Antibiotici e Chemioterapici – tabelle schematiche 1
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CLASSE DI ANTIBIOTICI CHIMICA CARATTERISTICHE GENERALI MECCANISMO D’AZIONE MECCANISMO DI RESISTENZA PENICILLINE Anello beta lattamico + anello tiazolidinico (acido 6 amino penicillinico) + catena laterale L’integrità strutturale del nucleo costituito dall’acido 6-amino penicillinico è richiesta per l’attività biologica antibatterica; la catena laterale determina delle caratteristiche antibatteriche e farmacologiche Attività battericida tempo dipendente Elevato indice terapeutico Bassa tossicità diretta (il loro bersaglio si trova esclusivamente nella cellula procariotica) Effetto post-antibiotico Potentemente allergogenici (elevata sensibilità crociata; cambiare classe e passare ai macrolidi) Le pareti cellulari dei batteri sono essenziali e il peptidoglicano ne è un componente Inibizione trans-peptidasi (transpeptidazione) Legame PBP inibendo la sintesi del peptidoglicano (struttura parete batterica) Intrinseca (PBP alto peso molecolare e bassa affinità) Sviluppo PBP modificate (alto peso molecolare e bassa affinità) Beta-lattamasi Incapacità di raggiungere il sito d’azione (assenza porine,presenza pompe di efflusso attivo) Stabili in ambiente acido Resistenti alle penicillasi Come le penicilline Come le penicilline Incapacità dell’antibiotico di raggiungere il sito d’azione alterazioni nel bersaglio idrolisi dell’anello beta-lattamico che rappresenta il meccanismo di resistenza principale ALTRO Penicilline naturali (penicillina G e penicillina V) Penicilline semisintetiche (penicilline resistenti alle beta-lattamasi/penicillasi e penicilline ad ampio spettro d’azione) nascono per risolvere le problematiche della penicillina G: breve emività e incapacità di somministrazione per OS CEFALOSPORINE E CEFAMICINE Acido 7 amino cefalosporanico + catene laterali (cefalosporine) Acido 7 amino cefalosporanico + gruppo metossilico legato in posizione 7 all’anello beta lattamico (cefamicine) Spettro Tutti gram + tranne enterococco Tutti gram – tranne pseudomonas (prima generazione: attività buona gram+, modesta gram-; seconda generazione: migliore attività contro i gram-; terza generazione: attivi sui gram+ e molto più attivi sulle enterobacteriaceae e pseudomonas aeruginosa; quarta generazione: mantengono lo spettro di attività dei composti di terza generazione e sono più resistenti all’idrolisi da parte delle betalattamasi inducibili) CARBAPENEMI E MONOBATTAMI Anello beta lattamico + anello a 5 atomi (carbapenemi) Si lega a più di una PBP (Imipenem) Non hanno ancora sviluppato una resistenza importante nei loro confronti Spettro molto ampio Inattivazione enzimatica (l’acetiltransferasi impedisce il legame del farmaco con il ribosoma) Diminuzione della permeabilità Mutazioni nei ribosomi Ampio spettro d’azione (attivo sia sui gram + sia sui gram - ) Anello beta lattamico (monobattami) INIBITORI BETA LATTAMASI (ACIDO CLAVULANICO) CLORAMFENICOLO Anello beta lattamico ma privi di attività antibatterica Devono avere caratteristiche farmacocinetiche simili all’antibiotico co-somministrato Devono essere assorbiti insieme perché devono essere presenti nello stesso momento nel luogo di infezione Si lega irreversibilmente alle beta-lattamasi inattivandole e prevenendo così la distruzione degli antibiotici beta-lattamici che sono substrati di questi enzimi, facendo in modo che l’antibiotico al quale è associato possa agire liberamente (substrato suicida) Può essere responsabile dell’insorgenza di discrasie ematiche gravi e letali quindi prescritto solo per la terapia di gravi infezioni che non possono essere trattate con antibiotici più sicuri a causa di fenomeni di resistenza o ipersensibilità (rapporto rischio beneficio) Inibisce la sintesi proteica legandosi reversibilmente alla sub unità ribosomiale 50s in corrispondenza del sito peptidiltransferasico inibendo la reazione di transpeptidazione Entra nelle cellule per diffusione passiva MACROLIDI CHETOLIDI TELITROMICINA Composti lipofilici caratterizzati da un anello lattonico a molti membri al quale sono legati uno o più deossizuccheri Alto peso molecolare Carattere basico Avendo un carattere basico la loro attività sarà superiore a pH alcalino in quanto le cellule sono più permeabili alla forma non ionizzata del farmaco Derivato semisintetico dell’eritromicina Presenta un’affinità maggiore dell’eritromicina nei confronti del ribosoma pertanto ne bastano dosi inferiori per avere lo stesso effetto Batteriostatici che inibiscono la sintesi proteica legando reversibilmente la sub unità ribosomiale 50s dei microrganismi sensibili I meccanismi che producono resistenza all’eritromicina influenzano tutti i macrolidi (la resistenza crociata tra loro è completa) -meccanismi di efflusso attivo -protezione del ribosoma attraverso la sintesi inducibile o costitutiva di metilasi che modificano il bersaglio ribosomiale portando a un ridotto legame del farmaco al sito d’azione -mutazioni a carico della sub unità 50s -inattivazione enzimatica del farmaco (idrolisi dei macrolidi mediata da esterasi) Riescono a penetrare più facilmente i gram+ rispetto ai gramEsplicano il loro effetto esclusivamente sui microrganismi in moltiplicazione Spettro sovrapponibile alla penicillina G ed è il farmaco da utilizzare in alternativa in caso di ipersensibilità Macrolidi e chetolidi hanno lo stesso bersaglio ribosomiale ma le differenze strutturali dei chetolidi neutralizzano i comuni meccanismi di resistenza che rendono i macrolidi inefficaci -meno sensibili ai meccanismi di resistenza mediati da metilasi in quanto a differenza dei macrolidi non inducono le metilasi -prevengono l’efflusso del farmaco (perché generano un substrato meno affine) -introducono una nuova interazione tra i chetolidi e il ribosoma quindi ne aumenta il legame al sito d’azione ribosomiale anche quando questo è metilato Spettro d’azione simile a quello dei macrolidi con la differenza che sono attivi nei confronti di molti ceppi batterici gram+ resistenti ai macrolidi I ceppi di S.Aureus e S.Pyogenes produttori costitutivi di metilasi sono resistenti alla telicromicina perché la forza d’interazione tra i chetolidi e il sito di legame ribosomiale totalmente metilato non è sufficiente a prevalere sul meccanismo di resistenza TETRACICLINE Struttura tetraciclica Batteriostatici che inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi alla sub unità 30s del ribosoma batterico e prevenendo l’accesso dell’aminoacil-tRNA al sito accettore sul complesso mRNA-ribosoma Il sito P (peptidico) della sub unità 50s dell’RNA ribosomiale contiene la catena polipeptidica nascente; in condizioni normali, l’aminoacil tRNA, che porta l’amiacido (aa) che deve essere aggiunto alla catena, raggiunge il sito A (accettore) e qui si lega Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica batterica legandosi alla sub unità ribosomiale 30s e bloccando il legame del tRNA al sito A Vedi figura 46-1 (pg. 1174 goodman) Questi farmaci entrano nei batteri gram- per diffusione passiva attraverso i canali idrofilici formati dalle porine (la membrana esterna) e per trasporto attivo attraverso un sistema energia-dipendente (la membrana interna); nei batteri gram+ richiede un sistema di trasporto energia-dipendente -diminuzione dell’accumulo di tetracicline, come risultato sia di un ridotto ingresso dell’antibiotico sia dell’acquisizione di una via di estrusione energia-dipendente (la via di efflusso attivo non dà resistenza crociata in quanto tale sistema di efflusso non presenta la stessa affinità per tutte le tetracicline) -modificazione del ribosoma: produzione di una proteina di protezione ribosomiale che sposta la tetraciclina dal suo bersaglio (un meccanismo di protezione che può insorgere anche per mutazione e produce una resistenza crociata cioè il microrganismo diventa resistente a tutte le tetracicline in quanto il sito bersaglio protetto è lo stesso per tutte le tetracicline) -inattivazione enzimatica delle tetracicline Ampio spettro (gram+ e gramaerobi ed anaerobi) soprattutto: rickettisie treponema pallidum (sifilide) malattia di lyme colera urea plasma acne NON si deve usare nelle infezioni acute tonsillari o broncopolmonari perché i batteri sono già resistenti (streptococco beta emolitico, pneumococco, haemofilus influenzae) Più attive nei confronti dei gram+ Sono resistenti: enterobacteriaceae pseudomonas aeruginosa n.gonorreae AMINOGLICOSIDI Gli aminoglicosidi consistono di due o più aminozuccheri uniti da un legame glicosidico a un nucleo esoso che generalmente è in Farmaci tossici ma utilissimi Impiego limitato a causa della resistenza Mentre la maggior parte degli inibitori della sintesi proteica microbica è batteriostatica, gli Gli aminoglicosidi penetrano la membrana esterna dei gram- attraverso le porine e quindi entrano nello spazio periplasmico Il successivo trasporto degli amino glicosidi attraverso la membrana interna dipende da un trasporto di elettroni ossigeno-dipendente Mancata penetrazione dell’antibiotico (alterato trasporto all’interno della cellula) (incapacità del farmaco di penetrare la membrana interna) Principalmnente utilizzati nel trattamento di infezioni causate da batteri aerobi gram- posizione centrale (non importante) Questi farmaci contengono aminozuccheri uniti a un aminociclitolo mediante legami glicosidici Sono dei policationi e la loro polarità è in parte responsabile delle proprietà farmacocinetiche condivise da tutti i membri del gruppo aminoglicosidi sono inibitori battericidi della sintesi proteica Rapida azione battericida Dose-dipendenti (più è alta la concentrazione del farmaco e maggiore è la velocità con cui i batteri vengono uccisi) Effetto post-antibiotico (persistente attività antibatterica residua dopo che la concentrazione plasmatica è scesa al di sotto della MIC) La durata di tale effetto è anch’essa dose-dipendente (il goodman parla di azione battericida concentrazionedipendente; più alta è la concentrazione, più elevata è la velocità con la quale i batteri vengono uccisi) Questa fase di trasporto è stata denominata fase I energia-dipendente, è dipendente dall’ossigeno e rappresenta la fase limitante che può essere bloccata o inibita da cationi bivalenti come Ca2+ e Mg2+, iperosmolarità, riduzione del pH e anaerobiosi (le ultime due condizioni diminuiscono la capacità dei batteri di mantenere la forza trainante necessaria al trasporto) quindi l’attività antimicrobica degli amino glicosidi è fortemente ridotta nell’ambiente anaerobico di un ascesso, nelle urine acide iperosmolari e in altre condizioni che limitano la fase I (i batteri strettamente anaerobi sono quindi resistenti a questi farmaci poiché non hanno il necessario sistema di trasporto; similmente, i batteri facoltativi generalmente sono molto più resistenti quando sono cresciuti in condizioni anaerobiche Una volta all’interno della cellula, gli amino glicosidi si legano ai polisomi e interferiscono con la sintesi proteica causando un’errata decodificazione e un’interruzione prematura della traduzione dell’mRNA Le proteine aberranti prodotte possono essere inserite nella membrana cellulare, determinando un’alterata permeabilità e un ulteriore stimolo del trasporto degli amino glicosidi Questa fase del trasporto degli amino glicosidi, denominata fase II energia-dipendente è legata alla distruzione della struttura della membrana citoplasmatica, forse da parte delle proteine aberranti Questa progressiva distruzione della membrana cellulare contribuisce a spiegare l’effetto letale degli amino glicosidi Gli amino glicosidi distruggono il normale ciclo funzionale dei ribosomi interferendo, almeno in parte, con l’inizio della sintesi proteica e portando a un accumulo di complessi di iniziazione anomali o monosomi streptomicinici Un altro effetto degli amino glicosidi è la loro capacità di indurre un’errata lettura dello stampo di mRNA portando all’incorporazione di aminoacidi errati nelle catene polipeptidiche in formazione Quindi interferiscono con la sintesi proteica causando un’errata decodificazione e un’interruzione prematura della traduzione dell’mRNA portando a due effetti: -accumulo di complessi di iniziazione anomali (o I metaboliti degli amino glicosidi possono competere con il farmaco immodificato per il trasporto intracellulare attraverso la membrana interna ma non sono in grado di legarsi efficacemente ai ribosomi e di interferire con la sintesi proteica Bassa affinità del farmaco per il ribosoma batterico Inattivazione del farmaco da parte di enzimi microbici che metabolizzano gli amino glicosidi (rappresenta ampiamente il meccanismo più importante dell’acquisizione della resistenza microbica agli amino glicosidi Mutazioni a livello delle proteine del ribosoma batterico La streptomicina è un importante farmaco nel trattamento della tubercolosi La loro attività contro i gram+ è limitata e non dovrebbero essere impiegati da soli ma in associazioni con dei farmaci che agiscono nei confronti della parete cellulare (penicillina o vancomicina) con i quali presentano un effetto battericida sinergico monosomi streptomicinici) -produzione di proteine aberranti che possono essere inserite nella membrana cellulare determinando un’alterata permeabilità e un ulteriore stimolo al trasporto degli amino glicosidi Questa fase di trasporto è denominata fase II energiadipendente cui segue l’ingresso del farmaco nella cellula batterica L’inserimento delle proteine aberranti nella membrana plasmatica determina la distruzione della sua struttura e l’alterazione della sua permeabilità, condizioni che portano a morte la cellula batterica L’aminoglicoside si lega alla sub unità ribosomiale 30s e interferisce con l’inizio della sintesi proteica legando il complesso ribosomiale 30s-50s al codone d’inizio (AUG) dell’mRNA Quando a valle i complessi 30s-50s completano la traduzione dell’mRNA e si staccano, i complessi di iniziazione anomali, denominati monosomi streptomicinici, si accumulano, bloccando l’ulteriore traduzione del messaggio L’aminoglicoside, legandosi alla sub unità 30s determina anche un’alterata lettura dell’mRNA portando a un’interruzione prematura della traduzione con distacco del complesso ribosomiale e sintesi incompleta della proteina o all’incorporazione di aminoacidi errati, causando la produzione di proteine anomale o non funzionali LUCA GORDINI
