Sbobinature Prof. Medici A.A. 2011/2012

Appunti di dodo
Seconda Università di Napoli
III° Anno I° Semestre A.A. 2011/2012 Sbobinatura Immuno Prof Medici
A cura di dodo
Immuno Medici 1.1 (lunedì 3 ottobre 2011)
Generalità sull’importanza dell’immunobiologia
Partendo dai componenti degli Organi Linfoidi Primari, che
rappresentano le culle le stazioni dove fanno sviluppare i linfociti
delle cellule che non hanno ancora incontrato il loro Antigene
(sostanza che è in grado di stimolare la produzione di specifici
anticorpi) fino agli Organi Linfoidi Secondari che servono al vero e
proprio sviluppo della risposta immunitaria;
Andremo poi a studiare le singole cellule sia dell’immunità
Adattativa che Innata, le sostanze che interagiranno con esse cioè
gli Antigeni;
Studieremo gli Immunogeni, sostanze che Stimolano il sistema
immunitario presenti nella porzione dell’antigene che viene
individuato dal sistema immunitario; I componenti che entrano in
funzione nel sistema immunitario, quali le immunoglobuline ed altre
molecole che entrano in contatto con l’antigene, sia per la
presentazione MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) sia
l’attivazione di una particolare classe quali i linfociti T, in oltre ci
sono delle sostanze che regolano ed orientano la risposa cioè le
Citochine e i loro recettori; Altra molecola importante del sistema
immunitario è il Complemento che attiva i linfociti; Immunità dei
trapianti, tumori, fino alle immunodeficienze cioè carenze sin dalla
nascita.
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Appunti di dodo
Il termine immunologia deriva dal vocabolo Immunitas (immunità)
cioè resistenza contro determinate sostanze estranee.
Primo ricercatore fu Edward Jenner che formulò il primo vaccino
(1769) contro il Virus del Vaiolo bovino, dove notò che alcuni
lavoratori (mungitori) erano immuni contro il virus del vaiolo Umano
perché erano stati in contatto con bovini malti di vaiolo.
Da questa osservazione Jenner pensò che era possibile
immunizzarli contro il vaiolo utilizzando il virus del vaiolo bovino che
nell’uomo non dava luogo alla malattia ma lo immunizzava contro di
esso, formulando il primo vaccino!
Altri successi della prevenzione: Difterite (Batterio), il cui agente
biologico è Corynebacterium che agisce con una tossina;
Poliomielite (enterovirus), grave malattia infettiva a carico del
sistema nervoso centrale che colpisce soprattutto i neuroni motori
del midollo spinale, il cui contagio avviene attraverso l'ingestione di
acqua, cibi contaminati o tramite la saliva e le goccioline emesse
con i colpi di tosse o starnuti da soggetti ammalati o portatori sani;
Morbillo che può portare ad encefalite.
Non tutte le sostanze posso stimolare il sistema immunitario quindi
si è costretti a volte somministrare sostanze che Stimolano il
sistema immunitario detti Aduivanti.
Il sistema immunitario nel corso dei secoli si è Specializzato a
costruire difese di tipo anticorpale contro numerosi agenti patogeni.
Nell’immunità possiamo distinguere due classi di immunità:
Innata ed Adattativa o Acquisita.
• Immunità Innata (risposta rapida) risiede in cellule dove hanno
ricevuto, nel loro corredo genetico (ereditato), una serie di
informazioni per produrre determinate proteine per interagire
contro determinate infezioni.
I componenti principali dell’immunità innata sono: Gli Epiteli,
Neutrofili e Macrofagi (azione fagocitarla) e Natural Killer (NK)
che hanno attività citotossica, il Sistema del Complemento, le
Citochine e Chemochine.
• Immunità Adattativa o Acquisita non è presente dalla nascita,
come quella innata, ma si sviluppa in risposta alle infezioni,
dove gli attori principali, sono i Linfociti T e B, i quali
riconoscono milioni di Antigeni grazie ai recettori che essi
stessi producono, quindi Non Rientrano Nel Patrimonio
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Appunti di dodo
Ereditario ma il sistema immunitario li deve costruire negli
organi Linfoidi Primari
Il sistema immunitario deve poter rispondere dai Virus, Batteri,
Funghi fino ai Parassiti, inoltre bisogna tener presente anche le
dimensioni degli agenti patogeni, che si può andare dai manometri
fino a metri.
Il sistema immunitario deve essere capace di differenziare non solo
il differenziamento ma anche il meccanismo con cui agire;
rispondere rapidamente, di espandere e diversificare la risposta
immunitaria.
Una fusione che limita il sistema immunitario, soprattutto a carico
dei quello adattativo è la velocità di risposta che si presenta lenta,
ma molto facilitato dal sistema innato che rappresenta la prima
difesa sia temporale che del riconoscimento.
Per velocizzare la risposta ci serviamo della Vaccinazione.
La risposta Primaria è lenta non è specifica nella funzione, ma la
vera e propria risposta è quella Secondaria che è capace di
combattere l’agente estraneo avvantaggiata perchè trova un certo
numero di cellule che hanno risposto e che memorizzano, dette
cellule della Memoria, le quali non hanno solo la Funzione di
Memorizzare ma anche Rispondere a quel determinato antigene.
Ma un estrema specializzazione può creare qualche problema, nel
corso dell’espansione il sistema immunitario può commettere degli
errori.
Per evitare di commettere errori il sistema si avvale di Segnali ad
esempio la reazione infiammatoria, detti anche secondi segnali.
Se non ci sono i secondi segnali si va incontro che il sistema
immunitario le riconosce come segnali propri.
Altro errore è che il sistema immunitario si può rivolgere contro il
proprio organismo dette malattie Autoimmuni.
Il concetto di Patogenicità risiede nel fatto che un determinato
microrganismo può creare danno.
L’enorme espansione di riconoscimento è dato dal variare del DNA
presente nei linfociti T e B cioè ogni linfocita maturo presenta un
DNA ben specifico cioè è avvenuto una ricombinazione per quei
geni, materno e paterno, i quali si sono specializzati o diversificati
nel riconoscere un singolo antigene.
Questa diversificazione deve essere in un certo modo Limitata, in
quanto nei linfoidi primari non è possibile la formazione di linfociti
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che riconoscono il Self cioè di distinguere il Self dal Non-Sef
(concetto di Proprio e Non Proprio cioè riconosco o non riconosco
quella sostanza estranea) che avviene negli organi linfoidi primari.
Le cellule poi devono essere Selezionate per la Loro Specificità
perché non tutte le cellule che escono dagli organi linfoidi primari
verranno attivate ma verranno attivate e rese sempre più specifiche
pochissimi cloni rispetto a quelli che si generano negli organi linfoidi
primari.
Altra funzione è quella di Amplificare una particolare risposta cioè
all’interno degli organi linfoidi primari esistono più di una specie ma
quella che deve essere selettivamente amplificata è la specie più
adatta a quella particolare risposta.
Poi abbiamo la differenza tra una cellula che è infettata da virus e
un'altra cosa è rispondere contro un batterio che sta per infettare
un'altra cellula o tessuto.
In alcuni casi abbiamo antigeni intracellulari o extracellulari.
Questa diversificazione può avvenire in momenti successivi ad
esempio nella risposta primaria si ha un tipo di risposta ma al
secondo incontro la risposta va a diversificarsi per essere molto più
aggressiva verso un particolare agente biologico, quindi si ha una
diversa modalità di risposta.
Il tutto poi deve Spegnersi, nel momento in cui si allontana la
sostanza estranea il sistema immunitario deve smettere si
funzionare per cui ci sono meccanismi che controllano la risposta
immunitaria. Ma spegnere non significa Dimenticare ma Ricordare
cioè il sistema immunitario deve essere pronto per i successivi
incontri dove risponderà in modo immediato, attento, quindi si avrà
una risposta immunitaria Secondaria cioè avrà memoria di questo
secondo incontro e non più come una risposta primaria.
La Ridondanza cioè più tipi cellulari sono capaci di effettuare quasi
la stessa cosa il che significa se un tipo cellulare fallisce ci sono
altre cellula che svolgono la stessa azione cioè avere finzioni
duplicate.
Il sistema immunitario deve essere capace di Reinventarsi nelle
proprie funzioni, spesso troviamo degli agenti biologici che variano
la loro conformazione, ad esempio come un parassita che provoca
la malaria Plasmodio che può variare i propri antigeni, oppure nel
campo dei virus L’Influenza che da un anno all’altro varia i propri
antigeni quindi si può intervenire con la Vaccinazione di anno in
anno, ma nel caso della malaria, oggi, è difficile trovare un vaccino.
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Quindi per avere una risposta Ottimale bisogna avere due Fasi:
una Prima Fase di risposta immediata non specifica per un singolo
antigene ma verso una classe di antigeni che caratterizzano un
determinato patogeno quindi risposta INNATA quindi rapida perchè
presentano una serie di recettori che ereditiamo dai nostri genitori,
non sempre sufficiente ed ecco che entra la Seconda Fase quella
ADATTATIVA che può agire con circa trenta differenti tipi di
risposte immunitarie, è estremamente precisa e più mantenere
memoria di un determinato incontro utile per secondi e terzi incontri
ma lo sviluppo della memoria lo si può fare anche con la
Vaccinazione.
Tempi di risposta
Innata da 0 alle 12 ore successive
Adattativa 12 ore fino a diversi giorni
Risposta primaria “Cellule Vergini” o naive
Risposta secondaria o cellule della memoria
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Immuno Medici 1.2 (Mercoledì 5 ottobre 2011)
Principali differenze tra Immunità Innata ed Adattativa
Come gia accennato i componenti dell’immunità Innata sono le
barriere fisiche come la cute e tutti gli atri sui componenti come peli,
unghie che possono rappresentare una valida barriera contro
l’intrusione di sostanze estranee soprattutto di batteri. Oltre alla
barriera esterna degli epiteli dobbiamo considerare anche le
barriere epiteliali interne quali le Mucose come quella
gastrointestinale che quella bronchiale e le loro secrezione tipo il
muco che aiuta l’allontanamento delle sostanze estranee, oppure
l’attività di enzimi come il Lisozima (prodotto dai granulociti
neutrofili, basofili eosinofili, macrofagi, il loro substrato
peptideglicano parete cellulare batteri Gram+ una volta attaccati
assumono forma sferica), contenuto nella saliva e nelle lacrime la
cui azione è quella di rendere la parete batterica più sensibile ai
successivi attacchi compreso lo shack osmotico.
Quindi nelle barriere va considerato l’efetto fisico delle barriere
(cute) sia le sostanze antimicrobiche al suo interno come le
Defenzine; particolari classi di linfociti poco specializzati che
riescono a funzionare come elementi dell’immunità innata, infatti
questi linfociti si ritrovano gia pronti all’interno delle barriere
epiteliali in numero sufficienti per riconoscere un ampia gamma di
sostanze estranee, vengono considerati linfociti che si trovano a
metà strada tra l’immunità innata ed adattativa come il Natural killer
che può intervenire con o senza anticorpi.
Oltre ad enzimi ci sono delle cellule come i linfociti, fagociti, una
particolare classe di linfociti quali i Natural killer (NK), poi ci sono
componenti solubili in circolo come il Complemento, le proteine
della fase acuta che aiutano l’azione successiva dei fagociti.
Lo scopo dell’immunità innata è la rapidità, purtroppo non è
specifica di ogni specifico antigene ma specifica di gruppi di
sostanze estranee.
Meccanismi effettori sono sia mediati da cellule ad esempio
Fagociti, sia di tipo Umorale ad esempio il complemento o il
lisozima, proteine della fase acuta.
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Scopo tu tutti questi meccanismi è di mantenere frenata l’azione del
patogeno nelle ore iniziali e in qualche caso anche giorni per dare
tempo alle difese più sofisticate di potersi organizzare e poi agire.
L’immunità innata, a parte essere rapida, è dare la reazione
infiammatoria, importantissima per il richiamo successivo sia delle
stesse cellule dell’immunità innata che di quelle di tipo adattativa.
Purtroppo ci sono cose che non possono funzionare bene nel corso
dell’immunità innata, infatti l’immunità innata funziona tal quale
all’inizio o alla fine dell’evento infettivo quindi non esiste nessun
adattamento a stimoli differenti, come pure non c’è protezione verso
varianti di patogeni che si possano formare nel corso dell’infezione
che non sono riconosciuti dell’immunità innata.
Da parte dell’immunità innata non c’è possibilità di memorizzare
un’infezione pregressa e quindi di Adattarsi a quella particolare
infezione, quindi Assenza di Memoria.
L’immunità innata è di tipo Costitutivo, cioè che i recettori
dell’immunità innata li ereditiamo in modo identici sulle singole
cellule.
Segnali di danno, di tipo aspecifico quale LPS o LipoPoliSaccarici,
possono attivare le funzioni dell’immunità innata e quindi scatenare
la risposta infiammatoria.
Per quanto riguarda i componenti dobbiamo dividere in componenti
cellulare come i fagociti quali i macrofagi e neutrofili o cellule
Natural Killer (NK) una particolare classe di linfociti che non
possiede recettori specifici.
Per quanto riguarda componenti Umorali quale il complemento,
nella sua parte che si attiva mediante meccanismi dell’immunità
innata e proteine della fase acuta.
Immunità Adattativa è altamente specifica, è antigene specifica non
riconosce una classe di antigeni ma riconosce un Singolo antigene,
avvolte basta un singolo amminoacido o un singolo gruppo chimico
perché l’immunità innata non riconosce più quel determinato
antigene.
Ha la capacità di ricordare infatti il primo incontro con l’antigene, ha
la capacità di amplificare determinate cellule che restano nel nostro
organismo per un determinato periodo, questo periodo si chiama
Memoria Immunologia che è più o meno lungo a seconda della
caratteristica della risposta che è capace di dare quel singolo
antigene.
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Questa memoria da la possibilità di rispondere successivamente in
maniera più veloce, più forte e in maniera più specifica come tipo di
risposta.
Si adatta molto bene ad un’eventuale evoluzione del patogeno,
quindi variazioni degli antigeni o l’estrema variabilità di grandi
numeri di antigeni che riconosce, consente al sistema di essere
molto adattabile ai vari stimoli patogeni che può incontrare.
Tuttavia i patogeni usano alcuni “trucchi” che possono adottare per
sfuggire al sistema immunitario: Possono presentare degli antigeni
“nascosti” come nei parassiti che utilizzano dei veri e propri scudi
davanti agli antigeni o addirittura cambiarli nel tempo o provocare
un abbattimento delle difese immunitarie mediante la produzione di
molecole immunosoppressive come ad esempio alcune citochine,
importantissime per la regolazione della risposta immunitaria e virus
che abbattono la produzione di determinate citochine
importantissime per la risposta contro questi virus.
Quindi specificità = memoria e adattabilità.
Per quanto riguarda la caratteristiche dell’immunità adattativa i
recettori sono codificati da segmenti multipli di geni che da la
potenzialità al nostro genoma di codificare per molte più proteine
però i pezzi di geni devono essere adeguatamente riarrangiati
quindi senza un corretto riarrangiamento non potranno produrre un
buon recettore come i linfociti B e T i quali recettori sono Tcr (T cell
receptor responsabile del riconoscimento degli antigeni presentati
da MHC, recettore presente su tutti i T maturi) e Bcr (non ha
bisogno di presentazione da parte di MHC, inoltre può essere
staccato dalla cellula B e viaggiare nei fluidi) quali recettori sono
prodotti sono dopo riarrangiamento dei geni dei segmenti multipli.
Altro concetto è la Distribuzione Clonale di questi recettori, cioè
come abbiamo detto nell’immunità innata i recettori sono tutti
presenti contemporaneamente su ogni cellule ad esempio
macrofago, mentre sul linfocita il recettore necessario per il
riconoscimento specifico è presente in un solo tipo quindi tutti i cloni
prodotti avranno quella singola specificità quindi Distribuzione
Clonale singoli cloni hanno singole specificità.
Inoltre i linfociti hanno la capacità di distinguere singole molecole la
sostituzione di un singolo amminoacido perché una proteina non
può non essere più riconosciuta dall’immunità adattativa o recettori
che riescono ad individuare strutture destro o levogire.
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L’immunità specifica si divide in due grossi gruppi: di tipo Umorale e
di tipo Cellulo-mediata.
L’unità Umorale è mediata dai linfociti B mentre la Cellulo-mediata
dai linfociti T, ma va considerato che i linfociti T in molti casi
aiutano i B.
Il suo target ad esempio, sui batteri extracellulare, virus, mediante
l’unita umorale, queste sostanze che circolano sono capaci di
Bloccare cioè rendere una tossina inattiva mediante una molecola
secreta dall’immunità adattativa ad esempio un virus può non più
entrare all’interno della cellule se c’è un anticorpo che va a bloccare
le proteine indispensabili per l’attecchimento sulla cellula, o rendere
fagocitabili questi microbi esterni.
L’unità Cellulo-mediata è la risposta a microbi Intracellulari, ad
esempio microbi intracellulari nei macrofagi non potranno mai
essere attaccati da sostanze solubili ma avranno bisogno di linfociti
di tipo T che devono andare ad interagire con la cellula per poter
innescare quei meccanismi di distruzione all’interno della cellula, è
il caso del linfocita T che va a stimolare un macrofago ad attivarsi
per distruggere i microbi che si trovano all’interno; altre volte il
linfocita T interagisce con una cellula infettata da un virus e per
impedire la replicazione e diffusione di questi virus fa morire la
cellula in modo apoptotico, il linfocita preferisce sacrificare la cellula
per impedire l’invasione in altre cellule che si trovano accanto alla
cellula infettata, quindi tipica azione Cellulo-mediata.
Esistono due tipi di immunizzazioni, Attivo o Passivo le quali
presentano vantaggi e svantaggi.
Nel caso dell’immunità Passiva, se vogliamo eliminare subito
l’effetto di una tossina (tetano, bacillo Clostridium “clava” tetani,
gram positivo sporigeno) andremo a somministrare non il vaccino,
ma daremo direttamente delle sostanze (siero) che andranno a
bloccare direttamente la tossina cioè anticorpi che sono stati
selezionati contro quella tossina, quindi ha un’azione immediata ma
il suo svantaggio è che non conserva memoria, perché non
abbiamo fatto espandere quei coloni e resa la conoscenza di
questo passaggio.
Nel caso dell’immunità Attiva andremo a stimolare l’organismo
direttamente con frazioni dell’agente microbico e la cosa importante
si manterrà memoria di questo contatto, la cosa negativa è che ci
vorrà del tempo.
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Dove Nascono, Vivono ed Agiscono le cellule del sistema
immunitario?
Le cellule del sistema immunitario di tipo Adattativo nascono negli
organi Linfoidi Primari (timo T, midollo osseo B), infatti qui si
riorganizzano i geni per poter riprodurre poi i vari recettori ed avere
una selezione idonea per funzionare quindi avere un idoneità,
verificare un corretto riarrangiamento dei geni e quindi il
funzionamento del TCR e BCR e verificare che non si producono
TCR e BCR contro antigeni Self.
Quindi dagli organo linfoidi primari escono i cosiddetti linfociti
“Vergini” cioè mai stati attivati.
Il primo incontro con l’antigene avviene negli organi Linfoidi
Secondari (tonsille, adenoidi, linfonodi, la polpa bianca della milza,
organi linfoidi associati alla cute e alle mucose MALT).
•
I linfociti naive raggiungono gli organi linfoidi primari, poi
ricircolano nel sangue, se attivati raggiungono la sede
infiammatoria, se invece non hanno incontrato nessun
antigene continuano a ricircolare negli organi linfoidi
secondari. Le molecole che governano questo tipo di
circolazione infatti in questa particolare circolazione, negli
organi linfoidi secondari sono localizzate le cellule capaci di
presentare l’antigene infatti è negli organi linfoidi secondari
che viene Concentrato l’antigene estranio, per cui altra
funzione degli organi linfoidi secondari è Raccogliere tutte le
cellule, segnali dannosi che provengono dai tessuti infiammati
o da dov’è avvenuta l’introduzione del patogeno.
Vari tipi di recettori presenti, sulle cellule dell’immunità innata, sono
ad esempio Toll-like receptor (TLR) che si trovano sulla superficie
delle plasma membrane degli endosomidelle celle dendridiche, dei
fagociti, delle cellule endoteliali. I recettori TLR riconoscono una
serie di molecole virali e batteriche.
Un'altra classe di recettori sono quelle delle Lectine che sono
capaci di riconoscere il Mannosio quindi sono capaci di distinguere
la superficie di un batterio da una superficie di una nostra cellula.
Altra classe sono i recettori Spazzini (presenti sui macrofagi),
oppure LNR capaci di riconoscere i peptidoglicani e recettori che
riconoscono N-formil-metionina cioè il primo amminoacido delle
proteine dei batteri che mediante questo semplice riconoscimento è
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possibile, per il sistema immunitario innato, riconoscere una
proteina batteria da una nostra proteina.
Per quanto riguarda le molecole solubili come Pentraxine,
Collectine capaci di aiutare il successivo riconoscimento delle
sostanze riconosciute dal sistema immunitario innato.
Un’altra funzione del sistema immunitario innato è di riconoscere il
materiale genomico estranio o eliminare materiale estraneo che
non è d’aiuto per le nostre cellule.
Il sistema immunitario innato, inoltre, riesce a riconoscere un DNA
batterico da un DNA un eucariota, infatti il DNA batterico possiede
delle sequenze ricche di CG poco metilate quindi riesce a stabilire
una differenza ed attivare i meccanismi dell’immunità innata.
Alcuni Profili Molecolari Associati ai Patogeni (PAMP) riconosciuti
dall’immunità innata come ad esempio riconoscere RNA Virale,
dove la caratteristica di questo RNA è quella di passare spesso in
una fase a doppia elica.
Infatti il sistema immunitario innato lo riconosce e lo elimina ed è
quindi un sistema che utilizza per limitare la replicazione dei virus
che nel corso della loro vita producono questo tipo di RNA.
Quando i vari recettori si attivano, le cellule, come prima cosa,
aderiranno meglio all’endotelio quindi si avrà la prima fase
dell’emigrazione ai tessuti, attivano alcune chinasi portando alla
produzione di Interferone che cerca di limitare quelle funzioni della
cellula infettata utili alla replicazione dei virus, favorendo in ultimo la
fagocitosi in quanto riconoscono la superficie del patogeno facendo
attivare i meccanismi di internalizzazione del batterio nei fagociti.
Altri profili molecolari sono: LPS (lipopolisaccaride caratteristico
della parete dei Gram negativi) attiva la funzione dei macrofagi;
Mannosio dei batteri; Fosforilcolina presente in alcune membrane di
batteri riconosciute mediante una proteina di della Fase Acuta detta
Proteina C reattiva plasmatica PCR (prodotta normalmente in
basse quantità, ma in fase d’infezione vengono prodotte delle
citochine che vanno a stimolare il fegato) la sua funzione è quella di
attivare il Complemento attraverso la Via Classica.
Concetto che oggi si rafforza è che l’immunità innata Collabora con
quella adattativa, infatti l’immunità adattativa riesce ad eliminare
anche falsi segnali. Il linfocita si attiva non semplicemente con
l’incontro con l’antigene ma c’è bisogno che il linfocita deve essere
molto Sicuro che quella è una sostanza che sta creando danno e
questo lo stabilisce grazie alla collaborazione con l’immunità innata
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infatti l’innata presenta quei recettori di segnale di danno, di
sostanze estranee non self quindi questo secondo segnale serve
per l’attivazione del linfocita vergine ma nel momento in cui il
linfocita vergine incontra una sostanza che può riconoscere ma la
riconosce senza il secondo segnale, il linfocita vergine andrà
incontro ad Anergia cioè continuerà ad ignorare per sempre quella
sostanza.
•
Citofluorimetro: quanto una sorgente laser va a colpire una
cellula si produce una rifrazione (più è complessa una cellula
più il raggio di luce è rifratto) o una diffrazione (studia la
grandezza della cellule) cioè due parametri ce permettono di
studiare la differenza tra un linfocita da un granulocita.
Immuno Medici 1.3 (Giovedi 6 Ottobre 2011)
Essenzialmente in una differenziazione di tipo funzionale ciascun
linfocita lo ritroviamo in differenti organi linfoidi quindi ciascun
linfocita avrà proverà differenti tipi di superfici che permettono loro
di soffermarsi in particolari tessuti infatti le cellule hanno delle
molecole capaci di indirizzare queste cellule in distretti particolari, la
stesa cosa vale per queste tre classi di linfociti.
La vita e poi l’attivazione di un linfocita passiamo da una fase
vergine giunti a maturazione poi i linfociti che controllano l’antigene
vanno incontro ad attivazione la quale permette che una parte di
linfociti diventa effettrice un'altra parte si mette a riposo e diventa
linfocita disattivato.
Come abbiamo detto i linfociti vergini si vanno a localizzare nei
tessuti linfoidi secondari, mentre i linfociti attivati o quelli effettori
vanno nel tessuto sede di infiammazione mentre, quelli della
memoria sono più distribuiti e vanno sia nel sito di infiammazione,
quindi pronti ad attivarsi o in parte restano residenti nelle mucose.
Qual è il numero di cellule per un particolare antigene?
Un dato importante è sapere che per un singolo antigene il numero
di cellule vergini sono estremamente poche infatti il nostro tessuto
linfoide primario (timo o midollo osseo) produce un enorme
variabilità di cellule vergini che ha una conseguenza che per
ciascun particolare antigene sono presenti pochissime cellule, non
hanno i numeri sufficienti per poter andarsi a localizzare nelle sedi
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dell’infiammazione e quindi poter agire, quindi bisogna amplificare il
numero aumentare cellule vergini.
Mentre per quanto riguarda cellule Attivate, gia pronte per svolgere
la propria azione, per un particolare antigene possiamo avere un
numero estremamente alto di cellule. Naturalmente la distribuzione
di questi antigeni che possono essere riconosciuti dalle cellule
effettrici è molto basso ma il vantaggio che per i pochi antigeni che
sono presenti sono presenti molte cellule.
Le cellule vergini normalmente sono quiescenti e per poter attivare
il proprio ciclo cellulare hanno bisogni dell’antigene, mentre le
cellule attivate hanno pronto il loro sistema di duplicazione e
clonazione ed ecco la ragione per cui queste cellule hanno attivo il
ciclo cellulare quindi consente alle cellule di rimanere in numero
elevato.
Il ciclo cellulare può attivarsi il momento in cui incontrare l’antigene
ma nel momento in cui l’antigene scompare ecco che il cicco
cellulare resta quiescente. Più è quiescente il ciclo cellulare più ci
sarà perdita naturale di cellule della memoria ed ecco che siamo
costretti a fare un Richiamo dopo la prima vaccinazione.
Per quanto riguarda le molecole in superficie un recettore
importante (emopoietica/interferone o α-β-γ) per i linfociti è
l’Interleuchina 2 (citochina) molto importante per attivare il ciclo
cellulare. Nelle cellule vergini che non sono sensibili, cioè non
devono attivare il ciclo cellulare, il recettore dell’interleuchina 2 è
scarso, ma il discorso è diverso per le cellule attivate perché sono
molto sensibili alla interleuchina 2 quindi si avrà un alto numero di
recettori per l’interleuchina 2.
Un altro recettori Homing (consentono al linfocita di essere
indirizzato verso un organo linfoide secondario oppure verso un
organo specifico in cui vi è proliferazione di patogeni) L-selectina
che è presente nei linfociti vergini ma presente in quantità molto
basse nelle cellule della memoria attivati. La differente distribuzione
delle L-selectine comporta che i linfociti vergini aderiranno agli
endoteli che potranno legare la L-selectina, quali gli organi linfoidi
secondari. Il vantaggio di questa “selezione” di tessuti è che gli
organi linfoidi secondari è quel organo deputato alla concentrazione
dell’antigene quindi aumenta la probabilità di far incontrare
l’antigene con i linfociti vergini. Da una parte concentra dall’altra
richiama linfociti; Mentre i linfociti attivati e quelli della memoria
devono lasciare gli organi linfoidi secondari perché hanno ricevuto il
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loro messaggio e non presentano più le selectine ed escono
dall’organo linfoide secondario, ma presentano un integrina CD44
poco presente nei linfociti vergini mentre presente nei linfociti
attivati e quelli della memoria, questo comporta che quando c’è
questo scambio di molecole i linfociti attivati e quelli della memoria
potranno localizzarsi negli endoteli sede di infezioni. Tutto questo è
favorito da altri recettori quali le Chemochine (prodotte durante
l’azione infiammatoria) le quali vengono prodotti dagli organi linfoidi
secondari e dai tessuti infiammati che vanno ad attivare o i linfociti
vergini o linfociti attivati.
CD45 è una molecola di superficie che è capace di regolare la
capacità di una risposta ad un antigene, è una molecola che non è
particolarmente sensibile ai segnali quindi ha bisogno di un forte
segnale per attivare il linfocita vergine, ma nel momento in cui si
attiva la CD45 cambia conformazione e rende il linfocita più
sensibile all’attivazione.
Per quanto riguarda i linfociti B le molecole di superficie sono
differenti dove andranno a produrre un tipo di immunoglobulina
universale come le IgM, mentre se attivato produrrà
immunoglobulina più specifiche (IgG,IgA,IgE) o un aumentata
capacità di interagire con l’antigene o attività diverse. I linfociti
vergini B non hanno nessuna funzione effettrice se non quella di
aspettare l’incontro con l’antigene e quando si attivano sono pronti
a secernere anticorpi.
Le cellule vergini presentano un citoplasma piccolo mentre le
cellule specializzate presentano un citoplasma più grande ed un
apparato del Golgi più sviluppato.
Il linnfociti B possono specializzarsi nella produzione di anticorpi
fino a diventare Plasmacellule.
Anche per i linfociti B c’è un gioco di Chemochine e molecole di
adesione fa sì che questi linfociti si localizzeranno prevalentemente
negli organi linfoidi secondari o nel midollo osseo o tessuti sede di
infiammazione.
Le caratteristiche degli organi linfoidi primari (timo, midollo osseo)
devono presentare dei microambienti capaci di far differenziare le
cellule staminali pluripotenti mediante proteine (citochine) e fattori di
crescita particolari che vano a stimolare la proliferazione e
differenziamento di queste cellule.
La struttura del timo si presenta come un organo bilobato, oculato,
presenta una midollare (maturi dove incontreranno cellule APC le
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Appunti di dodo
quali espongono antigeni MHC self del timo e servono ad eliminare
le cellule T auto reattivee a mantenere cellule T che riconoscono il
Self) e una corticale (riarrangiano i geni per i loro TCR e decidere
quale linea specializzarsi se CD4 o CD8), vasi di ingresso e l’uscita
dei linfociti dal timo, solo quando maturi rientrano nel torrente
circolatorio.
L’ambiente timico è costituito presenta delle lamine di cellule
epiteliali dove aderiscono i linfociti che si stanno sviluppando, si ha
anche la prima “educazione” come ad esempio avere dei buoni
recettori se no la cellula va eliminata mediante apoptosi (incidenza
molto alta, sono pochi i linfociti che lasciano il timo) o che
riconoscono il Self anche in questo caso va eliminata o deve
avvenire la maturazione di quei linfociti capaci di riconoscere quelle
molecole (MHC) che servono alla presentazione di antigeni.
Le cellule timiche per esprimere tutti i possibili antigeni presentano
un fattore di trascrizione particolare chiamato AIRE che è capace di
agire su moti geni del nostro organismo.
Il timo con il passare degli anni regredisce ed il tessuto timico viene
sostituito da tessuto adiposo, quindi in un certo senso nell’adulto si
ha una sorta di invecchiamento del sistema immunitario.
Nella Maturazione dei linfociti, ciascun linfocita è caratterizzato
dalla presenza di determinate proteine sia intra che extracellulari di
superficie quindi studiare queste molecole è possibile studiare il
grado di maturazione di quella cellula linfocitaria. Oggi infatti, negli
studi dei Tumori Linfoidi, è possibile risalire, con adeguati marcatori,
da quale grado di maturazione è partita la cellula tumorale, questo
serve perchè a seconda del grado di maturazione la cellula può
avere delle caratteristiche biologiche differenti.
Alcuni marcatori, evidenziati nella prime fasi di maturazione, sono
ad esempio i TdT (terminal desossiribonucleotide transferasi) un
marcatore tipico di una cellula che ancora non ha terminato il suo
arrangiamento dei geni, una volta terminato il riarrangiamento in
superficie compare un'altra molecola CD3 quindi si capisce che il
Tcr (recettore deputato per la traduzione del segnale) è sintetizzato
quindi presente sulla superficie, quindi in seguito possiamo avere 2
catene che identificano il Tcr che servono alla interazione γδ αβ e
poi anche 2 molecole CD4 e CD8 che identificano le 2 classi di
linfociti che interagiscono con molecole MHC di classe II,
inizialmente presenti entrambi i CD ma poi il linfocita presenterà
solo uno dei due CD.
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Appunti di dodo
Un altro recettore importante per la proliferazione è CD1 e CD2
proliferazione che avviene soprattutto nella fase iniziale per la
presenza di maturazione che porta al riarrangiamento del gene.
Analizzando meglio il processo possiamo dire che attraverso il vaso
entra il linfocita immaturo che ancora non produce Tcr, le cellule
timiche danno l’opportuno stimolo alle cellule per la proliferazione e
per innescare il riarrangiamento per i geni, i geni vengono
riarrangiati e si produce il Tcr.
Prima domanda che si fa il timo: questo Tcr riconosce il Self ? se
non lo riconosce queste cellule vanno in apoptosi, se lo riconosce il
processo va aventi e si chiederà il timo, questa cellula riconosce
l’antigene self? Si e vanno ad apoptosi. Se non riconosce antigeni
self il processo continua e il linfocita si specializza nella funzione
CD4 CD8. nel momento in cui diventa CD4 o CD8 può lasciare la
midollare quindi nel vaso.
Il destino del linfociti B è di entrare negli organi linfoidi secondari
che possono essere linfonodi oppure o il tessuto bianco della milza,
se incontrano l’antigene diventano cellule effettrici se no ricircolano
ancora.
Negli organi linfoidi secondari dobbiamo tener presente che
esistono una serie di vasi che permettono l’ingresso di cellule o
dell’antigene e l’uscita, poi, delle cellule attivate o che sono rimaste
vergini. Infatti individuiamo un vaso Afferente linfatico da dove entra
la linfa che viene drenata del vicino distratto o viceversa questa
individuazione è importante in termini di diagnosi per capire quale
organo o tessuto è stato colpito da patologie.
Il primo linfonodo, sede di infiammazione, recepisce cellule che
sono deputate a presentare l’antigene, le cosiddette APC, poi
abbiamo un vaso arterioso da cui entrano linfociti SOLO vergini che
si sono maturati nel Timo, solo vergini perché il vaso riconosce i
linfociti maturi impedendo loro l’ingrsso ma permettendo l’ingrasso
dei linfociti vergini. Possono entrare linfociti sia T che B.
Dal vaso linfatico Efferente possono uscire sia linfociti che hanno
subito l’incontro con l’antigene che si sono attivati sia linfociti
vergini. Una volta usciti del vaso efferente vanno a finire in un'altra
stazione linfonodale o alla fine nel dotto toracico, quindi rientrare in
circolo.
Nel rientrare in circolo dobbiamo distinguere: se sono rimaste
cellule vergini, quindi percorreranno la strada per rientrare in un
nuovo linfonodo del tessuto linfoide secondario oppure, nel caso in
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Appunti di dodo
cui si sono attivate, si soffermeranno nel tessuto periferico
svolgendo la loro azione, una parte di queste cellule attivate
saranno cellule della memoria o che rimarranno nei tessuti o si
localizzeranno in particolari zone del tessuto linfoide secondario
soprattutto nelle mucose.
Le cellule che sono giunte a maturazione che hanno incontrato
l’antigene o che non lo hanno incontrato usciranno attraverso il
vaso linfatico efferente e non attraverso l’arteria perché dall’arteria
usciranno solo i linfociti vergini o non attivi (da effettuare un
controllo perché sul registratore non si sentiva bene questa parte
sottolineata)
Un linfocita vergine per entrare selettivamente in un linfonodo
linfoide secondario, deve essere riconosciuto da alcune molecole
del endotelio del linfonodo il cui endotelio ha una caratteristica
morfologica particolare chiamato HEV cioè cellule endoteliali di alto
spessore.
Con tecniche di immunofluorescenza si possono individuare sia i T
(rossa) che B (verde).
Dal punto di vista strutturale la polpa bianca è diversa dal linfonodo
ma funzionalmente sono molto simili perché entrambe presentano
delle zone per la proliferazione all’attivazione sia dai T che dei B.
Altro tessuto linfoide secondario è quello associato alle mucose
(MALT) le quali hanno nel loro interno delle cellule già specializzate
perché sono soggette ad un continuo incontro con degli antigeni
esterni o potenziali patogeni come ad esempio l’intestino, tessuto
bronchiale. Anche in questi tessuti sono presenti delle zone
specializzate per far proliferare le cellule B grazie all’aiuto delle
cellule T.
Le cellule vergini, per attraversale l’endotelio HEV, presentano dei
recettori la L-selettina e il recettore per la chemochina CCR7 dove
troveranno il ligando per la L-selettina e la chemochina CCR19 o 21
che attiverà l’ingrasso della cellula attraverso l’endotelio HEV.
Per le cellule attivate avremo il ligando per la L-selettina EP che
troviamo sugli endoteli sede di infiammazione che permette quindi
l’adesione iniziale lenta, ma quello che determina l’arresto stabile
della cellula attivata è invece LFA1 VL4 dove sul endotelio troverà
IGAM1. Anche qui vi sono delle citochine e recettori specifici che
sono indispensabili per questa funzione.
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Appunti di dodo
Immuno Medici 1.4 (Lunedì 10 Ottobre 2011)
Molecole In grado di Legare L'Antigene
Le molecole dell’Immunità Adattativa sono quelle molecole che
interagiscono con l’antigene, molecole prodotte dai linfociti B o T o
che aiutano l’interazione del peptide cioè il Tcr o Bcr.
La grossa differenza tra un Bcr e un Tcr è che il Bcr ha le
immunoglobuline come recettore dove presentano una duplice
funzione Effettrice e Recettoriale.
Per quanto riguarda la funzione Recettoriale le immunoglobuline
possono riconoscere sia macromolecole (proteine, lipidi,
polisaccaridi) che piccoli composti chimici.
Ben diversa è la funzione del Tcr che è capace di riconoscere
porzioni dell’antigene (peptidi) però complessati al complesso MHC.
Le immunoglobuline possono riconoscere grosse porzioni
dell’antigene sia porzioni lineari che conformazionali dell’antigene,
mentre il Tcr riesce a riconoscere pochissimi residui aminoacidici.
Un'altra grossa differenza è l’affinità che influenzerà il tempo di
contatto e le concentrazioni reciproche dell’antigene infatti il Bcr ha
un affinità molto più alta del Tcr ciò comporta un tempo di
associazione piuttosto rapida rispetto al Tcr che ci metterà molto
più tempo per il riconoscimento dell’antigene.
Il riconoscimento dell’antigene deve essere estremamente specifico
se non lo fosse potrebbe portare ad un problema al sistema
immunitario. Essendo molto specifico, la diversificazione tra i
recettori deve essere enorme, più aumenta la specificità più deve
essere presente un numero di diversi recettori capaci di individuare
un antigene specifico, cosa molto diversa che avviene nell’immunità
innata dove sono presenti pochi recettori con una specificità per
una classe di antigeni, il tutto deve avvenire con un’alta affinità con
il concetto di Avidità cioè più siti leganti concorrono al
riconoscimento della stesa porzione dell’antigene, infatti con una
mancata affinità viene incontro l’avidità il numero di interazioni
contemporanee che una di queste molecole più riconoscere
contemporaneamente, altra cosa che deve avvenire bisogna
attivare per ciascun antigene una funzione quanto più possibile
specifica.
Il termine Immunogeno indica una sostanza capace di stimolare il
sistema immunitario
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Appunti di dodo
Antigene è una sostanza riconosciuta come estranea ma che poi
deve essere resa immunogena, ma non tutti gli antigeni possono
essere resi immunogeni.
Altro concetto è che l’antigene viene riconosciuta una piccola
porzione che può essere che più essere chiamata Determinante
antigenica ma avvolte il determinate antigenico per poter essere
immunogeno deve essere coniugato ad un carrier, quindi una
porzione che deve essere riconosciuta deve stimolare il sistema
immunitario viene chiamata Aptene che coniugata al carrier la fa
diventare immunogena.
Nell’ambito dell’antigene distinguiamo Epitopi o Determinanti
antigenici, molto spesso gli antigeni sono estremamente grossi e gli
anticorpi non riesco ad interagire con tutto l’antigene ed ecco che
usano dei siti specifici siti dell’antigene chiamati Determinanti.
Le molecole che riconoscono un antigene attraverso uno o due
determinanti vengono chiamati Anticorpi, prodotti dal Linfociti B che
hanno come recettore gli stessi anticorpi per cui è una molecola
estremamente flessibile nel suo funzionamento deve essere
prodotta sia sottoforma di proteina di membrana che deve fungere
da recettore, sia la stessa molecola deve essere prodotta in forma
solubile ed andare ad agire poi a distanza.
Come detto precedentemente, non tutti gli antigeni sono
immunogeni
ma
ci
sono
fattori
che
contribuiscono
all’immunogenicità di un antigene, fattori come l’Estraneità cioè più
una molecola è estranea maggiori probabilità ci sono che questa
molecola viene riconosciuta ed attivare il sistema immunitario.
Per quanto riguarda la Composizione Chimica, la risposta
immunitaria sarà ben diversa nei confronti di uno zucchero che nei
confronti di una proteina, infatti le modalità di presentazioni
cambiano da molecole a molecole, inoltre influenza anche sulla
struttura primaria o secondaria, ad esempio se un antigene, in un
primo momento presenta una struttura secondaria che viene
riconosciuta, ma in un secondo momento la perde, diventando una
struttura primaria, qual determinato antigene non viene
riconosciuto, oppure una struttura primaria se diventa secondaria
può essere riconosciuta e così via con le altre strutture…
Le porzioni di antigene che vengono riconosciute come strutture
primaria vengono anche detti Determinanti di Sequenza o Lineari,
mentre gli antigeni che vengono riconosciuti grazie alla loro
struttura secondarie, terziarie e quaternarie vengono dette
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Appunti di dodo
Determinati di tipo Conformazionale. Ad esempio esistono delle
allergie verso alcuni componenti dell’uovo come ad esempio una
reazione allergica verso una componente proteica Termolabile o
Termostabile presente nell’uovo, esempio pratico se un bimbo è
sensibile ad una proteina Termolabile probabilmente il bimbo potrà
continuare ad assumente l’uovo solo se sia cotto (detta
ipersensibilità di primo tipo).
Altra caratteristica di un antigene è la sua Forma Fisica la quale
favorirà l’immonogenicità in quanto se si presenterà sempre nella
sua forma nativa favorirà l’azione del sistema immunitario ma in
alcuni casi se una determinata proteina si presenta nella sua forma
denaturata cioè si presenta con una conformazione diversa dalla
forma nativa, il sistema immunitario non la riconoscerà perché il
sistema riconoscerà la forma nativa e non quella mutata.
Per quanto riguarda la Degradazione dell’antigene, per essere
presentato, alle cellule del sistema immunitario (APC) l’antigene
deve essere Processato in componenti più piccoli detti Peptidi, ma
se l’antigene presenta una forma particolarmente resistente non
potrà essere processata quindi presentata.
Esistono anche dei fattori ti tipo Genetico che influenzano
l’immunogenicità come ad esempio tra specie differenti ci può
essere una differenza nell’immunogenicità cioè vuol dire che un
determinato antigene verrà riconosciuto in una specie e non in
un'altra specie, oppure all’interno di individui appartenenti alla
stessa specie, ci possono essere delle variazioni che rendono
l’individuo più o meno sensibile a quel particolare antigene.
Come accennato, l’antigene deve essere Processato e Presentato
da molecole MHC (sono le proteine più variabili all’interno di
individui appartenenti alla stessa specie quindi individui della stessa
specie possono rispondere in maniera differente all’antigene
esempio all’interno di epidemie alcuni individui rispondono meglio di
altri, questo grazie alla variabilità delle molecole MHC) .
Altro fattore è l’Età, come menzionato il Timo va incontro a
regressione e comporta che il numero di linfociti naive che possono
essere prodotti diminuisce sempre di più inoltre, i linfociti naive che
sono stati prodotti nel corso della vita dell’individuo sono destinati a
diminuire sempre più di numero, per cui l’effetto della distruzione
dei linfociti con la regressione del timo che regredisce possono
portare ad una minore risposta immunitaria verso gli antigeni.
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Appunti di dodo
Un altro fattore che influenza l’immunogenicità è la Dose
dell’antigene, nel caso di una risposta primaria è molto importante
una dose che supera un determinato valore, quindi una antigene
per essere aggressivo deve superare (calcolato in concentrazione)
una certa soglia, ma e tale soglia va oltre soprattutto nella risposta
secondaria, può provocare Tolleranza che può essere sia a basse
dosi ad alte dosi. Lo studio della tolleranza è importante perché ci
consente di creare delle buone dosi di vaccinazioni quindi di
prevenire reazioni non volute verso gli allergeni (antigeni innocui),
cioè inserendo il giusto quantitativo di allergene per avere una
risposta efficace.
Altro fattore che influenza l’immunogenicità è l’Introduzione
dell’antigene, la quale via preferita è quella sottocutanea o
intramuscolare questo si effettua perché l’antigene viene confinato
in quella piccola zona, trovando delle cellule ACP molto
specializzate che porteranno l’antigene negli organi linfoidi
secondari
(linfonodi)
mentre
per
quanto
riguarda
la
somministrazione intravenosa è molto più diverso e l’antigene
raggiungerà gli organi linfoidi secondari molto più lentamente, in
ultimo la via gastroenterica che è la via meno usata.
Altro metodo per rendere il soggetto responsivo verso un
determinato antigene è quello dell’uso contemporaneo di sostanze
che incrementano l’immunogenicità definite Adiuvanti (sostanze che
aumentano l’effetto di un vaccino distinguendoli in adiuvanti
Incompleti e Completi: Incompleto è il caso del metodo di Freund
formato da un olio che viene emulsionato con l’acqua dove si
creano delle microvescicole dove viene intrappolato l’antigene dove
verrà rilasciato lentamente; mentre quello Completo, che
aumenterà la sua efficacia nelle prime fasi dell’immunizzazione, ci
aggiungiamo microbatteri morti o porzioni di batteri che stimolano
l’immunità innata. Per cui avremo un doppio effetto: rendere
l’antigene parzialmente insolubile, il rilascio lento dell’antigene,
l’attivazione, con porzioni di batteri, dell’immunità innata inducendo
Costimolazione che è il secondo segnale per l’attivazione dei
linfociti).
Altro fattore che influenza l’immunogenicità è la Natura Chimica,
oltre alle proteine sono presenti anche gli Zuccheri (esempio
mannosio) i quali sono riconosciuti direttamente dal linfociti B,
oppure gli Acidi Nucleici possono fungere da immunogeni come in
molte malattie dette connettiviti oppure i Lipidi.
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Nella natura chimica non tutti gli antigeni vengono riconosciuti dalle
stesse cellule come ad esempio antigeni che non hanno bisogno
dell’aiuto delle cellule T, chiamate anche Timo Indipendenti, cioè il
sistema
immunitario
risponde
indipendentemente
dal
coinvolgimento delle cellule T come i polisaccaridi la quale
caratteristica si presenta con una struttura complessa ma i suoi
residui riconosciuti del sistema immunitario è identico in tutta la
struttura attivando i linfociti B dando inizio ad un’attivazione
policlonale, come i flagelli dei Gram + e Gram –
Gli antigeni T dipendenti sono le proteine che dovranno essere
elaborate e presentate a i linfociti T dove il TCR va a riconoscere
una specifica sequenza di aminoacidi quindi una fase importante
del riconoscimento è denaturare la proteina, spezzettarla in peptidi
quindi rendendola presentabile ai linfociti T mentre il linfocita B
riconosce più aminoacidi contemporaneamente disposti in maniera
lineare i linfociti T riconoscono solo piccole (7/11) sequenze di
aminoacidi dove il TCR riconoscerà solo 2 o 3 aminoacidi
all’interno del piccolo frammento di aminoacidi. Grazie al singolo
aminoacido il nostro sistema immunitario potrà riconoscere proteine
Self che si sono alterate, come nel caso dei tumori dove una cellula
tumorale crea proteine non self.
Anche il peso molecolare influenza l’immunogenicità.
Le
Immunoglobuline
sono
caratterizzate
dei
domini
immunoglobulinici formati da due serie di strutture piatte di β shift
intrecciate tenute da un ponte S-S. Queste strutture sono molto
presenti nel panorama del sistema immunitario come: nelle
immunoglobuline, nel recettore T, nelle molecole MHC, in alcune
strutture recettoriali nel riconoscimento delle citochine, presenti in
strutture che determineranno le selectine e le addressine.
Le immunoglobuline sono strutture glicoproteiche altamente
variabili.
Il vantaggio strutturale delle immunoglobuline è che essendo
compatte e semplici quando si interciano si rendono molto resistenti.
La struttura di base di una immunoglobulina è formata da una
coppia di catene Pesanti tenute assieme da un ponte S-S, ciascuna
catena pesante è composta da almeno 4 domini globulinici.
Attaccata a ciascuna catena pensante è presente una catena
Leggera tenuta assieme da un ponte S-S. Inoltre all’interno della
struttura possiamo distinguere una zona Variabile amino terminale
(pesante e leggere) e una zona Cotante CH terminale che
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Appunti di dodo
caratterizza le varie classi delle immunoglobuline. Al centro della
molecola troviamo una regione molto flessibile detta Regione
Cerniera, molto importante perché permetterà alle braccia
dell’immunoglobulina di aprirsi e chiudersi a seconda della distanza
dei vari determinanti che deve riconoscere. La forza dell’interazione
viene definita Affinità, mentre la sommatoria delle affinità è definita
Avidità, maggiore è la possibilità di interagire con più determinanti
antigenici maggiore sarà la forza di interazione e maggiore sarà
anche l’avidità.
Il
singolo
determinante
antigenico
è
riconosciuto
contemporaneamente dalle due estremità delle regioni variabili che
sono formate da una porzione pesante e una porzione leggera. Ci
sono immunoglobuline che possono interagire con due determinanti
contemporaneamente presentando una bassa avidità, ma ci sono
immunoglobuline che possono interagire con dieci determinanti
antigenici come nel caso delle IgM quindi l’avidità aumenta!
Le immunoglobuline essendo delle strutture glicoproteiche i
carboidrati rendono la struttura più stabile e meno degradabile e
favoriscono determinate funzioni effettrici.
I domini immunoglobulinici sono estremamente robusti, se usiamo la
papaina va ad interagire con aminoacidi della catena pesante la
quale si dividerà un tre porzioni, 2 porzioni Fab (formate da una
catena pesante e una legera, frammento variabile) e 1 porzione Fc
(formata da due catene pesanti, frammento costante) non più uniti
da ponti S-S. Nel frammento (Fab), risiede la specificità
dell'immunoglobulina, e quindi la sua capacità di reagire con
l'antigene, mentre il frammento (Fc) attua le funzioni effettrici delle
immunoglobuline (fissazione del complemento, recettori cellulari,
etc.). Fc o facilmente cristallizzabile cioè la cristallizzazione di una
proteina si può ottenere solo quando la struttura di una singola
proteina è identica, quindi Fc è identica ma Fab non essendo
identica non è cristallizzabile. Se si usa invece la Pepsina si formerà
un unico frammento Fab2 (uniti da ponte S-S) e due frammenti Fc.
Classi di immunoglobuline vengono prodotte inizialmente come IgM
che è caratterizzata da immunoglobuline Pentameriche cioè una
catena Ј tiene unite cinque immunoglobuline formando un'unica
immunoglobulina con dieci residui riconoscendo dieci residui
antigenici contemporaneamente.
Una immunoglobulina M con alta avidità è necessaria perché
quando viene prodotta inizialmente ha un’affinità più bassa di una
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IgG che successivamente verrà prodotta questo perchè l’incontro
con l’antigene non si è ancora completato per poter effettuare la
maturazione dell’affinità. La IgM nel momento in cui matura l’affinità
avviene lo Scambio di Classe con la produzione di IgG che avranno
meno avidità ma un’affinità maggiore.
Altra classe è quella delle IgE che viene prodotta più tardivamente
durante una risposta immunitaria, altra classe è la IgA
(immunoglobuline secretorie) che viene invece prodotta all’interno
delle mucose.
Le IgG vengono prodotte secondo quattro sottoclassi 1,2,3,4
ciascuno caratterizzata da una funzione propria.
Un'altra immunoglobulina presente soprattutto nel siero è la IgD la
cui funzione avviene in superficie della cellula, infatti distinguiamo
due tipi di immunoglobuline: quelle Recettore e quelle Effettrici cioè,
Recettore deve essere fissa sulla cellula, quindi è presente una
struttura idrofobia che permette l’ancoraggio sulla cellula, mente
quelle Effettrici non deve bloccarsi sulla superficie cellulare, quindi è
presente una porzione aminoacidica idrofilica.
Si può anche avere una condizione in cui un linfocita vergine
incontra l’antigene, si ha una maggiore maturazione dell’affinità che
consente il passaggio ad altra classe o anche passaggio dalla forma
di membrana (recettore) a quella secreta (effettrice). Lo scambio di
classe può essere determinato dalla produzione di citochine durante
l’attivazione dei linfociti B il quale produrrà immunoglobuline
specifiche per determinate funzioni.
Una delle funzioni delle immunoglobuline è quella di attivare il
complemento, o di marcare cellule per farle distruggere delle NK, o
di attivare cellule specifiche quali i Basofili o eosinofili (IgE). Lo
scambio di classe consente la specializzazione funzionale dell’
immunoglobulina, mentre la maturazione l’affinità consente un
riconoscimento più specifico nell’antigene da parte dell’
immunoglobulina.
La funzione della regione cerniera consente di legare due
determinati antigenici contemporaneamente, c’è da dire che non
tute le immunoglobuline hanno una regione cerniera flessibile,
quindi più è flessibile più aumenterà l’avidità verso l’antigene. Le
regioni cernere possono formare reticoli.
Quanto si parla di Valenza dell’interazione ci si riferisce all’intensità
dell’avidità.
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Immuno Medici 1.5 (Lunedì 17 Ottobre 2011)
Generazione e Diversità Ig
Per quanto riguarda il meccanismo della generazione della Diversità
delle Immunoglobuline, TCR e molecole MHC c’è da dire che sono
tre classi di molecole proteiche che devono avere un’adeguata
variabilità in quanto devono interagire con gli antigeni. (L’MHC deve
identificare un individuo all’intero della specie, quindi deve essere
variabile per poter accogliere i vari tipi di peptidi e
contemporaneamente deve poter individuare un individuo o gruppi
di individui all’interno della stessa specie. Alla base della variabilità
dell’MHC c’è un polimorfismo genetico, i geni MHC sono quelli più
polimorfi e contemporaneamente più espressi donando loro più
variabilità al interno dell’MHC. I geni espressi appartengono a tutti e
due i cromosomi, sia materno che paterno, quindi questa
combinazione di polimorfismo, poligenia e coespressione porta una
variabilità all’interno dell’individuo, cioè di accogliere più tipi di
peptidi e contemporaneamente di individuare un individuo all’interno
della specie, fenomeno che avviene nello studio di un trapianto dove
si va a ricercare quella compatibilità tale che può permettere di
effettuare un trapianto, infatti i trapianti sono ostacolati da questa
“Marcatura” che ciascuno di noi ha. Se osserviamo le variabilità del
MHC queste sono localizzate in due zone ben distinte, una è il
Piatto che alloggia il peptide e l’altra è la variabilità dalle catene
laterali che formano il Bordo del Piatto che interagiranno
successivamente con il TCR).
Come gia detto le regioni variabili delle immunoglobuline sono
caratterizzate da due piatti di β shift riuniti da un ponte S-S e
lateralmente ai piatti si formano dei loop importati per l’interazione
con l’antigene.
All’interno della porzione variabile delle immunoglobuline sono
presenti regioni variabili (o ipervariabili) che saranno quelle che
interagiranno con l’antigene tutto il resto servirà solo a stabilizzare
ed a orientare l’innesco loop-antigene. La forma dell’interazione con
l’antigene possono essere le più varie tipo: a Fossetta, Solco, Piatto
Concavo o Protuberanza. Le forze che tengono assieme l’antigene
con l’anticorpo sono forze di tipo non covalente, elettrostatiche,
legami ad idrogeno, di van der waals, forze idrofobiche.
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Appunti di dodo
I determinanti antigenici li possiamo classificare in: di tipo
Conformazionale, antigenici.
Per quanto riguarda L’organizzazione della struttura genica delle
immunoglobuline, un gene deve sempre avere una regione variabile
ed una regione costante. Abbiamo tre regioni cromosomiche, una
sul cromosoma 14 che codifica per tutte le catene pesanti, un locus
sul cromosoma 2 che codifica per tutti i tipi di catene K e un locus
sul cromosoma 22 che codifica per le catene leggere λ.
I Locus della regione Variabile sono organizzati in segmenti, questi
segmenti essendo in posizioni diverse, all’interno del gene,
dovranno avvicinarsi per trascrivere un'unica sequenza utile per la
formazione della catena Variabile (V-D-J ossia Variabile, diversità,
segmenti di unione).
Per la regione Costante (C) nel gene sono presenti vari segmenti C
simili tra di loro ma ciascun segmento C codifica per la porzione C
che caratterizza ciascuna classe di immunoglobulina ad esempio un
segmento C che codificherà per la porzione costante delle IgM o
delle IgD delle sottoclassi γ1 γ2 γ3 γ4 oppure delle catene di tipo ε.
Nella vita di un Linfocita B questo tenderà a produrre prima le
catene M e D poi le γ poi le ε alcune volte le catene α.
Nel caso della catena Leggera basta un unica regione C e non è
presente la regione d.
Una cosa da sottolineare, dopo vari studi (tecnica di Southern blot
per lo studio del DNA, Western blot per le proteine e Northern blot
per RNA) è che il DNA dei linfociti B non è identico rispetto al DNA
di tutto il nostro organismo in quanto si ha una Variabilità di tipo
Combinatorio dei linfociti B cioè durante la formazione di una catena
si elimineranno dei geni che non verranno codificati ma verranno
codificate volo i segmenti VDJ, ma non esiste solo la Variabilità
Combinatoria ma anche quella di tipo Giunzionale che amplificherà
la variabilità delle immunoglobuline e questo lo farà variando le
estremità di ciascun segmento (ad esempio V e J) dove, tramite un
enzima detto RAG (enzima che effettua la riconbinazione genetica)
avvicinerà ancora di più si segmenti (V e J), dopodichè al centro dei
segmenti verranno inserite delle sequenze Palindromiche (sequenze
di basi a simmetria binaria: presentano la stessa sequenza se
vengono lette in direzione 5’-3’) da un enzima detto TdT, in questo
modo le immunoglobuline aumenteranno in misura “teorica”, teorica
perché non tutte le catene immunoglobulineche termineranno la loro
maturazione in quanto è possibile che all’interno delle catene
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Appunti di dodo
aggiunte vengono inserite sequenze di STOP quindi non verranno
tradotte come catene V e J, cosa ben diversa per D che verrà
tradotta sempre corretta. Anche la lunghezza, nell’ambito della
casualità, può determinare una corretta trascrizione infatti le
sequenze devono essere sempre di tre in tre.
Una immunoglobulina appena prodotta presenta un’affinità molto
bassa per l’antigene, per alzare l’affinità il linfocita deve variare la
sequenza di alcuni punti del gene che codifica per quella particolare
immunoglobulina e questo avviene in precise zone detti Centri
Germinativi, nei quali avviene che: il linfocita B prolifera, incontra
l’antigene, ma nel proliferare genera delle mutazioni all’interno delle
regioni Variabili queste mutazioni possono sia aumentare l’affinità
che diminuire l’affinità. I linfociti che diminuiranno l’affinità verranno
deleti quindi si avrà una selezione Negativa (-), mente i linfociti che
incontreranno i linfociti con maggiore affinità, verranno favoriti nella
loro espansione. Le mutazioni si formano al livello della sequenza
VDJ.
Il gene delle immunoglobuline deve poter generare una proteina di
membrana che una proteina secreta e questo avviene perché
sempre all’interno del gene, che codifica la immunoglobulina, vi
sono delle regioni che codificano i questi due differenti segnali, uno
sarà un segnale idrofobico e un altro un segnale che permetterà
l’ingresso nel Golgi quindi sarà esocitato. C’è da dire che entrambe
le sequenze verranno strascritte ma al momento della maturazione
del linfocita solamente una delle due sequenze verrà mantenuta.
Queste sequenze verranno prodotte nel linfocita vergine o nel
linfocita appena attivato ed è qui che il linfocita produrrà
immunoglobuline di membrana che formerà il recettore,
successivamente l’espansione il clone linfocitario giusto diventa
plasmacellula quindi produzione di immunoglobulina di tipo
secretoria. Quindi avverrà uno splicing alternativo che consente
l’espressione contemporanea dallo stesso gene di una molecola
transmembrana e di una di tipo secreta.
Dallo stesso gene inoltre derivano anche le diverse classi di
immunoglobuline come le IgM, le 4 sottoclassi IgG, le 2 sottoclassi
IgA, IgD e IgE.
Ciascuna classe è caratterizzata da un azione effettrice specifica e
una caratteristica fisico-chimica come il trasferimento di
immunoglobuline trasferite dalla madre al feto come la IgG1 ha una
capacità maggiore di passare rispetto alle IgM; oppure associarsi a
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Appunti di dodo
recettori delle cellule come le IgE che le ritroviamo sui mastociti e i
basofili, infatti le IgE sono le molecole effettrici che attivano i
mastociti e dei basofili responsabili delle reazioni di tipo allergico.
Le IgM e le IgD vengono prodotti quasi contemporaneamente dal
linfocita B poi successivamente verranno prodotte prevalentemnete
le IgD, il meccanismo di coespressione di IgM e IgD è sempre un
meccanismo di splicing alternativo.
Per le altre classi di Ig intervengono le Citochine dove governano lo
switch isotipico detto anche Scambio di classe.
Questo scambio di classe avviene sempre al livello genetico, ma
questa volta non avviene all’esterno del gene ma all’interno del gene
dove alle sequenze VDJ verrà affiancata una sequenza, ad
esempio, γ3 e quindi verrà eliminato del DNA quindi questo linfocita
sarà costretto a produrre IgG3, questo meccanismo non è casuale
ma grazie ad opportune Citochine intervengono un riconoscimento
di queste di scambio.
La stessa ricombinazione avviene anche per la formazione del TCR.
Immuno Medici 1.6 (Lunedì 24 Ottobre 2011)
Il riassemblaggio delle regioni variabili dei linfociti sia T che B è un
evento Irreversibile cioè un linfocita da quel momento in poi è
destinato a riconoscere solo quella determinata specificità, questo
vale sia per la specificità Combinatoria che Giunzionale.
Altra variazione che avviene solo nei linfociti B è l’ipermitazione
somantica cioè mutazioni puntiformi localizzate nelle regioni Variabili
che consentono un incremento dell’affinità.
Mediante le vaccinazioni è possibile indurre la produzione di Ig, ad
esempio se si somministra un siero ad un animale da laboratorio lui
produrrà il cosiddetto Antisiero (detto anche Policlonale perché
deriva da più cloni linfocitari) cioè formato da tutte quelle Ig dove
andranno riconoscere i vari determinanti di quell’antigene. Ma
avvolte questo non è sufficiente, avvolte per aumentare la specificità
verso un antigene ci avvaliamo della tecnica degli anticorpi
Monoclonale, cioè riprodurre dei anticorpi capaci di riconoscere un
singolo determinante antigenico quindi estremamente specifico. Gli
anticorpi Monoclonali possono essere prodotti sempre grazie ad
animali di laboratorio (Topo) dove si andrà ad immunizzare il topo
somministrando sotto cute l’antigene con adiuvanti, qui si avrà
l’espansione dei cloni capaci di produrre varie Ig contro quel
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Appunti di dodo
antigene. Per stabile se è avvenuta la reazione si preleva un pò di
siero dal topo, si osserva se è avvenuta la reazione antigeneanticorpo, dopodichè si preleva la milza che conterrà vari cloni
linfocitari attivati verso l’antigene inoculato, a questo punto bisogna
rendere immortali i linfociti B e questo si fa mettendoli in coltura
dove vivono per un certo numero di passaggi che si effettuano
fondendo i linfociti B con una linea cellulare molto simili ai linfociti B
quali i Mielomi (tumore a partenza da cellule B che producono
anticorpi) cellule immortali dove doneranno immortalità ai linfociti B,
quindi si andrà a selezionare quei linfociti B che presentano
entrambi i patrimoni genetici (Linfocitario e di Mieloma). La
selezione di una cellule immortale di mieloma, per effettuare questo
procedimento, si effettua sulla base di un difetto genetico cioè la
mancanza di un enzima detto ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi (HGPRT). Questa mancanza consente di selezionare
cellule che non sono capaci di crescere in presenza aminopterina
che blocca la sintesi delle purine, quindi non si ha la sintesi di un
DNA completo, quindi queste cellule di mieloma si dovranno
crescere in terreni ricchi di aminopterina. I linfociti B a questo punto
riescono ad assorbire il patrimonio genetico dei mielomi e si avranno
gli ibridomi a questo punto si selezionano gli ibridomi e si faranno
crescere in un terreno detto HAT, in fine avremo linfociti/mielomi
capaci di sintetizzare Ig specifici sia di essere immortali (ricordiamo
che il linfociti B hanno una breve vita, in questo modo li rendiamo
immortali) in ultimo selezioniamo un clone per quel determinante
antigentico e lo si fa diluendo il terreno HAT con la presenza di
queste celle nel pozzetto non più di 2 cellule le si fanno proliferare
poi le si vanno ad analizzare il contenuto di Ig di ciascun pozzetto
quindi si passa alla moltiplicazione di questi ibridomi o in incubatrici
o all’interno del peritonei di animali da laboratorio.
Gli anticorpi monoclonali sono utili in medicina perché, ad esempio,
nella diagnostica di laboratorio si possono metter appunto dei
dosaggi radioimmunologici oppure si possono utilizzare per terapie
specifiche verso cellule tumorali oppure si possono utilizzare in
diagnostica per immagine dove possono rendere più visibile un
eventuale neoplasia, in quanto si possono associare sostanze
fluorescente.
Nella risposta immunitaria verso i patogeni va distinta la risposta
verso i patogeni Citosolici, Intravescicolari ed Extracellulari.
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Appunti di dodo
Nei patogeni Citosolici la presentazione avviene mediante molecole
MHC di classe I° quindi gli antigeni verranno presentati ai linfociti
CD8, per quelli Intravesicolari o Extracellulari la presentazione
avviene mediante molecole MHC di classe II° e presentati ai linfociti
CD4.
Il Complemento si attiva con almeno tre metodi differenti dove alla
fine della sua attivazione potrà dare attivazione della via Classica,
Lectinica e una via Alternativa.
L’attivazione mediante la via Classica è una via che richiede la
formazione del complesso antigene/anticorpo, se non avviene
questo complesso la via non si attiva.
Mentre per la Lectinica e la via Alternativa non hanno bisogno di
anticorpi per l’attivazione ed adottano sistemi di attivazione tipici
dell’immunità innata.
Il risultato finale sarà che in quel punto si avrà un richiamo di cellule
dell’infiammazione e l’attivazione di queste cellule, quindi
l’attivazione degli aventi infiammatori.
Altra cosa che può fare il complemento è che nel momento in cui
forma dei complessi con i patogeni questi complessi potranno
essere più facilmente fagocitati detta azione di Opsonizzazione, in
altri casi il complemento può uccidere direttamente cellule o
estranee o anomale.
Tutte e tre le vie di attivazione convergono tutte nella C3-convertasi
con meccanismi diversi a seconda da dove parte l’attivazione, come
ad esempio i componenti tipici della via classica è la via C1Q C1R
C1S che poi vanno ad attivare C2 e C4 che sono comuni alla via
Lectinica quale componente specifico è la proteina legante il
mannosio che presenta due proteine Mast1 e Mast2 che sono molto
simili a C1R C1S, andando ad attivare C2 e C4 e quindi vanno ad
attivare la c3-convertasi.
Per la via Alternativa si parte direttamente da C3 in maniera
spontanea dove andrà ad attivare la C3-convertasi.
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Appunti di dodo
Immuno Medici 1.7 (Lunedì 31 Ottobre 2011)
Complemento
Abbiamo visto che possono essere prodotte Ig calassi differenti, la
produzione delle varie classi non è casuale, ma a seconda del tipo
di risposta di azione effettrice interverranno alcune citochine nel
cambio di classe.
Ciascuna calasse di Ig è caratterizzata da un peso molecolare
oppure la loro emivita nel torrente circolatorio, ad esempio le Ig con
peso maggiore sono le IgM, come già menzionato le IgM non
riescono a passare la placenta ma ad esempio le IgG1 e le IgG3
passano senza problemi.
Altra caratteristica è nei livelli ad esempio si passa dai 9mg/ml delle
IgG1 ai livelli estremamente bassi delle IgE 5x10-5.
Non tutte le Ig effettuano tutto ma ci sono Ig che sono specializzate
in determinate azioni come le Ig che attivano il complemento sono le
IgM, IgG3 e le IgG1 le varie Ig non riescono ad attivare il
complemento se no mediante altri tipi di meccanismi.
Altre caratteristiche di alcune Ig è il legame ai macrofaci e ai fagociti
cioè la capacità di legare antigeni che sono stati legati dalle Ig,
normalmente
il
legame
avviene
prima
all’antigene
e
successivamente intervengono macrofagi e fagociti sulla superficie
di queste cellule che sono state marcate dagli anticorpi. In questo
caso gli anticorpi vanno a riconoscere l’antigene, si aggregano e
quindi attrattati dai macrofago o fagociti.
Ci sono alcune cellule, come le mastocellule e basofili, che
riconoscono la porzione Fc di una particolare classe di Ig come le
IgE, quindi solo queste cellule risponderanno agli antigeni che sono
riconosciuti dalle IgE (come nelle allergie).
Altra molecola con cui possono interagire le porzioni costanti delle Ig
è la proteina degli stafilococchi infatti solo le IgG solo posso
interagire con gli stafilococchi.
Nelle fasi di attivazione del complemento troviamo proteine
specifiche, un complesso universale e proteine specifiche per
l’azione effettrice.
Come gia detto, per la via classica proteine specifiche è il
complesso C1QRS, per la via lectinica è una proteina legante il
mannosio molto simile nel funzionamento e nella struttura del
complesso C1QRS, per la via alternativa è presente il componente
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Appunti di dodo
C3 che è comune anche alle altre vie che però si attiva in una
maniera particolare dove al centro della cascata si ha sempre
un’attività della C3-convertasi che scinde il C3 in C3b, C3a, C5a
ance questo verrà clivato (diviso) si giunge alla vera e propria
azione effettrice.
Si parla di cascata complementare perchè le varie fasi del
complemento comprendono delle attivazioni enzimatiche in
sequenza che fa sì che nel corso di ciascuna fase ci sia
un’amplificazione del segnale iniziale.
Le altre molecole con azione effettrice quali C5b alla C9 possono
formare complessi di attacco alla membrana e che servono a lisare
le cellule di alcuni patogeni e di cellule estranee.
Il complesso C1QRS serve la prima via di attivazione del
complemento per la via classica è formato da un esamero ha una
forma di un ombrello rovesciato dove al centro si troveranno le
molecole C1R C1S quando il complesso reagisce con la porzione
Fc delle Ig quali IgM, IgG3 e le IgG1 si ha una distorsione del
esamero quindi C1R attiva C1S attivando il complemento
interagendo con Fc. C1S attiva andrà a clivare C4 dove si formerà
C4b che rimarrà sulla superficie in prossimità del complesso
antigene anticorpo e C4a resterà solubile. C4b legherà C2 dove
verrà clivato da C1S in C2a e C2b formando il complesso C4b2b
che andrà a clivare un altro componente del complemento che si
chiama C3 che interagirà con C4b2b dove formerà C3b che resterà
attaccato al complesso dove si libererà C3a.
C1Q effettua una sorta di mediatore tra l’anticorpo e la superficie del
patogeno questo legame attiva C1R che cliva a sua volta C1S che a
sua colta va a clivare C4 e C2. C4 clivato forma C4b si lega al
patogeno e C4a resta in soluzione ed è un mediatore
dell’infiammazione. C2 viene olivato e forma C2b che insieme a C4
forma la c3-convertasi, C2 resta in soluzione come una chinina
vasoattiva il quale è uno di quei peptidi che mediano l’infiammazione
Per quanto riguarda il clivaggio di C3 le C3b agiscono come
Opsonine cioè esistono recettori di C3 sui fagociti che riescono a
riconoscere i patogeni marcati da C3 (Ricordiamo il fagocita può
riconoscere un patogeno in vari modi o perché riconosce
direttamente l’anticorpo o perché riconosce il C3 che si è formato
con l’attivazione del complemento oppure, come avviene
nell’immunità innata, riconosce direttamente alcune molecole di
superficie).
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Appunti di dodo
Per quanto riguarda la via Lectinica usa una proteina che è molto
simile al C1QRS ma invece di andare a riconoscere Fc vanno a
riconoscere il mannosio. Le molecole della via lectinica si
attiveranno soltanto quando incontrano il mannosio dei batteri e non
quello delle nostre cellule perché la struttura delle molecole della via
lectinica ha una disposizione spaziale molto simile ai residui del
nostro mannosio delle nostre cellule, ma quando incontra il
mannosio dei batteri, che si presenta disposto differentemente dalle
nostre cellule, la struttura della via lectinica cambia conformazione
attivando le attività enzimatiche attivando la cascata del
complemento come avviene nella via alternativa C1QRS.
Molte molecole del complemento hanno delle particolarità, ad
esempio C4 all’interno della catene si forma un ponte detto
Tioesterico (legame tra un atomo di zolfo e uno di carbonio e un
atomo di ossigeno con un doppio legato al carbonio S-C=0) che è
un legame molto Stabile ma nel momento in cui si ha il clivaggio di
C1S il legame tioestere si espone a tutte le altre molecole che vi
sono intorno ad esempio se incontra H2O si disattiverà ma se
incontra un a proteina o un residuo carbossilico di un patogeno si
attiverà questo renderà confinato (concetto confinante) la molecola
C4 sul patogeno.
Abbiamo detto che le molecole del complemento sono molto stabili
ma per quanto riguarda C3 è una molecola molto instabile infatti è
una molecola che si può attivare spontaneamente anche senza la
c3-convertasi ed è il caso se C3 si legherà ad una cellula patogena
o una cellula non patogena infatti esistono dei meccanismi che
limitano l’attivazione spontanea di C3 presenti sulle nostre cellule
evitando l’attivazione di c3-convertasi. Se l’attivazione avviene sulla
cellula estranea il fattore c3-convertasi viene stabilizzato da una
proteina detta Fattore P (Properdina), ma se avviene su di una
nostra cellula intervengono delle proteine Specie Specifiche (Cr1,
proteina H, Mcp o CD46, proteina α) che impediscono l’attivazione
del complemento impedendo l’attacco del fattore P stabilizzante. Ad
esempio per i trapianti tra specie differenti (allotrapianti) può creare
problemi in quanto una delle complicanze sarà proprio l’attivazione
spontanea di C3b che non ha la possibilità di essere regolato dalle
proteine Specie Specifiche, mentre tra specie simili (xenotrapianto) il
problema non sussisterà.
Le proteine Specie Specifiche non si limitano solamente ad impedire
il legame del fattore P ma possono richiamare un altro fatto detto I
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Appunti di dodo
(inibente) che clivando C3b lo rende inattivo ma questo non succede
quando interviene la proteina Daf che stabilizzando impedisce il
fattore I, quindi da la possibilità di formare ulteriori molecole di
C3quindi alla fine avremo una inattivazione sulla cellula dell’ospite
(cellule ospite vuol dire che è una nostra cellula che all’interno
ospita un patogeno) mentre sulle cellule ospite o sulle cellule
estranee si avrà l’accumulo di C3b consentendo l’azione
opsonizzante.
In specifico bisogna dire che C3 che nella sua forma attiva C3b lega
la superficie del patogeno dove legherà Bb (che deriva dal Fattore B
per clivaggio da parte del Fattore D) formando il complesso C3bBb
che forma la c3-convertasi che converte altre molecola di C3 oppure
se la reazione va avanti formerà la c5-convertasi.
Nella via Alternativa per iniziare il processo c’è il bisogno dell’attività
di del fattore D, C3b si legherà alla superficie del patogeno lega altre
molecole Bb e si formerà il complesso c5-convertasi dove formerà
C5 un componente del complesso detto MAC con attività citolitica.
Per quanto riguarda la via lectinia e la via classiche le possiamo
anche unire, cioè una volta superata la prima fase le due vie
utilizzano le stesse proteine .
Come risultato finale possiamo dire che tutte e tre le vie di
attivazione del complemento convertono nell’attività della c3convertasi che formata da C4b2b della via classica e lectinica e
C3bBb della via alternativa.
Ricordiamo che la C3 è la proteina più abbondante del
complemento (nel siero si trova in una concentrazione di ben
1,2mg/ml) in quanto è la proteina chiave che deve essere attivata in
grosse quantità per poter agire.
Ci sono recettori per le proteine del complemento che aiutano le
cellule effettrici successivamente, uno di questi recettori è CR1 o
CD35 che presenta una specificità nei confronti di C3b, C4b. La sua
finzione è di promuovere l’abbattimento delle attività di C3b e C4b,
stimola la fagocitosi delle cellule su cui è presente e aiuta gli
eritrociti a trasportare gli immunocomplessi. È un recettore che lo
ritroviamo sui eritrociti, macrofagi, monociti, leucociti o
polimorfonucleati (neutrofili, basofili, eosinofili) linfociti B e cellule
follicolari dendridiche.
Poi abbiamo CR2 o CD21 presenta una specificità molto simile a
CR1 però è presente specificamente sui linfociti B e cellule follicolari
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Appunti di dodo
dendridiche, rappresenta anche il recettore per il virus di EpsteinBarr.
Altri recettori sono CR3 e CR4 che si trovano sui macrofagi,
monociti e polimorfonucleati e stimolano la fagocitosi.
Poi ci sono altri recettori che hanno affinità per C5a e C3a (molecole
solubili) attivano le G-protein nelle cellule endoteliali, mastcellule e
fagociti quindi hanno un’attivazione delle cellule pro-infiammatorie di
tipo cellulare.
Per quanto riguarda le molecole C3a, C4a e C5a un effetto di
queste molecole è l’aumento della permeabilità vascolare dove
permetterà la fuoriuscita di anticorpi al di fuori dei vasi, o riusciranno
a richiamare molecole dell’infiammazione sull’endotelio vasale
rifornendo il focolaio dell’infiammazione.
Andando aventi con la reazione del complemento interverranno altre
proteine come C5,C6,C7,C8,C9. C5b è la prima “pietra” del
complesso di attacco alla membrana che si formerà
successivamente, questo complesso porterà alla lisi della cellula
che viene attaccata. C5b legherà C6 legherà C7 che è una proteina
anfifilica (presenta una porzione idrofobie ed una idrofilica)
incomincia a penetrare nella membrana lipidica interviene C8 che
consentita l’attacco di C9 che andrà a formare un poro sulla
membrana delle cellule, questo poro richiamerà acqua nella cellula
facendola scoppiare (lisi).
L’attivazione del complemento porterà a delle conseguenze
piuttosto gravi, infatti quest’attivazione deve essere controllata e
regolata. Vi sono delle proteine che regolano il complemento come
per esempio dall’inibitore di C1 dove abbasserà l’attività del
complemento, ad esempio vi sono delle malattie dove l’inibitore è
diminuito e quindi porterà a conseguenze gravi, si possono
effettuare dosaggi dell’inibitori di C1 in soggetti predisposti
nell’attivazione non regolata del complemento.
Un'altra proteina che regola il complemento è la proteina legante C4
dove spiazzerà C2b da C4b, oppure il recettore del C1 riesce a
spiazzare C2b da C4b, oppure il fattore DAF che accelera il
decadimento del complemento, oppure il cofattore MCP che
promuove l’inattivazione da parte del fattore I nei confronti di C3b da
C4b, oppure il CD59 che previene la formazione del complesso di
attacco sulla membrana delle cellule autologhe (non patogene).
Nel controllo dell’attivazione del complemento va anche considerato
pure che l’azione di queste attività enzimatiche avviene
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Appunti di dodo
esclusivamente sulla superficie dei patogeni o delle sostanze
estranee questi frammenti attivi se non trovano una superficie
idonea incontreranno l’acqua si disattiveranno in maniera
spontanea.
Altra cosa da considerare è che spesso queste proteine di controllo
non solamente permettono un’attivazione controllata del
complemento ma consentono anche la discriminazione tra self e
non self. Ad esempio DAF e CR1 sono legati alla membrana
attraverso una coda di glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI), esiste una
malattia genetica nella sintesi di GPI dove causa una Emoglobinuria
Parossistica Notturna cioè una lisi spontanea dei globuli rossi che
andranno a finire nelle urine.
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Appunti di dodo
Immuno Medici 1.8 (Lunedì 7 Novembre 2011)
Auto Immunità e Ipersensibilità I° Tipo
L’auto immunità è un fenomeno complesso, per qualche malattia si
conoscono gli eventi iniziali che portano l’attacco del sistema
immunitario delle cellule proprie dello stesso organismo e un ruolo
fondamentale lo ha la Tolleranza immunitaria con i suoi meccanismi
“imperfetti”.
I meccanismi alterati nelle malattie autoimmuni sono sicuramente la
discriminazione self e non self, questa discriminazione avviene, ad
esempio, quando il linfocitita nel corso della sua maturazione
incontra i ligandi negli organi linfoidi primari, momento fondamentale
che come visto, ad esempio il Timo che cerca di esprimere
moltissime proteine Self fondamentali per l’incontro con linfocita in
via di maturazione o al termine della sua maturazione, incontra
questi antigeni Self, grazie a questo momento particolare di sviluppo
del linfocita, incontra il ligando prodotto dal timo, questo linfocita è
destinato ad andare in Apoptosi.
Tuttavia non sempre è possibile questo incontro negli organi linfoidi
primari per cui altra cosa che avviene che l’incontro con il ligando
avviene negli organi linfoidi secondari dove trova una
concentrazione maggiore di ligandi per cui il linfocita avverte che
non si deve allertare, attivare.
Altra cosa che può succedere è che non sempre queste
concentrazioni elevate di proteine sefl è costante per cui in presenza
di piccole concentrazioni di proteine self il linfocita maturo non si
attiva perché l’incontro avviene in Assenza di costimolazione, quindi
i linfociti presentano anche un segnale per la costimolazione.
Questo segnale è dato dalla presenza di batteri, fenomeni
infiammatori i quali possono essere il presupposto per mandare in
tilt questo meccanismo di discriminazione del self e non sefl, quindi
sono tutti meccanismi che possono essere potenzialmente
imperfetti, ma man mano che si verificano questi livelli di
discriminazione le possibilità diminuiscono sempre di più di
un’attivazione anomala però possono sempre sfuggire quei singoli
cloni che poi daranno la malattia autoimmune.
Per quanto riguarda i livelli della tolleranza al self c’è da dire che
sicuramente esiste una tolleranza centrale dove avviene questo
meccanismo di tolleranza centrale come negli organo linfoidi primari,
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Appunti di dodo
timo e midollo e consiste nella delezione di alcuni cloni linfocitari ed
in alcuni casi anche in un editing dei recettori dei linfociti per fare in
modo che questi recettori non vengano più espressi.
Altro meccanismo della tolleranza è la segregazione dell’antigene
come avviene in alcuni organi che i cui antigeni normalmente non
sono esposti al sistema immunitario (si trovano segregati) dove la
segregazione di questi antigeni non hanno la possibilità di venire a
contatto creando un sistema di tolleranza nei confronti di questi
antigeni, per cui queste barriere fisiche nei confronti degli antigeni
self impediscono l’accesso a questi antigeni da parte del sistema
immunitario. Organi quali l’occhio, testicolo, una parte del tessuto
nervoso, pancreas, antigeni tiroidei.
Nella tolleranza avviene anche l’Anergia periferica, cioè un antigene
in assenza di costimolazione porta ad una mancata risposta da
parte dei linfociti nei confronti di un antigene, meccanismo che
avviene negli organi linfoidi secondari. Per cui un antigene
presentato senza segnali di costimolazione porta ad un effetto
contrario cioè i linfociti non risponderanno più a questo antigene.
Un altro livello di tolleranza è mediato dalle cellule T regolatorie
dove begli organi linfoidi primari si possono sviluppare non linfociti
che attivano nei confronti dell’antigene ma linfociti che incontrando
l’antigene sopprimono le reazioni immunitarie grazie a delle
citochine che produrre, in pratica nel timo possono uscire queste
cellule che si sviluppano grazie allo sviluppo grazie all’incontro con
l’antigene self nell’ambiente chimico crea cellule che svolgono una
funzione al contrario, anzichè attivare la funzione dell’attività
immunitaria li reprimono grazie alla produzione di citochine o di
segnali che si scambiano con gli altri linfociti.
Altro livello di tolleranza sono i meccanismi di orientamento della
risposta immunitaria verso determinati antigeni dove si ha una
risposta infiammatoria limitata come la produzione di anticorpi TH2
che in un certo senso possono essere più controllati tramite
secrezione di citochine, avvenendo sempre negli organi linfoidi
secondari e nei siti dell’infiammazione.
Altra limitazione alla tolleranza verso il self è l’esaurimento dei cloni
linfocitari, ad esempio nel caso di una forte risposta verso uno
stesso antigene succede che i cloni linfocitari si attivano in massa e
non vengono rimpiazzati, quindi si ha un esaurimento
dell’espansione clonale per effetto di questa attivazione massiva
detta anche Apoptosi Post Attivazione cioè un forte incremento di
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Appunti di dodo
attivazione linfocitaria verso una antigene self portando ad un
esaurimento del clone.
Un'altra caratteristica delle malattie autoimmuni è la Suscettibilità
Genetica cioè è stato visto che in qualche malattia autoimmune una
predisposizione che corrisponde ad antigeni MHC o alleli particolari
dei geni MHC ma dietro a questa Suscettibilità Genetica ci sono dei
fattori scatenanti come un’infezione o alcune reazioni infiammatorie
di un organo o tessuto ad esempio nel diabete mellito 1 è stato visto
che alcuni infezioni virali (Parotide) più essere il presupposto dello
scatenamento di un’attività autoimmunitaria nei confronti delle
cellule β del pancreas. Altro fattore scatenante per esempio è una
reazione infiammatoria particolarmente violenta di un tessuto o di un
organo, la reazione infiammatoria crea danno al tessuto
distruggendo cellule che portano all’immissione di antigeni self,
quindi vi può essere un immissione di quei linfociti sfuggiti alla
tolleranza quindi vanno a scatenare una reazione autoimmune verso
gli antigeni sefl.
Malattie autoimmuni possono essere distinte in Sistemiche o
Organo specifiche, cioè se una malattia autoimmune si rivolge verso
antigeni ubiquitari (elementi del citoscheletro,antigeni mitocondriali,
componenti nucleari,antigeni ribosomiali ecc .) sicuramente i danni
che arreca il sistema immunitario sono su più organi del nostro
organismo, viceversa se l’antigene è localizzato specificatamente in
un organo o tessuto ecco che abbiamo malattie autoimmuni
specifiche. Le connettiviti sono malattie autoimmuni sistemiche dove
abbiamo la presenza di anticorpi contro componenti nucleari
presenti in tutte le cellule e sono di difficile controllo; la tiroidine o
Morbo di Graves è una malattia autoimmune organo specifico dove
si hanno anticorpi rivolti contro antigeni della tiroide cioè
esclusivamente contro antigeni della tiroide e sono di facile controllo
somministrando farmaci mirati.
I meccanismi effettori di cui si avvale l’autoimmunità sono quelli
dell’Ipersensibilità.
Altra cosa che spesso accomuna le malattie autoimmuni si osserva
il fenomeno di una continua espansione degli epitopi (piccola parte
di antigene che lega l'anticorpo specifico) riconosciuti come non self
da parte del sistema immunitario. In alcune malattie sistemiche
inizialmente si osservano anticorpi verso uno o due proteine del
nucleo, ma nei casi più gravi o nel momento in cui la malattia evolve
possiamo ritrovare anticorpi rivolti verso lo stesso DNA, quindi si
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Appunti di dodo
osserva un Ampliamento degli epitopi riconosciuti come estranei dal
sistema immunitario. Alla base di questo ampliamento vi è la
continua distruzione delle cellule self da parte del sistema
immunitario che porta ad un aumento degli antigeni che vengono a
contatto poi in maniera anomale con il sistema immunitario.
Schematicamente si può riassumere dicendo: da una parte abbiamo
la suscettibilità genetica che può portare ad una rottura a difetti della
tolleranza nei confronti del self ed ecco che resta libero di circolare il
clone autoreattivo. Da un'altra parte abbiamo un fenomeno
infiammatorio o un infezione, quindi danno del tessuto attivazione
delle cellule APC che possono contemporaneamente presentare
anche eventuali antigeni self che sono distrutti nel corso del
fenomeno infiammatorio o nel corso dell’infezione, quindi esistendo
il colone anomalo questo clone si attiva e provoca il danno di tipo
autoimmune.
Un esempio di incremento di suscettibilità genetica () è quello, ad
esempio, di presentare un allele chiamato Dr4 chi lo presenta ha un
rischio 4 volte maggiore di ammalarsi di Artrite reumatica, oppure
zigote Dr3/4 ha un rischio di 25 volte in più di ammalarsi di diabete
mellito o ancora, in presenza del allele p27 incrementa il rischio di
quasi 100 volte per l’insorgenza di spondilite anchilosante. Tutto
questo dovuto da un effetto detto “Disequilibrio di Linkage” cioè due
geni si trovano vicini tra di loro, talmente vicini che non ricombinano
e quando si trova uno si trova anche l'altro (sono legati). Questo
crea un disequilibrio nella popolazione, che non ha ovviamente un
assortimento causale e indipendente dei due geni.
Oltre ai geni per MHC si è studiato anche altri geni importanti per il
sistema immunitario e soprattutto per la tolleranza, se erano alterati
in queste malattie, oppure, studiando su modelli animali, se
l’alterazione di questi geni potevano dare malattie autoimmuni e si è
scoperto che il gene AIRE se viene eliminato, nel timo di animali,
non vengono più espresse tutte le possibili proteine dell’organismo
animale per cui questo provoca una forte alterazione della tolleranza
centrale dove si avrà una sindrome autoimmune contro vari
componenti de sistema endocrino; oppure il gene C4 nel momento
in cui manca è stato osservato che viene espressa una malattia
autoimmune del sistema nervoso dove porta un allontanamento
degli immunocomplessi, C4 è un componente del complemento che
aiuta l’eliminazione degli immunocomplessi (antigene-anticorpo
normalmente questi complessi devono essere allontanati) ma nel
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Appunti di dodo
momento in cui non vengono allontanati le cellule B tenderanno
sempre più ad attivarsi per cui in un meccanismo di tolleranza
dovuto all’allontanamento naturale dell’antigene viene a mancare; o
ancora ad esempio il gene CTLA-4 è un’importante molecola
costimolatoria che partecipa all’interazione fra linfociti T e cellule
APC; tali cellule attivano i linfociti T CD4+ e T CD8+ attraverso la
presentazione al recettore TCR di antigeni legati alle molecole HLA
di classe II presenti nella loro superficie. La molecola di CTLA4,
insieme al CD28 (un’altra molecola costimolatoria espressa sulla
superficie dei linfociti T) gioca un ruolo critico nella regolazione della
risposta dei linfociti T nella presentazione dell’antigene. Infatti, per
completare
l’attivazione
dei
linfociti
T,
che
conduce
successivamente alla proliferazione linfocitaria, differenziazione
cellulare e alla produzione di citochine, è richiesto un secondo
segnale (segnale co-stimolatorio). In assenza di un segnale
costimolatorio positivo, il legame tra l’antigene e il recettore TCR è
inefficace e rende i linfociti T refrattari a ulteriori stimoli (anergy) o
induce l’apoptosi della cellula. Questo segnale positivo
costimolatorio è determinato principalmente dall’interazione di CD28
con i suoi ligandi, B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) presenti nelle cellule
che espongono l’antigene. Anche CTLA4 lega gli stessi ligandi B7
(CD80 e CD86) ma, rispetto CD28, invia segnali inibitori
all’attivazione dei linfociti T competendo con il CD28 nel legame con
il B7 per il quale ha un’alta affinità; oppure fas e fas-ligando
(espressi entrambi sulle cellule T sono detti anche siti di morte dove
questi recettori intervengono durante apoptosi) se mancano o sono
alterati, per un’anomalia genetica, si possono avere malattie
autoimmuni o addirittura delle sindromi linfoproliferative, infatto la
proliferazione è fortemente regolata dai meccanismi apoptotici per
cui la mancanza di questi meccanismi può dare una malattia
autoimmune o dare una proliferazione incontrollata dei linfociti TCD8; Foxp3 è una proteina importante delle cellule T regolatorie
dove la sua mancanza provoca un incremento delle malattie
autoimmuni oppure IL-2 ed il suo recettore è uno di quelle sostanze
importantissime per la proliferazione dei linfociti, nel momento in cui
questo gene non è ben regolato mancheranno quei meccanismi di
regolazione dei cloni linfocitari importanti sia per una risposta
immunitaria che per il controllo della risposta immunitaria.
Alcune malattie Autoimmuni Organo Specifiche:
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Appunti di dodo
Tiroidite di Hashimoto; Tireotossicosi; Gastrite autoimmune;
Anemia perniciosa (anticorpi contro quei fattori per l’assorbimento
per la vitamina B12); Morbo di Addison (insuff. surreni); Diabete
mellito tipo I (qui le cellule hanno un ruolo patogenetico, questo
perché sono presenti linfociti CD8 che vengono attivati nei confronti
delle cellule β del pancreas in quanto le cellule B una volta che
riconoscono queste cellule come non self le possono presentare sia
a Cellule CD4 che CD8 quindi hanno un ruolo di presentatore
dell’antigene e non di produttore di Ig); Miastenia grave (produzione
di anticorpi contro il recettore del acetilcolina delle placche
muscolari, con paralisi di tipo botulinico cioè flaccida); Infertilità;
Sideome di Goodpasture (coinvolge i glomeruli renali); Anemia
Emolitica Automi, Sclerosi multipla; Porpora trombocitopenica
idiopatica; Cirrosi biliareprimitiva (attacco al tessuto nervoso, Ig
contro il sistema nervoso); Epatite cronica attiva; morbo di Graves
(anticorpi contro il recettore TSH, provocando l’attivazione del TSH,
portando a ipertiroidismo). Le malattie autoimmuni si possono
trasferire da un soggetto all’altro anche attraverso la placenta
madre/feto come il trasferimento ad esempio di IgG (ma anche
malattie come la Miastenia Grave, Graves)
Alcune malattie Autoimmuni Sistemiche:
•
Artrite reumatoide; Lupus eritematoso sistemico (LES) (si ha
un attivazione di coloni linfocitari B BCR contro le proteine istoniche
H1, dove BCR fa internalizzare tutto il complesso istonico,
contemporaneamente ci possono essere cloni linfocitari B che
possono riconoscere il DNA inglobandolo lo elaborano per poi
produrre anticorpi contro quelle cellule da cui hanno assorbito il
DNA); Sclerodermia; Dermatomiosite; Sclerodermia.
Le malattie autoimmuni sono croniche perché è presente una
reazione infiammatoria persistente nel tempo in quanto c’è
l’impossibilità di allontanare l’antigene.
Poi abbiamo i meccanismi di feedback positivi dove può succedere
che più la malattia avanza più antigene è presente e più la reazione
autoimmunitaria diventa consistente, più antigene è presente più si
incrementa la reazione autoimmunitaria.
Un altro aspetto della cronicità è l’ampliamento dello spettro degli
antigeni verso cui si rivolge la malattia autoimmune (LES).
Altro meccanismo che incrementa la cronicità è il mancato
sequestro di antigeni potenzialmente utili a creare tolleranza, infatti
•
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Appunti di dodo
in questi di malattie questo meccanismo è stato alterato come ad
esempio per cause di tipo traumatico.
Nel momento in cui avviene la distruzione di una cellula si ha la
fuoriuscita di DNA e se viene a contatto con le cellule B il DNA può
essere internalizzato mediante il BCR, ma se queste sequenze sono
ricce di GC (Guanina-Citosina) possono attivare i Tool Light
receptor-9 i meccanismi dell’immunità innata.
Per quanto riguarda i meccanismi della tolleranza esiste anche un
altro tipo di concetto ed è che la tolleranza di tipo centrale dove si ha
una delezione di cloni è un meccanismo di tipo Recessivo perché
adotta un meccanismo di delezione dei singoli coloni ed una
eventuale “sfuggita” è dovuta da un imperfezione di questa
delezione; mentre per quanto riguarda la tolleranza verso i linfociti
regolatori è diverso perché c’è un effetto attivo delle cellule T
regolatorie che una volta sviluppate provocano la loro azione
negativa sui linfociti circolanti.
I difetti genetici che si possono riscontrare, solo su cavie da
laboratorio, nelle malattie autoimmuni si deve fare una distinzione
tra malattie dovute da un singolo gene come l’alterazione di Fas o
Aire.
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Appunti di dodo
Immuno Medici 1.9 Ipesensibilità (Giovedì 24 Novembre 2011)
Ipesensibilità
Nelle reazioni di Ipersensibilità sono reazioni particolarmente
aggressive nei confronti dell’organismo per cui appena vi è una
serie di risposte del sistema immunitario possono generare danno
attraverso vari meccanismi.
Una classificazione dei meccanismi di danno mediati da reazioni
immunitaria si divide in quattro tipi principali: I° Tipo Immediato o
anafilattico, cioè una reazione contro antigeni innocui come pollini o
alimenti normalmente mediato da IgE (rivolti contro i parassiti), gli
attori che provocano danno sono le mastcellule attraverso mediatori
che possono essere rilasciati da queste cellule in brevissimo tempo.
II° Tipo Citotossico mediato da anticorpi in quanto sono anticorpi
che possono creare danno alle cellule mediante vari meccanismi
come, mediante il complemento, la fagocitosi oppure l’anticorpo
può influenzare il funzionamento regolare di alcune cellule e questo
avviene contro la superficie cellulare o antigeni tissutali
comportando l’arrivo di fattori come il complemento o di cellule o
anomalie della trasmissione nella funzione delle cellule. III° Tipo
Immunocomplessi cioè nel momento in cui l’anticorpo (IgM,IgG) lega
gli antigeni in soluzione formando un complesso pesanti possono
accumularsi in organi (come rene) o altri distretti creando danno, qui
interviene o il complemento o il reclutamento di cellule richiamate
dagli Fc che si sono concentrati sopra gli immunocomplessi. IV°
Tipo Cellulo-mediata di tipo ritardato dove è un meccanismo che
coinvolge più tipi di linfociti (T-CD4 attivando i macrofagi e T-CD8
con l’uccisione diretta delle cellule) che devono agire in sequenza in
quanto la reazione del linfocita richiede tempo come ad esempio la
reazione alla Tubercolina dove la reazione si manifesta dopo 48 ore
quindi dove richiederà del tempo.
Ipersensibilità di I° Tipo normalmente è mediata da IgE porta a
reazioni più o meno gravi, si può andare dal semplice fastidio come
un arrossamento della cute, fino ad arrivare a reazioni sistemiche
portando anche a morte il soggetto.
Allergeni che normalmente possono dare anafilassi sistemica sono
ad esempio farmaci, somministrazione di siero, veleni di animali,
cibi.
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Appunti di dodo
Nel corso dell’anafilassi si formerà edema, aumento della
permeabilità vascolare, occlusione della trachea fino ad arrivare ad
un collasso cardiocircolatorio, morte. Una reazione molto più blanda
ad esempio è il contatto con un orticaria in cui vi è una reazione a
livello cutaneo dove gli allergeni entrano attraverso la cute, dove in
quel distretto della cute si ha un aumento della velocità del sangue e
aumento della permeabilità portando al Rossore o rigonfiamento
localizzato. Un'altra sintomatologia è quella della rinite, febbre da
fieno dove la via di entrata di pollini o polveri contaminate da feci di
parassiti o insetti, è attraverso l’apparato respiratorio. Oppure l’asma
in genere è data da inalanti dove si ha costrizione di bronchi con
produzione di muco e infiammazione delle vie aeree.
Mentre allergeni che si introducono mediante alimenti possono
essere: noccioline, latte, uova dove può portare a vomito, diarrea
prurito e reazioni anafilattiche nel momento in cui questi allergeni
vanno in circolo.
Una caratteristica degli allergeni è che devono promuovere una
risposta di tipo TH2. Molti allergeni essendo di natura proteica dove
sono presentati dai CD4 con produzione di citochine che permettono
il cambio di classe con produzione di IgE. Un'altra caratteristica di
alcuni allergeni è l’attività enzimatica importanti in quanto è possibile
una penetrazione un po’ più particolare degli allergeni come ad
esempio l’acaro che posseggono un’attività enzimatica di tipo
proteolitico che favorisce la penetrazione all’interno dell’organismo.
Un'altra caratteristica è la bassa dose dove vi è una produzione di
IL-4 da parte dei CD4 dove, per bassa dove si intende una
desensibilizzazione dei soggetti.
Un'altra caratteristica degli allergeni è il peso molecolare, infatti un
allergene per poter penetrare nell’organismo hanno bisogno di avere
un basso peso molecolare. Altra cosa che devono mostrare è la
solubilità, devono essere molto solubili.
Altro aspetto particolare è la stabilità, infatti non tutti gli allergeni
sono stabili, come ad esempio gli alimenti come le proteine dell’uovo
cioè se un soggetto è sensibile alla proteina dell’uovo non è detto
che lo debba assumere intero, potrà assumente solo o l’albume o il
tuorlo o cotto o crudo.
Un'altra caratteristica degli allergeni è quella di legarsi a molecole
MHC II che essendo molecole molto variabili (polimorfe) non tutti i
soggetti risponderanno allo stesso modo, cioè un soggetto potrà
essere allergico verso un tipo di allergene mentre in un altro
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Appunti di dodo
soggetto quello stesso allergene non avrà alcun effetto, ma questa
variabilità di MHC-II non è il sono i soli a partecipare a questi
fenomeni.
Una proteina antigenica, prodotta dell’acaro, particolarmente
studiata è la Der-p1 (dermatofagoide genere-1) la cui caratteristica è
che presenta un’attività proteolitica cioè scinde le giunzioni delle
cellule epiteliali delle mucose per cui mediante questa attività riesce
a farsi strada ed entrare poi a contatto con le cellule del sistema
immunitario. Questa proteina vene captata dalle cellule dendritiche,
avviene la presentazione ai linfociti T con una reazione di tipo Th2
con produzione di anticorpi IgE.
Per le reazioni di ipersensibilità si distinguono due momenti; una
risposta iniziale nel corso della quale si ha la produzione delle IgE e
la risposta che scatena la reazione immediata in quanto il sistema
immunitario al primo incontro non risponde immediatamente a quel
antigene perché ci deve essere una sorta di “preparazione”, anche
se è immediata, e i sintomi di questa preparazione la produzione
delle IgE, dosaggio che si può effettuare in laboratorio.
Per quanto riguarda il destino delle IgE c’è da dire che essendo
circolanti vanno a legarsi, oltre che all’antigene, sui recettori Fc
situati sui mastociti, per cui avremo un certo numero di cellule
“armate” di IgE sulla propria superficie, ma può succedere che
possono essere reclutate altre cellule come gli eosinofili.
La reazione vera e propria avviene quando il soggetto entra
nuovamente in contatto con lo stesso antigene e questo provoca
l’attivazione dei mastociti armati di IgE, questa attivazione avviene
mediante aggregamento con l’antigene che deve essere almeno
bivalente, cioè deve accostare più molecole di IgE. Dopo
l’agregazione la cellula rilascia dei mediatori Primari (rilasciato
immediatamente dando la reazione immediata) e Secondari
(rilasciati in un secondo momento danno reazioni più tardive).
Un recettore oltre a presentare la subunità Fc presenta anche delle
sequenze ITAM (segnale intercellulare che indica che la cellula ha
riconosciuto il loro antigene specifico con conseguente attivazione
del TCR).
Nel momento in cui si liberano e si attivano le chinasi ci sono più vie
di traduzione del segnale dove vanno ad agire in punti diversi del
metabolismo della cellula ad esempio andando ad attivare la
fosfolipasi che sarà responsabile della sintesi di acido arachidonico
il quale rappresenterà la base per la sintesi di prostaglandine e
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Appunti di dodo
leucotrieni mediatori importanti. Un'altra via è quella che porta
all’attivazione di geni che devono produrre citochine come IL-5 IL-4
che andranno ad incrementare la reattività TH2.
La fase immediata è mediata dalla PKC che permetterà il rilascio di
istamina (rilasciata rapidamente nell’arco di pochissimi minuti)
contenuto nei granuli all’interno della cellula, dalle amine vasoattive
che aumentano la permeabilità vascolare, sui bronchi si avrà bronco
costrizione, aumento della motilità intestinale, citochine proinfiammatoria come il TNF il tutto incrementato da mediatori lipidici
come Paf, Prostaglandine e leucotrieni.
Un altro enzima che viene prodotto è la Triptasi (rilascio è lento
60minuti perché deve essere sintetizzata. Incrementi di triptasi
possono stabile se il soggetto sta subendo una reazione allergica
fungendo da marcatore dosabile di possibile attivazione di tipo
allergico, ma appena finita l’anafilassi queste concentrazioni devono
abbassarsi) o la proteina basica maggiore (prodotto dagli eosinofili)
che riesce a distruggere cellule complesse come quelle di parassiti
pluricellulari.
I fattori di trasduzione sono importanti in quanto vengono eliminati,
come ad esempio STAT-6 non verrà più prodotta IL-4, 5 e 10 calerà
drasticamente aumentando la produzione di interferone-γ. Anche
per la produzione per le Ig influirà la presenza di STAT-6 infatti in
presenza di STAT-6 le IgE sono alte mentre sono basse le IgG2 se
inibiamo STAT-6 diminuiranno le IgE ed aumenteranno le IgG2.
Quindi in un animale da laboratorio dove viene represso STAT-6
può essere attaccato più facilmente da un parassita, rispetto ad altri
animali dove STAT-6 è presente.
Per spiegare l’evento di un’allergia non basta la base genetica ma
anche fattori ambientali, infatti condizioni di particolare benessere
quindi portando ad una mancanza di incontro verso possibili agenti
infettivi può provocare una particolare sensibilizzazione del sistema
immunitario nei confronti di sostanze potenzialmente innocue, cioè è
come se ad un certo punto il sistema immunitario non trovando cose
verso cui rispondere si sensibilizza verso cose inutili, per cui
mettendo assieme la suscettibilità genetica e la particolare “pulizia”
del soggetto ed ecco che la mancanza delle malattie infettive può
portare ad una particolare predisposizione del sistema immunitario a
produrre IgE o Ig verso cose inutili.
Le sostanze che vengono rilasciate dalle mastcellule possono agire
in maniera diversa a seconda del posto dove vengono rilasciate
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Appunti di dodo
come ad esempio nel tratto gastrointestinale l’effetto sarà un
incremento della peristalsi ed un incremento della secrezione di
fluidi (vomito, diarrea), sulle vie aeree un decremento del diametro
dei bronchi ed un aumentata secrezione di muco oppure sul distretto
vascolare si avrà aumentato flusso sanguigno e aumentata
permeabilità.
Sostanze enzimatiche come Triptasi, Chimasi, Catepsine,
Carbossipeptidasi importanti per il rimodellamento della matrice del
connettivo o mediatori tossici come Istamina che va ad
incrementare l’impermeabilità vascolare e causare spasmi muscolari
della muscolatura liscia; eparina tossica nei confronti dei parassiti.
Le citochine come la 4 e 13 stimolano ed orientano la risposta verso
un tipo TH2, mentre la 3, 5 e il CSF che va a promuovere sia
l’attivazione che la produzione di eosinofili importanti per l’azione
delle IgE. TNF pro-infiammatorio generico stimolando la produzione
di citochine ed attivare l’endotelio per l’innesco del fenomeno
infiammatorio. Le Chemochine CCL3 che favorisce il richiamo di
monociti, neutrofili e macrofagi. I mediatori lipidici come i leucotreni
che incrementano la sensibilità della muscolatura liscia verso
l’istamnina. Il PAF (fattore attivante piastrine) che attiva i leucociti
amplificando la produzione di mediatori lipidici come neutrofili
eosinofili e piastrine.
Un marcatore per riconoscere la sensibilizzazione nei confronti di
sostanze estranee, oltre alle IgE che andranno a riconoscere gli
allergeni, sono le sottoclassi di IgG che possono controbilanciare un
eventuale livello alto di IgE.
Se un individuo è allergico ad esempio ad un determinato polline e/o
ad una sostanza alimentare non è detto che è ristretto a quella
determinata sostanza in quanto entrambe le sostanze presentano
una proteina comune dove il soggetto è allergico.
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Appunti di dodo
Immuno Medici 1.10 (Giovedì 1 Dicembre 2011)
Ipesensibilità II-III-IV° Tipo Accenni su Immunità e Tumori
Per quanto riguarda l’Ipersensibilità II Tipo o citotossicità mediata da
anticorpi (ricordiamo che gli attori principali sia nel I°, II° e III° sono
gli anticorpi IgE, IgM e IgG) dove questi anticorpi possono creare
danno alle cellule come ad esempio una cellula bersaglio (può
essere anche una cellula del nostro organismo o una cellule
introdotta durante una trasfusione) è oggetto di interesse per il
sistema immunitario che incomincerà a rispondere con la
produzione di anticorpi dove andranno a posizionarsi sulla cellula
bersaglio dove poi interverrà il Complemento che da una parte potrà
provocare la lisi della cellula e porterà ad una grossa produzione di
C3b il quale verrà riconosciuto da recettori presenti sui fagociti dove
li andranno ad attivare la fagocitosi, ma i fagocito possono
intervenire, indipendentemente dal complemento, anche con il
riconoscimento diretto della porzione Fc. C3b può essere
riconosciuto anche dai macrofagi.
Un tipo particolare di reazione di citotossicità mediata da anticorpi è
la ADCC, anticorpi che vanno a riconoscere (rivestire) la cellula
bersaglio ma intervengono anche i NK dove presentano recettori per
Fc il quale utilizzando i meccanismi dei CD8 fende l’azione mortale
verso la cellula estranea. Per potersi attivare il NK non deve
riconoscere MHC.
Gli anticorpi non provocano gravi danni, ma in alcuni casi quando
vanno ad interagire con le cellule bersaglio possono alterare il
funzionamento della cellula bersaglio.
Ad esempio se l’anticorpo è prodotto contro il recettore
dell’acetilcolina, presente sulla placca motrice, questo recettore non
risponderà più all’acetilcolina e questo causerà una paralisi flaccida
(Miastenia gravis). Un’altra patologia è nelle ipertiroidismi
autoimmuni dove un anticorpo va a colpire il recettore per il TSH ma
non disattivandolo ma attivandolo perché si comporta come il TSH
ma in quantità minore rispetto alla normale produzione fisiologica
perché manca il feedback negativo dove si avrà iperproduzione di
ormoni tiroidei e l’abbattimento della produzione del TSH.
Meccanismi nelle quali si attiva l’ipersensibilità di II° tipo sono ad
esempio malattie emolitiche autoimmuni dove gli anticorpi vanno a
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Appunti di dodo
rivestire gli eritrociti dando opsonizzazione (fagocitosi) degli
eritrociti, è il caso di incompatibilità di RH- dove una madre ha due
volte RH+. Altra malattia autoimmune causata da anticorpi sono gli
anticorpi contro e piastrine dove le piastrine vengono rivestite dagli
anticorpi, anche in questo caso vengono opsonizzate e fagocitate
dove si possono avere cause come l’emorragie. Oppure possiamo
avere anticorpi contro le giunzioni cellulari contro le cellule della cute
provocando una delle lesioni bollose tipiche della cute. Oppure gli
anticorpi possono andare a colpire cellule dei vasi causando
vasculiti dove vanno a richiamare neutrofili che con la loro
attivazione provocando fenomeni infiammatori all’interno delle pareti
dei vasi. Oppure anticorpi che possono attaccare la membrana
basale dei glomeruli renali detta sindrome di Goodpasture dove
interviene il complemento o cellule che presentano il recettore per
Fc degli anticorpi. Altre volte gli anticorpi sono rivolti contro antigeni
batterici come lo Stafilococco ma possono cros-reagire con il
tessuto del miocardio e dare una miocardite oppure possono
causare artriti nelle articolazioni. Oppure anticorpi contro le cellule
parietali dello stomaco del fattore intrinseco dove vanno a
neutralizzare il fattore abbattendo l’assorbimento delle vitamina B12
dando la comparsa dell’anemia perniciosa.
L’ipersensibilità di III° Tipo intervengono sempre gli anticorpi dove
vanno a complessarsi ad antigeni che si trovano in soluzione (liquidi
dei tessuti o nel torrente circolatorio) come gia menzionato quando
un anticorpo incontra una proteina solubile di grosso peso
molecolare ed ha più determinanti antigenici presenti nella stessa
struttura questi anticorpi possono formare dei reticoli, questi
immunocomplessi posso creare danno nel momento in cui si
depositano in tessuti dove richiameranno cellule infiammatorie
(macrofagi, linfociti, plasmacellule).
Gli immunocomplessi possono essere allontanati grazie ad organi
come milza e fegato dove agiscono i macrofagi specializzati che li
riconoscono e vengono allontanati, c’è da dire che più grandi sono e
meno creano danno più piccoli sono e più danno creano.
Quindi l’immunocomplesso di per se concrea danno ma il danno è
creato dal richiamo di cellule dell’infiammazione o l’attivazione del
complemento.
L’Ipersensibilità di IV° Tipo è caratterizzata dalle cellule, è chiamata
anche Ritardata perché la componente cellulare è più lenta
nell’agire in quanto deve essere richiamata, attivata o c’è bisogno di
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Appunti di dodo
un processo più lungo, come abbiamo visto negli altri casi è la
presenza degli anticorpi che possono causare quella sintomatologia.
Il prototipo della reazione del Ipersensibilità di IV° Tipo che si utilizza
per individuare una sensibilizzazione al microbatterio è la reazione
alla tubercolina dove va letta dopo 24/48 ore questo perché
l’antigene deve essere introdotto, deve essere elaborato
(macrofagi), portarlo al linfonodo dove deve attivare cellule della
memoria circolanti che poi saranno richiamate nel luogo dove è
avvenuta la prima reazione infiammatoria, poi arrivano i linfociti CD4
di tipo TH1, attivano i macrofagi (con produzione di chemochine
dove aumenteranno il reclutamento di cellule dell’infiammazione;
interferone-γ che induce l’espressione di molecole di adesione e
attiva altri macrofagi a rilasciare mediatori dell’infiammazione; TNF e
interleuchina 3 che può agire a distanza per la stimolazione midollo
osseo a produrre altri monociti che saranno destinati a diventare
macrofagi) a questo punto la reazione è evidente. Quindi
l’attivazione di più cellule porta ad un allungamento della comparsa
della reazione. In altri casi possono interagire direttamente i linfociti
CD8 come ad esempio nel diabete mellito di I° tipo dove si andranno
a distruggere le cellule β del pancreas (dove producono Insulina).
Qual è il rapporto Immunità e Tumori?
Nel momento in cui vi è un immunodeficit (AIDS) si può notare un
insorgenza maggiore di tumori. In laboratorio è stata dimostrata
l’attività del sistema immunitario contro cellule tumorali mediante
esperimenti su topi dove in un primo momento è stato fatto crescere
un tumore sulla superficie cutanea di un topo ed in un secondo
momento asportato. A questo punto il tumore è stato trapiantato
nuovamente sulla pelle del topo ma il tumore in questo caso non si
attecchito, a questo punto il tumore viene trapiantato su di un altro
topo Singenico (con caratteristiche genetiche uguali al primo topo)
dove il tumore si è attecchito. Questo evidenzia che esiste una sorta
di rigetto nel topo che inizialmente è stato trattato con cellule
tumorali. Si è notato che se insieme a cellule tumorali si
somministrano linfociti CD8 ad un topo singente si è visto che le
cellule tumorali non attecchiscono.
Quindi possiamo concludere che i tumori nel loro sviluppo
possiedono una struttura antigenica riconoscibile come estranei dal
sistema immunitario, ma c’è anche da dire che in molti casi la
risposta immunitaria non riesce a prevenire la successiva crescita
dei tumori.
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Appunti di dodo
Lo studio sugli antigeni tumorali è diretto su di una classificazione in
antigeni tumori specifici e tumori associati. Tumori specifici sono
quegli antigeni particolari nel singolo tumore mentre gli associati si
trattava di proteine che diventavano antigeni nel momento in cui si
associavano al tumore ma non specifiche del singolo tumore.
Le proteine si rendono antigeniche sicuramente per la loro
mutazione quindi potenzialmente estranee per il nostro sistema
immunitario, ma nel tumore non esistono solamente proteine mutate
ma anche un insieme di mutazioni che comportano un
riconoscimento da parte del sistema immunitario. Altra cosa che può
succedere è che nel momento in cui il genoma della cellula tumorale
è alterato si può avere una produzione anomala alterata di proteine
ed è questo che può essere un segnale per il sistema immunitario
per intervenire contro queste sostanze. Poi esistono antigeni
codificati dai virus oncogeni, infatti quando il tumore è generato da
un virus oncogeno dove la presenza genera nuove proteine
sconosciute dal sistema immunitario dove interverrà contro queste
proteine generate delle cellule tumorali. Altre volte il tumore nel suo
sviluppo tende a differenziarsi in maniera retrograda cioè diventare
cellula più giovane cioè a perdere il differenziamento finale, dove nel
perdere questo differenziamento deve possono fare la comparsa di
proteine che normalmente sono presenti solamente durante la vita
oncofetale, il sistema immunitario non sempre viene a contatto
contro queste proteine ed ecco che può rispondere contro queste
proteine. In altri casi alterazioni delle modifiche post tradizionali
rendono queste proteine non riconosciute più self ed ecco la
risposta contro queste proteine. Altre volte non solamente la cellula
tumorale manca di un buon differenziamento ma addirittura si
differenzia in cellula completamente differente dal tessuto originario,
dove questo alterato differenziamento crea delle anomalie nella
distribuzione nel riconoscimento degli antigeni self, come ad
esempio in regioni dive il sistema immunitario normalmente non è
presente (gonadi maschili, occhio, alcune zone del cervello) ed ecco
che in questi casi entra in funzione il sistema immunitario.
Per quanto riguarda le mutazioni di geni non coinvolti direttamente
nella tumorigenesi, come ad esempio i melanomi dove i geni sono
normalmente silenti e che si attivano nella cellula tumorale dove
sono presenti proteine come MAGE, BAGE, GAGE che sono
espresse normalmente a livelli Bassi ma che incrementano la loro
espressione in maniera enorme come nei melanomi, questi antigeni
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Appunti di dodo
possono essere usati anche come marcatori tumorali (che non
servono come diagnosi, ma per seguire la presenza e l’evoluzione di
un tumore). Oppure presenti glicolipidi e glicoproteine GM2 e GD2
dei melanomi che aumentano e che possono essere riconosciuti dal
sistema immunitario. Antigeni di differenziamento c’è quello
prostatico che si ritrova in alcune cellule non prettamente della
prostata dove la loro presenza attiva il sistema immunitario.
Altro meccanismo che va considerato nell’intervento del sistema
immunitario è che il mancato riconoscimento da parte di alcuni
linfociti della cellula tumorale, ad esempio i linfociti NK dove
presentano un recettore inibitorio che riconosce MHC di classe I
dove se nel corso della trasformazione neoplastica questi geni per
MHC di classe I si abbatte, queste cellule non sono più riconosciute
come sefl ed ecco che interverranno i linfociti contro le MHC di
classe I. In alcuni casi non è direttamente l’antigene che riesce ad
attivare i linfociti CD8 ma c’è bisogno dell’intervento helper ed
alcune volte dei CD4 detto fenomeno “Cross-priming” o “Crosspresentazione” dove una cellula che presenta l’antigene ha
elaborato un antigene riconosciuto da linfociti helper-CD4 dove
tramite il ligando CD40 riescono a dare il segnale di costimolazione
per far spuntare B7 dalle APC dove, grazie a CD28 attivano i CD8
dove sarà il clone che combatterà il tumore, un altro meccanismo è
con la produzione di citochine dove attiveranno i CD8, senza
secondo segnale (B7 o Citochine) non vi è l’attivazione del linfocita
diventando un linfocita Anergico.
Le molecole MHC di classe I va detto che da una parte la loro
presenza impedisce l’attivazione dei NK ma in altri casi è
fondamentale per la presentazione dell’antigene tumorale e quindi
per l’intervento del CD8. La presenza delle molecole di MHC va
vista in doppia veste, se presente è utile per la presentazione degli
antigeni tumorali se assente può far intervenire i NK.
Nel panorama generale nel corso della vita di un tumore può
accadere che spesso la risposta, nei confronti della cellula tumorale,
richiede una collaborazione ed una costanza nella struttura della
cellula tumorale cioè, se ad un certo punto il tumore risponde verso
la cellula tumorale iniziale riconoscerà quegli antigeni ma se gli
antigeni cambiano o risultano assenti successivamente nella vita del
tumore quella cellula non sarà più riconosciuta, oppure può
accadere che una cellula tumorale per poter essere riconosciuta o
riconoscibile deve poter presentare l’antigene (molecole di MHC) o
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Appunti di dodo
deve in parte collaborare tramite la presenza di Fas ma se questa
cellula tumorale cambia radicalmente per un rimodellamento
genetico e quindi per esempio mancano di Fas, molecole MHC,
l’antigene tumorale che inizialmente è stato riconosciuto, ed ecco
che questo clone non è più aggredibile dal sistema immunitario.
Una strada che si sta tentando contro i tumori è quello di uccidere
un gruppo di cellule tumorali e immetterle in un preparato che funge
da vaccino, ma è una tecnica che ancora oggi è sotto studi.
Da integrare immunodeficienze congenite e acquisite perché non
fatte a lezione
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