Tumori
dell’esofago
Dr. Antonio Frassoldati
UO Oncologia Clinica
Ferrara
Epidemiologia
•
Neoplasia relativamente rara (VIII al
mondo per frequenza, VI causa di
morte cancro-correlata)
•
M:F = 2-4:1
•
Età mediana di insorgenza: 67 anni
•
•
Variabilità geografica
Italia: 2.000 nuovi casi/anno (4:100.000
ab), con maggiore incidenza in
Trentino, Friuli Venezia Giulia e
Lombardia.
Age-Standardized Esophageal Cancer Incidence Rates by Sex and World Area.
Source: GLOBOCAN 2008.
Istopatologia
AC
SCC
0%
10%
AC
SCC
10%
60%
AC
SCC
90%
30%
1.
Carcinoma a cellule squamose
(SCC). Origina dalle cellule di
rivestimento. Incidenza in calo.
2.
Adenocarcinoma (AC). Origina
dalle cellule dell´epitelio
ghiandolare. Responsabile di circa
il 40-50% dei tumori dell´esofago
diagnosticati negli Stati Uniti.
Incidenza in aumento.
3.
Istotipi rari: carcinoma a cellule
squamose con aspetti
sarcomatosi, carcinomi
adenoidocistici o
mucoepidermoidi, carcinomi a
piccole cellule, leiomiosarcoma (<
1% di tutti i tumori dell´esofago).
Fattori di rischio (1)
1. Alcol e fumo
o
Fattori di rischio principali per il carcinoma a cell squamose (SCC)
o
Il fumo potrebbe essere coinvolto nell’eziopatogenesi anche di circa un 30% degli
adenocarcinomi (AC). La riduzione del tabagismo potrebbe spiegare la riduzione
dell’incidenza del SCC nelle ultime 3-4 decadi soprattutto nel mondo Occidentale. Al
contrario, negli ex-fumatori non si riduce il rischio di AC.
o
Meccanismo d’azione principale: irritazione cronica della mucosa esofagea da parte
dell’alcool, contatto prolungato con sostanze cancerogene contenute nell’alcool e nel fumo
(alcool agirebbe da solvente dei carcinogeni contenuti del fumo à effetto moltiplicativo).
2. Malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE)
o
Principale fattore di rischio per l’AC (nei paesi Occidentali ne è affetto circa il 30% della
popolazione adulta)
o
Meccanismo d’azione principale: la presenza di reflusso cronico si associa nell’8-10% dei casi
alla presenza di una lesione preneoplastica (esofago di Barret - BE)→metaplasia intestinale
che sostituisce il normale epitelio squamoso dell’esofago distale.
o
Prevalenza di AC nei pazienti con BE: 10% - 64% (aumento del RR di 40 volte rispetto alla
popolazione generale). Il tasso di trasformazione annuale del BE ad AC è ≤ 0.5%. Per questo
c’è ancora dibattito sull’utilità di un programma di screening per questi pazienti.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Fattori di rischio (2)
Elevato BMI. Aumenta di circa 7 volte il rischio di tumori di AC. Meccanismo
d’azione principale: aumentata incidenza di MRGE.
Dieta.Una dieta ricca in frutta e verdure avrebbe un azione di tipo protettivo.
Pregressa ingestione di caustici. Tempo di latenza di circa 40 anni, aumento
rischio SC del terzo medio dell’esofago.
Tilosi. Rara malattia ereditaria trasmessa con tratto autosomico dominante
caratterizzata da ipercheratosi palmo-plantare e papillomatosi esofagea
(comparsa di tumore esofageo in età < 65aa nell’85% degli affetti).
Acalasia. Disordine della motilità esofagea caratterizzato da un´aumentata
pressione basale a livello dello sfintere esofageo inferiore, incompleto
rilasciamento dello sfintere stesso dopo la deglutizione e assenza della
peristalsi a livello del corpo esofageo (tempo di latenza circa 20 anni,
comparsa di ca esofageo nel 14-16% degli affetti).
Sindrome di Plummer-Vinson/Paterson-Kelly. Anemia sideropenica, glossite,
cheilite, splenomegalia, fragilità ungueale ed esofagite (comparsa di ca
esofageo/ipofaringeo nel 10% degli affetti).
Pregresse neoplasie del distretto cervico-facciale.
Storia naturale
•
•
La presentazione di malattia più frequente è quella localmente avanzata o
metastatica alla diagnosi:
o
SCC (esofago medio e superiore) la recidiva regionale appare più frequente della ripresa a distanza,
o
AC (terzo inferiore esofageo) metastatizzano soprattutto a distanza.
Modalità di diffusione:
o
Infiltrazione locale e dalla via linfatica (pareti esofagee mancano di un rivestimento sieroso, ricca
rete linfatica sottomucosa):
• Terzo superiore esofageo: stazioni paratracheali, inter-tracheobronchiali e cervicali profonde;
• Esofago medio: linfonodi sottodiaframmatici;
• Esofago inferiore: stazioni linfonodali pericardiali e coronariche.
o
Diffusione per contiguità:
• Terzo esofageo superiore: trachea, bronco di sinistra, vene polmonari e rachide
• Localizzazioni medio-distali: pericardio, polmone, diaframma, fegato, pancreas (soprattutto
corpo), milza e surrene sinistro
o
Diffusione ematica: piuttosto tardiva à polmoni, fegato e ossa.
Quadro clinico
•
Disfagia progressiva, inizialmente per i cibi solidi e poi anche per i cibi liquidi. Il
paziente tende a modificare le proprie abitudini alimentari à dieta
semiliquida o liquida. Spesso alla comparsa di disfagia corrisponde già uno
stadio di malattia localmente avanzato o avanzato.
•
Perdita di peso (soprattutto SCC).
•
Odinofagia viene riferita in circa il 20% dei casi.
•
Con la progressione dello stato di malattia possono comparire anche senso di
peso e dolore retrosternale (talvolta con irradiazione al rachide), scialorrea,
cachessia, emottisi, rigurgito, vomito, paralisi del nervo laringeo ricorrente,
paralisi diaframmatica.
•
La comparsa di dolore osseo, di ematemesi, di adenopatie laterocervicali o di
sindromi mediastiniche così come di versamento pleurico metastatico o di
polmonite ab ingestis (spesso causata da una fistola tracheoesofagea) sono
segni inequivocabili di malattia inoperabile per la presenza di metastasi a
distanza. Rara l´evenienza di emorragia da interessamento aortico.
Esami diagnostici (1)
• Esame clinico: di scarsa utilità per la diagnosi precoce.
• Esami radiologici
o L´esame radiologico dell´esofago (Rx-transito con mdc) è in grado di evidenziare lesioni
di dimensioni ≥ 3 cm e comunque non consente di definirne l´estensione intramurale,
l´infiltrazione degli organi contigui e l´interessamento linfonodale.
o TC: indagine raccomandata a completamento di una corretta stadiazione, consente di
escludere l´eventuale presenza di metastasi a distanza, consentendo un´accurata
selezione dei pazienti candidabili a una chirurgia potenzialmente curativa. Accuratezza
diagnostica:
• metastasi polmonari ed epatiche, ascite o versamento polmonare à 100%
• interessamento linfonodale a distanza à 60% (bassa sensibilità)
Esami diagnostici (2)
• Esami radiologici (continua)
o La RM va riservata ai pazienti che non possono essere studiati con TC o nel caso in cui TC
ed endoscopie non siano dirimenti.
o La scintigrafia ossea dovrà essere consigliata in caso di comparsa di algie ossee
ingravescenti, ma non costituisce un´indagine di routine.
• Medicina nucleare
o La Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) è utile per la ricerca delle metastasi
linfonodali ed a distanza e per la valutazione della risposta ai trattamenti pre-operatori
(CT/RT neoadiuvanti). Non è da considerarsi esame routinario.
Esami diagnostici (3)
• Indagini endoscopiche e biopsia
o Esofagogastroduodenoscopia (EGDS): valutazione dell´estensione e della localizzazione
delle lesioni neoplastiche e non (esofago di Barrett), prelievi istologici (brushing) e
citologici (biopsie) per una conferma diagnostica. In caso di lesioni stenotiche può
essere valutata la possibilità di dilatazione meccanica del tratto stenotico o di
posizionamento di stent metallici autoespandibili.
o Eco-endoscopia: dettagliata valutazione di tutte le componenti della parete esofagea,
degli organi adiacenti e dei linfonodi regionali, agobiopsie (fine-needle aspiration)
ecoguidate transparietali. L´accuratezza diagnostica (operatore dipendente!):
• massima per determinare l´invasione tumorale nella parete dell´esofago (T)
• intermedia per la definizione dell´interessamento linfonodale regionale (N)
o Fibrobroncoscopia (FBS): nel sospetto di un interessamento tracheale e/o di una fistola
tracheoesofagea, soprattutto per le neoplasie dell´esofago superiore o medio.
Stadiazione (AJCC 2010)
Tumore primitivo (T)
Tx
Il tumore primitivo non può essere determinato
T0
Non evidenza del tumore primitivo
Tis
Carcinoma in situ/displasia alto grado
T1
Il tumore invade la lamina propria, muscolaris mucosae o la sottomucosa
T1a Il tumore invade la lamina propria o muscolaris mucosae
T1b Il tumore invade la sottomucosa
T2
Il tumore invade la muscolare propria
T3
Il tumore invade l´avventizia
T4
Il tumore invade le strutture adiacenti
T4a Il tumore invade la pleura, il pericardio o il diaframma
T4b Il tumore invade altre strutture adiacenti (aorta, corpi vertebrali o trachea)
Stadiazione (AJCC 2010)
Linfonodi regionali (N)
Nx
I linfonodi regionali non possono essere determinati
N0
Non metastasi nei linfonodi regionali
N1
Metastasi in 1 o 2 linfonodi regionali
N2
Metastasi in 3-6 linfonodi regionali
N3
Metastasi in ≥ 7 linfonodi regionali
Metastasi a distanza (M)
Mx
Le metastasi a distanza non possono essere determinate
M0
Non metastasi a distanza
M1
Metastasi a distanza
Raggruppamento in stadi
Stadio
Classificazione TNM
0
Tis
N0
M0
IA
IB
T1
T2
N0
N0
M0
M0
IIA
IIB
T3
T1, T2
N0
N1
M0
M0
IIIA
T4a
T3
T1, T2
T3
T4a
T4b
Ogni T
N0
N1
N2
N2
N1, N2
Ogni N
N3
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
Ogni T
Ogni N
M1
IIIB
IIIC
IV
Prognosi
Stadio
Sopravvivenza a 5 anni
Localizzato
N0M0
37%
Localmente avanzato
T4/N+
18%
Metastatizzato
M1
3%
SCC < AC
a parità di stadio
Indicazioni pratiche
Linee guida AIOM
v. 9.2010
Indicazioni pratiche
Solo terapia medica per pazienti con ECOG > 2 o comunque «unfit» per chirurgia
Solo terapia medica per pazienti con ECOG > 2 o comunque «unfit» per chirurgia
Indicazioni al trattamento
neoadiuvante (1)
• In pazienti con adeguato performance status, sia nel SCC che
nell’AC, il trattamento neoadiuvante CT/RT concomitante seguito
da chirurgia può rappresentare l’approccio più indicato, in grado
di consentire un elevato tasso di remissioni complete patologiche
(pCR), migliorare il controllo locale e la sopravvivenza (Grado A).
o Le meta-analisi/revisioni pubblicate negli ultimi anni hanno evidenziato la superiorità della
CT/RTàChir vs. sola Chir: beneficio assoluto in sopravvivenza a 2 anni ̴13% e riduzione del RR
di mortalità a 2 anni ̴19% e a 3 anni ̴11% (AC -18%, SCC -5%).
o Una review sistematica (Courrech Staal 2010) di pubblicazioni tra il 2000 e il 2008 ha valutato
i benfici del trattamento combinato CT/RT preop (CDDP+5FU) negli AC e SCC St. II-IVA,
dimostrando un tasso di resezioni R0 88% e pCR 25,8%, OS a 5 anni 16-59%, OS nei pCR
responder 34-62%.
o Una recente review dei trials di fase II/III monoistituzionali su AC e SCC St II-IVA ha confrontato
la CT/RT preop vs. sola CT preop. confermando una vantaggio per CT/RT in termini di pCR
(28% vs 4% p>0,001) e di OS a 3 anni (48% vs. 29% p=0,04).
Indicazioni al trattamento
neoadiuvante (2)
• Il trattamento combinato RT/CT neoadiuvante può essere
impiegato anche in pazienti anziani (età>65anni)
attentamente selezionati in base a performance status e
comorbidità (Grado B).
• Il trattamento neoadiuvante di sola CT può essere riservato
a pazienti non proponibili per terapia concomitante CT/RT
preoperatoria o per controindicazioni a RT, e può consentire
un rapido approccio all’intervento, minori tossicità e
complicanze postoperatorie (Grado B).
Indicazioni al trattamento
neoadiuvante (3)
• Il supporto nutrizionale mediante supplementi orali associati
a supervisione dietetica migliora l’assunzione di nutrienti e
lo stato nutrizionale durante RT (Grado B), la compliance al
trattamento e la qualità di vita (Grado A).
• Nel paziente disfagico, la nutrizione enterale per sonda
riduce la perdita di peso, mantiene una miglior qualità di
vita, facilita l’esecuzione del trattamento oncologico e
riduce la frequenza di ospedalizzazione in pazienti
ambulatoriali (Grado B).
Indicazioni al trattamento RTCT
esclusivo
• Almeno in pazienti con SCC localmente
potenzialmente operabile e in risposta ad una
induzione CT/RT è possibile evitare il tempo
sostituito da un approccio combinato CT/RT
(Grado B).
avanzato
terapia di
chirurgico,
definitivo
Indicazioni al trattamento
adiuvante
• Nei pazienti operati per SCC esofageo, RT adiuvante è
indicata (se non eseguita pre-op) nelle forme alto rischio di
ricaduta locale (pN+, resezioni R1/R2) (Grado B).
• Ad
oggi,
un
trattamento
chemioterapico
o
chemioradioterapico adiuvante non trova indicazione nel
SCC dell’esofago (Grado A).
AC della giunzione gastroesofagea: vedi trattamento adenocarcinoma gastrico
