Definizione: diversi episodi di febbre a 38,3 °C, che dura da più di 3 settimane senza
una diagnosi nonostante indagini diagnostiche da circa 1 settimana
Petersdorf RG, Beeson PB, Medicine (Baltimore),1961
• È una sfida diagnostica e non un problema terapeutico
• Fondamentale un’accurata raccolta dell’anamnesi
(sintomi sistemici e
d'organo, farmaci, viaggi, animali)
• Attenta esecuzione dell’esame obiettivo generale
(es: alterazioni cutanee,
loggia tiroidea, odontopatia, spessore a. temporale, modifiche dei toni cardiaci con la postura
ecc)
• Indagare magnitudine e frequenza della febbre
(febbre continua,
remittente, intermittente, ricorrente)
• Spesso necessario ricorrere a indagini invasive
Paul M Arnow; Lancet 1997
A. S. , maschio di 52 anni
All’ingresso in reparto:
Discrete condizioni generali, asintomatico, TC 39,6°C, PA 145/85 mmHg; FC 112R,
eupnoico; esame obiettivo generale NEGATIVO tranne per lieve epatomegalia
Avviati esami di laboratorio/strumentali atti a determinare l'origine della FUO:
Screening generale:
GB
3,19 x 109/l
v.n. 4,4-11,00
N
2,02 x 109/l
v.n. 1,8-7,8
Ly
0,93 x 109/l
v.n. 1,1-4,8
Hb
96 g/l
v.n. 140-175
Plts 180 x 109/l
v.n. 150-450
A. S. , maschio di 52 anni
AST
113 U/L
v.n. 10 - 45
ALT
133 U/L
v.n. 10 - 50
gGT
261 U/L
v.n. 3 - 65
ALP
204 U/L
v.n. 56-128
Bil. T
12,6 umol/L
v.n. 1,7 - 17,0
Bil. D
6,3 umol/L
Fino a 3,4
Bil. I
6,3 umol/L
v.n. 3,4 - 13,7
LDH
1173 U/L
v.n. 135 - 225
PCR
210 mg/L
v.n. 0,00 - 6,0
PCT
1,11 ug/L
v.n. 0,00-0,50
Ferritina
2905 ug/L
v.n. 20 - 250
A. S. , maschio di 52 anni
• Sottopopolazioni linfocitarie:
Lieve aumento percentuale dei linfociti B, non clonali
• Striscio di sangue periferico:
Si osserva marcata anisocitosi e poichilocitosi delle emazie. Presenza di emazie a
bersaglio, schistociti e frammenti eritrocitari. La serie granulocitaria non presenta
anomalie morfologiche. Presenza di rari granulociti immaturi (mielociti: 1%). Non atipie
dei linfociti e monociti.
• Infezioni:
Quantiferon, HBV, HCV, HIV, EBV, CMV; ab-antiB19, ab anti: Chlamydia, Leptospira,
Mycoplasma; Ag Legionella, St. Pneumoniae; Emo- ed urocolture seriate; tampone rettale,
coprocoltura, ricerca Giardia lamblia
• Autoimmunità:
FT3, FT4, ab anti TSH, antiTG, anti TPO; C3 e C4; ANA; ANCA; SMA; ENA; calprotectina fecale
A. S. , maschio di 52 anni
Provvedimenti diagnostici e terapeutici:
Dal 27/12 piperacillina/tazobactam e teicoplanina senza beneficio sulla curva termica
• OPT (30/12): non evidenza di granulomi
• Eco addome completo (30/12): “fegato di dimensioni ai valori grandi della norma....colecisti
distesa, con pareti ispessite (circa 5,5 mm), slaminate con film
ipoanecogeno
pericolecistico, contiene numerosi calcoli iperecogeni con cono
d'ombra
posteriore: quadro compatibile con colecistite litiasica... milza omogenea
di 12
cm...”
A. S. , maschio di 52 anni
Provvedimenti terapeutici:
dal 30/12 meropenem e linezolid senza beneficio sulla curva termica
peggioramento funzionalità epatica
comparsa di dolenzia post-prandiale in ipocondrio dx;
OB: subittero sclerale, lieve dolenzia in ipocondrio dx alla
palpazione profonda, Murphy +--, Blumberg -.
Consulenza di altri specialisti:
Ematologo: anemia e leucopenia spiegabili anche con sepsi/emolisi in atto;
non escludibile neoplasia; utile TC tb con MdC.
A. S. , maschio di 52 anni
Avviati esami di laboratorio/strumentali atti a determinare l'origine della FUO:
Tc addome con Mdc: (31/12)“...presenza di calcolosi della colecisti e di film liquido
pericolecistico compatibile con pericolecistite. Non dilatazione delle vie biliari. Fegato
ingrandito con densitometria regolare. Tenui aspetti di imbibizione del mesentere ("misty
mesentery") con presenza di numerosi linfonodi, i maggiori di circa 1 cm...”
A. S. , maschio di 52 anni
Provvedimenti terapeutici:
Consulenza di altri specialisti:
Chirurgo generale: colecistectomia d’urgenza
Trasferimento in Chirurgia generale
31/12 intervento di colecistectomia in via VLS
A. S. , maschio di 52 anni
C/o chirurgia generale 01/01/16:
decorso post-operatorio regolare ma persistenza di iperpiressia fino a 41°C,
peggiorati gli scambi gassosi e obnubilamento del sensorio
FUO – fever of unknown origin
Definizione: diversi episodi di febbre superiore o uguale a 38 °C che dura da più di 3 settimane
senza una diagnosi nonostante indagini diagnostiche
Effettuate ulteriori indagini:
-Valutazione ematologica: in considerazione della mancata risposta alla terapia
antibiotica, coinvoglimento multiorgano, esami di laboratorio e immagini TC si
ipotizza Linfoistiocitosi emofagocitica; programmata BOM per l‘indomani,
intanto Desametasone 40 mg/die
-Rx-grafia del torace: rinforzo della trama e ili ricchi
-TC massiccio facciale: ndp
-Fundus oculi/TC cerebrale/visita neurologica: ndp
In serata Trasferimento in Terapia Intensiva per comparsa di ARDS con
necessità di NIV
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Definizione: Sindrome caratterizzata da una IPER-attivazione del sistema immunitario
risultante in segni e sintomi di infiammazione «estrema»
La sindrome è il risultato di:
(1) Iperattivazione macrofagica e dei Ly T CD8+;
(2) Proliferazione, migrazione e infiltrazione delle suddette cellule nei vari organi
(3) «Storming» citochinico (incremento delle interleuchine dell'infiammazione: IL-6, IL8, IL-10, IL-12, IL-18, INFγ, TNF-α, M-CSF ecc )
Incidenza 1,2 caso su 1.000.000 di abitanti/anno (Rara!! , MA sottostimata)
E una sindrome immuno-mediata potenzialmente fatale
Fondamentale riconoscerla e trattarla in tempo
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group - 2004
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
I segni e i sintomi cardinali sono:
Febbre prolungata
Citopenia bilineare o pancitopenia;
Emofagocitosi*
Epatosplenomegalia
Macrophage in the bone marrow of the third patient; it has
phagocytosed a band neutrophil, multiple RBCs, and platelets
Altri segni:
Rash cutaneo
Sanguinamenti
Meningismo, depressione della coscienza, atassia, neuropatia
Coinvolgimento oculare
Sintomi respiratori
Anormalie di laboratorio: coagulopatia, iperferritinemia, iperlipidemia,
ipofibrinogemia, ipertransaminasemia
Arico M et al; Leukemia 1996;
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Emofagocitosi (*)
a) macrophages with inclusions of erythrocytes b)
macrophages with inclusions of erythrocytes and
an erythroblast c) macrophages with inclusions of
what after a while were identified as Leishmania
amastigotes d) macrophages with inclusions of
erythrocytes and Leishmania amastigotes
Il termine emofagocitosi descrive il dato patologico di macrofagi attivati che
inglobano eritrociti, leucociti, piastrine, e le cellule delle rispettive filiere progenitrici
Il fenomeno si può osservare a livello del midollo osseo, di fegato, milza e linfonodi
(reticolo-endotelio)
ATT!! la fagocitosi è un fenomeno non HLH- specifico (si verifica in corso di
infezioni, trasfusione, malattie immuni)
HLH: (> 5 figure di emofagocitosi/500 cellule nucleate contate)
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
HLH: forme primitive (difetti genici che portano ad un’attivazione
persistente dei macrofagi e dei linfociti T citotossici –
presentazione in età pediatrica)
HLH: forme secondarie:
• Infezioni (es. EBV)
• Neoplasie (es. LNH, HD)
• Post-trapianto (CMV, HSV)
• Malattie autoimmuni/autoinfiammatorie (MAS; es: LES, M. di
Still)
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
HLH: forme secondarie:
Fonte
fonte
Manuel Ramos-Casals et al Lancet 2013
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Criteri diganostici:
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group - 2004
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Criteri presenti nel nostro pz:
Diagnosi:
Febbre persistente
Citopenia bilineare
Epatomegalia
Coinvogimento multiorgano
progressivo
Esami di laboratorio
Il giudizio clinico è fondamentale!
Non pensare all’HLH come ad una
specifica, rara diagnosi, bensì come lo
stadio finale di una risposta iper-immune
6/1/2016
Trigliceridi
2,46
< 1,69 mmol/L
IL-2
35
v.n. 0-9,9 ng/L
Ferritina *
13.119
v.n. 20-250 ng/L
IL-6
985
v.n. 0 -5,9ng/L
Ferritina glicosilata
2
v.n. 50-80 %
IL-8
63
v.n. 0 -62 ng/L
IL-2 Rec. Sol.
57.120
v.n. 223-710 kU/L
IL-12
6
v.n. 0 -2,1 ng/L
TNF α
12,9
v.n. 0,0-8,1 ng/L
(*)Ferritina
> 10.000 ng/L specificità del 93% di HLH
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Criteri diganostici:
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group - 2004
Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
Terapia:
• Possibile urgenza di curare HLH ancor prima di identificare/trattare il
trigger sottostante
• Steroidi ad alte dosi (attività anti-infiammatoria e proapoptotica)
• IgVena
• CyA (attività anti-LyT)
• Etoposide (chemioterapico con attività pro-apoptotica)
• Identificare/rimuovere trigger (infezione, neoplasie, mal.reumatiche/autoimmuni
ecc)
• In caso di HLH correlata a neoplasia iniziare chemio-immunoterapia per
controllare l ’ iperinfiammazione e quindi switchare a terapia specifica per la
neoplasia
Alison M. Schram et al Blood 2015
A. S. , maschio di 52 anni
• Striscio SM (02/01/2016)…presente popolazione, del ca. 10-15%, a distribuzione isomogenea, costituita di elementi di
medio-grandi dimensioni, intermedio rapporto N/C, nucleo lievemente eccentrico, cromatina condensata con ampi nucleoli
ovalari, citoplasma non granulato, debolmente basofilo con vasto arcoplasma. Si osservano inoltre figure di emofagocitosi
(prevalentemente a carico di piastrine e eritrociti).
Per Gentile concessione Dr. Nabergoj M.
A. S. , maschio di 52 anni
• Biopsia Osteo-Midollare (06/01/'16):
linfoma non-Hodgkin a cellule T,
CD30-positivo; le caratteristiche citologiche e immunofenotipiche della neoplasia
suggeriscono un linfoma T, probabilmente anaplastico a grandi cellule, ALK-negativo. Reperto
istologico di emofagocitosi midollare.
• Istologico Colecisti (13/01/'16):
Colecistite cronica aspecifica con focolai
di adenomiosi ed emboli endovascolari di blasti linfoidi di grande taglia.
Linfonodo ad architettura conservata, con localizzazione endosinusale e paracorticale di
elementi linfoidi di grande taglia, ad abito blastico, con nucleo irregolare, cromatina finemente
dispersa ed evidente nucleolo eosinofilo. Fenotipo e immunofenotipo della popolazione
linfoide coerente con linfoma non-Hodgkin T anaplastico a grandi cellule, ALK-negativo.
• Diagnosi :
Linfoma non-Hodgkin a cellule T, CD30+, ALK-negativo
con emofagocitosi.
Stadio IV
aaIPI High-Risk
Classificazione WHO 2008, Neoplasie Linfoidi
Criteri Classificativi:
• Stadiazione Clinica
• Criteri Anatomo-patologici e Morfologici
• Immunofenotipo
• Citogenetica e Biologia Molecolare
Classificazione WHO 2008, Neoplasie Linfoidi
Neoplasie a cellule T/NK
mature
CUTANEE
EXTRA-NODALI
NODALI
LEUCEMICHE
Classificazione WHO 2008, Neoplasie Linfoidi
• ALCL circa 3% NHL dell’adulto
(patologia rara)
• Maggiore aggressività rispetto a NHL B
(OS a 5 anni circa 49%)
• ALK- ALCL età media 55 anni
(variante più aggressiva rispetto ALK+)
• Presentazione tipica III/IV Stadio, spesso
con sintomi B
• Frequente presentazione extranodale
(osso, cute, midollo osso, fegato e polmoni)
• Spesso associato con Snd.Emofagocitica
(*)CHOP: ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone
G. Hapgood et al Blood 2015
Regimi terapeutici CHOP*-like
+
Etoposide
A. S. , maschio di 52 anni
• 06/01 inizio regime chemioterapico sec schema CHOEP
con
dosi ridotte in rapporto alla compromessa funzione
epatica
Principale sfida nel pazienti con HLH e NHL T:
rapida diagnosi e tempestivo inizio regime
chemioterapico, dato il decorso clinico
altamente imprevedibile ed aggressivo
A. S. , maschio di 52 anni
06/01 CHOEP I ciclo
A. S. , maschio di 52 anni
• Progressivo miglioramento clinico e dei parametri bioumorali post-CHOEP
A. S. , maschio di 52 anni
Up-date clinico aggiornato il 03/03/16
ICE
*
* ICE:
ifosfamide, carboplatino, etoposide
REGIONE DEL VENETO
AZIENDA OSPEDALIERA - UNIVERSITÀ DI PADOVA
Ematologia ed Immunologia Clinica
(Direttore: Prof. G. Semenzato)
Grazie dell’attenzione!!!
Padova, 3 marzo 2016
Dott.ssa A. Liço
Dott. M. Riva
Dott. F. Piazza
