Protocollo del Progetto

RADIOTERAPIA CON IPOFRAZIONAMENTO MODERATO NEL TRATTAMENTO DEL
CARCINOMA DELLA PROSTATA RISCHIO INTERMEDIO.
HYPOP I
CENTRO COORDINATORE
Università degli Studi di Torino - AO Città della Salute e della Scienza.
Via Genova 3, 10126 Torino
Tel. 011.6336626-6606
Fax. 011.6336614
A Guarneri
F Munoz
U Ricardi
[email protected]
[email protected]
[email protected]
CENTRI PARTECIPANTI
Tutti i centri di radioterapia che ne faranno specifica richiesta.
SEDE DEL DATA CENTER
AO Spedali Civili - Istituto del Radio “O. Alberti”
Università degli Studi di Brescia
Piazzale Spedali Civili, 1
25123 Brescia
Tel. +39 030 3995271
Fax +39 030 396700
[email protected]
Indice
Introduzione ............................................................................................................................. 3
Disegno dello studio ................................................................................................................. 4
Durata delle studio ................................................................................................................... 4
Dimensione del campione ........................................................................................................ 4
Obiettivo dello studio ................................................................................................................ 4
Popolazione in studio ............................................................................................................... 4
Procedure dello studio ............................................................................................................. 4
Valutazione della tossicità e della risposta biochimica ............................................................. 5
Raccolta dati, confidenzialità e analisi statistica ...................................................................... 5
Comitati etici…………………………………………………………………………………………….5
Norme per la pubblicazione. …………………………………………………………………………6
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Introduzione
La radioterapia 3D-conformazionale a fasci esterni è una metodica di trattamento
radioterapico utilizzata nel trattamento ad intento curativo del carcinoma della prostata a
rischio intermedio, con risultati clinici (sopravvivenza libera da recidiva biochimica,
sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale) sovrapponibili alla
prostatectomia radicale e profili di tossicità acuta e cronica (genito-urinaria e gastrointestinale) generalmente accettabili e ben tollerati.
L’evidenza scientifica suggerisce come il carcinoma prostatico sia una neoplasia
relativamente radio-resistente, soggetta ad una spiccata relazione dose-risposta: è stato
infatti evidenziato come il controllo biochimico di malattia aumenti con l’aumentare della
dose di radioterapia erogata.
Il razionale dell’utilizzo di schedule di frazionamento convenzionale in radioterapia (1.82 Gy per frazione, una volta al giorno, 5 giorni a settimana) deriva dal fatto che gli effetti
tardivi delle radiazioni sui tessuti sani sono generalmente più influenzati dal frazionamento
rispetto agli effetti acuti. Tessuti con un basso rapporto alfa/beta (2-4 Gy), tipico delle
sequele tardive, si dimostrano molto sensibili al frazionamento, mentre tessuti con un
elevato rapporto alfa/beta (>8 Gy), risultano, a parità di dose erogata, poco sensibili al
frazionamento (la maggior parte dei tumori). Oggi vi è un certo consenso (1,2) sulla
possibilità che il rapporto alfa/beta del carcinoma prostatico sia compreso tra 1 e 4 Gy
(inferiore a quello delle sequele tardive della maggior parte dei tessuti sani). L’utilizzo di
regimi di ipofrazionamento potrebbe quindi ottimizzare la finestra terapeutica, poichè, a
parità di efficacia antitumorale e con un rischio di tossicità rettale tardiva simile/inferiore
rispetto ad un frazionamento convenzionale (rapporto alfa/beta per le sequele rettali tardive
pari a 3 Gy), la tossicità genito-urinaria potrebbe essere minore.
Nei regimi di ipofrazionamento, seppur moderati, è consigliato l’impiego di tecniche
IGRT.
Nel 74% dei pazienti, il carcinoma della prostata origina dalla zona periferica,
localizzata anteriormente rispetto alla parete rettale, la quale, in virtù della sua peculiare
posizione, non può essere risparmiata dal ricevere elevate dosi di radioterapia,
indipendentemente dal margine utilizzato e dalla tecnica di irradiazione utilizzata (sia
radioterapia 3D-conformazionale/3D-CRT che Radioterapia ad Intensità Modulata/IMRT).
Nonostante il sempre più crescente utilizzo di tecniche che consentono una maggiore
conformazione della dose di radioterapia (IMRT), abbia ridotto la frequenza della tossicità
rettale, una tossicità rettale acuta e cronica di grado maggiore o uguale a 2 (secondo la
scala del Radiation Therapy Oncology Group-RTOG) si può riscontrare rispettivamente nel
3-20% e nel 5-21% dei pazienti. Il rischio di tossicità è criticamente correlato con il volume di
parete rettale che riceve una dose maggiore o uguale rispetto alla dose soglia e alla dose
massima ricevuta dalla parete rettale. Studi prospettici randomizzati identificano il volume
che riceve una dose maggiore o uguale a 70 Gy (V70) come correlato all’insorgenza di
tossicità cronica se superiore al 36%. Inoltre, la tossicità rettale è più frequente in pazienti
con malattie infiammatorie croniche (IBD), diabete mellito, ipertensione arteriosa e
vasculopatia periferica.
Ulteriori benefici di una schedula ipofrazionata sono facilmente individuabili nella
minore durata complessiva del trattamento radioterapico (5 settimane vs 8 settimane), ed in
particolare in pazienti anziani consentirebbe una maggiore compliance oltre ce migliore
qualità di vita.
Inoltre la possibilità di utilizzare sofisticate tecniche di trattamento conformazionale,
con Volumetric Archytherapy (VMAT) ed Intensity Modulated Therapy (IMRT) consentirebbe
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di ridurre anche la durata di ogni singola seduta. La riduzione dei tempi complessivi di
trattamento permetterebbe un miglior sfruttamento delle risorse umane e tecnologiche in
termini di contenimento delle liste d’attesa.
Disegno dello Studio
Raccolta dati osservazionale prospettica multicentrica
Durata dello studio
Previsti 12 mesi (gennaio 2014-dicembre 2014) per l’arruolamento e 3 anni per il
completamento di un follow-up minimo di 36 mesi.
Dimensione del campione
Numero di pazienti
Si prevede l’arruolamento di tutti i pazienti con carcinoma della prostata a rischio intermedio
sottoposti a trattamento radioterapico con ipofrazionamento moderato.
Centri partecipanti
1. Università degli Studi di Torino – Città della Salute e della Scienza
2.
3.
4.
5.
6.
Obiettivo dello studio
Obiettivo primario
Valutazione della sopravvivenza libera da recidiva biochimica e/o clinica
Obiettivo secondario
Valutazione della tossicità gastro-intestinale e genito-urinaria acuta e cronica (scala
RTOG/EORTC e SOMA /LENT)
Popolazione in studio
Criteri di Inclusione:
 Diagnosi istologica di carcinoma della prostata a rischio intermedio
 IPSS 0-12
Procedure dello Studio
Procedure pre-trattamento radioterapico:
 Visite ed esami:
o come da protocolli interni propri di ogni singolo Centro di Radioterapia.
 Sistemi di immobilizzazione e preparazione del paziente:
o come da protocolli interni propri di ogni singolo Centro di Radioterapia.
 Definizione dei volumi di interesse radioterapico e degli organi a rischio
o come da protocolli interni propri di ogni singolo Centro di Radioterapia.
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

Definizione della dose (dose prescritta al target, limiti di dose per i tessuti) e
pianificazione del trattamento
o Schedula di ipofrazionamento moderato, con una dose per frazione compresa tra
2.5 e 3.1 Gy, secondo schemi di frazionamento (dose totale e numero di frazioni)
propri di ogni singolo Centro di Radioterapia.
o Pianificazione come da protocolli interni propri di ogni singolo Centro di
Radioterapia.
Verifica di posizionamento ed esecuzione del trattamento radioterapico
o devono essere previste tecniche di IGRT
Valutazione della tossicità e della risposta biochimica
La tossicità acuta e tardiva valutata e registrata secondo scala RTOG e LENT-SOMA per il
tratto gastrointestinale e genito-urinario.
Definizione di recidiva biochimica mediante rilevazione del PSA≥2 ng/ml (criterio di Phoenix)
Raccolta dati, confidenzialità e analisi statistica
I dati verranno raccolti utilizzando le cartelle cliniche dei pazienti o appositi database
disponibili nei diversi centri di radioterapia e saranno inseriti in modo anonimo su un
apposito portale WEB (disponibile all’indirizzo www.pidcf.org con data-center presso l’Istituto
del Radio “O. Alberti” dell’Università degli Studi di Brescia, AOU-Spedali Civili) attribuendo
ad ogni paziente solo codici alfa-numerici progressivi. Il titolare del trattamento dei dati
personali è l’Azienda Sanitaria di ogni singolo Centro partecipante e il responsabile è lo
sperimentatore responsabile del singolo Centro. I dati inseriti saranno decodificabili
esclusivamente all’interno di ogni singolo centro partecipante che oltre a mettere in
compartecipazioni i dati per analisi multicentriche potrà estrarre tutti i dati della propria
casistica per analisi ed audit interni con valutazioni di efficacia e efficienza delle procedure
utilizzate.
Avranno accesso a tutti i dati per l’analisi complessiva il responsabile dello studio e i suoi
collaboratori che saranno vincolati all’obbligo di trattamento dei dati stessi secondo le norme
di confidenzialità.
L’analisi descrittiva sarà condotta utilizzando percentuali per le variabili binarie, medie e
mediane per le variabili continue riportando i rispettivi valori di dispersione. Per il confronto
tra percentuali, medie e mediane sono previsti limiti di confidenza e test quali Chi-quadro,
Wilcoxon test, test di Fisher dove indicati. Le sopravvivenze saranno calcolate con il metodo
Kaplan-Meier utilizzando Log-rank test e modello di Cox per i confronti uni e multi variati tra
le curve.
Comitati etici
Lo studio clinico sarà condotto secondo i principi etici e le leggi italiane per la conduzione
degli studi prospettici osservazionali. Prima dell’attivazione formale dello studio è prevista la
sua approvazione/parere unico da parte del Comitato Etico di riferimento del gruppo
proponente. I singoli sperimentatori delle diverse strutture partecipanti sono direttamente
responsabili del rispetto delle normative vigenti e della sottomissione ed approvazione del
protocollo da parte dei loro Comitati Etici se previsto.
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Nome per la pubblicazione
I risultati preliminari e finali dello studio verranno raccolti ed elaborati dal Centro coordinatore
che sarà responsabile della stesura di lavori scientifici per eventuali pubblicazioni dopo
preventiva discussione interna tra i partecipanti allo studio. Gli autori dei lavori scientifici
saranno scelti in funzione del contributo da loro apportato, tuttavia tutti i nomi delle strutture
partecipanti e dei loro ricercatori, anche a prescindere da quelli indicati in epigrafe, saranno
riportati in apposita appendice agli articoli pubblicati. La authorship (cioè la indicazione fra gli
autori di ogni singola pubblicazione) sarà attribuita in base ai seguenti criteri:
1.
Numerosità della casistica apportata dal singolo Centro come percentuale del totale;
2.
Contributo alla elaborazione del draft del manoscritto e sua entità ;
3.
Contributo alla revisione del draft del manoscritto e sua entità;
4.
Svolgimento di attività di raccolta dati e sua entità;
5.
Svolgimento di attività di data management e sua entità ;
6.
Svolgimento di attività di analisi statistica e sua entità;
7.
Altri minori contributi.
I nominativi dei singoli indicati per la authorship dovranno essere approvati dal Direttore del
Centro cui appartengono.
Lo sperimentatore principale proporrà, in base a questi criteri, alla rivista prescelta e alle
relative istruzioni per gli autori, nonché in base al numero di pubblicazioni
previste/programmate sulla base del database collazionato, numero totale, ordine e
suddivisione per Centro degli autori. Lo sperimentatore principale deciderà
insindacabilmente su eventuali controversie sulla authorship della singola pubblicazione.
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