IPOTIROIDISMO NELL’ADULTO Ipo2roidismo (1) Definizione L’ipo&roidismo è una condizione clinica che consegue a un deficit degli ormoni &roidei e che presenta un’eziologia mul&fa9oriale. La patologia può essere presente in forma clinica (TSH superiore al range di normalità e FT4 so9o i valori della norma) o in forma subclinica (TSH superiore al range di normalità e FT4 nella norma). Epidemiologia La prevalenza dell'ipo&roidismo varia dal 4,3 all’8,5% per le forme subcliniche e dallo 0,3 allo 0,4% per le forme manifeste, con un’incidenza maggiore nel sesso femminile (3,5/1000 vs 0,6/1000 ogni anno). Studio Sublinico Manifesto TSH Commento NHANES III 4,3% 0,3% 4,5 Colorado Thyroid Disease Prevalence 9,0% 0,4% 5,0 Per ciascuna decade di età nelle donne 4-­‐21%, nei maschi 3-­‐16%. Oltre la terza decade, ne9a prevalenza della mala\a fra le donne (p <0,001). Framingham 10,0 Oltre i 60 anni: 5,9% donne; 2,3% uomini; 39% dei quali con T4 so9o la norma Bri&sh Whickam 10,0 9,3% donne; 1,2% uomini Ipo2roidismo (2) Eziologia A livello mondiale il deficit di iodio rappresenta la causa più comune di ipo&roidismo, mentre nelle aree iodio-­‐sufficien& la principale causa è la patologia autoimmune (AIDT) o &roidite di Hashimoto. L’AIDT colpisce con frequenza maggiore il sesso femminile (5-­‐8 volte), aumenta con l’età ed è più frequente nei sogge\ che presentano altre patologie autoimmuni (sindromi polighiandolari). Il tra9amento con radioiodio, gli interven& chirurgici per iper&roidismo, per tumori &roidei o per gozzo nodulare rappresentano cause secondarie (iatrogene) di ipo&roidismo. L’ipo6roidismo centrale deriva, invece, da un’insufficiente produzione di TSH che può essere primi&va o secondaria a: • tumori ipofisari o ipotalamici • patologie ipofisarie o ipotalamiche di natura infiammatoria o infiltra&va, necrosi emorragica • tra9amento radiante o chirurgico di ipofisi o ipotalamo L’ipo6roidismo consun6vo è, invece, una forma molto rara dovuta alla presenza di patologie quali gli emangiomi o altri &pi di tumore nei quali è espresso l’enzima desiodasi di &po 3 che determina una degradazione accelerata di T4 e T3. Diagnosi (1) Segni e sintomi La sintomatologia è generalmente sfumata e variabile, dipende dal grado di ipo&roidismo e talvolta tende a essere fuorviante. I sintomi più frequen& comprendono: • astenia, rallentamento ideo-­‐motorio • sonnolenza • intolleranza al freddo • voce rauca • aumento di peso • s&psi Dato l’andamento indolente della mala\a, raramente i pazien6 rilevano nell’immediato cambiamen6 significa6vi. In alcune condizioni, la sintomatologia può essere fuorviante, perché il paziente può riferire disturbi normalmente a9ribui& a ipera\vazione adrenergica. Tra i segni più comuni della patologia vi sono: • ipotermia • capelli secchi e so\li • cute secca e pallida • ipocinesia • bradicardia Diagnosi (2) La diagnosi si basa sul riscontro di aumenta& livelli di TSH e di rido\ (manifesto) o normali (subclinico) livelli di T4 circolante. Tra le due molecole esiste una correlazione inversa: il TSH è estremamente sensibile a variazioni del FT4, per cui anche riduzioni minime di T4 portano ad aumen& significa&vi di TSH. I valori di TSH sono nei limi& o persino rido\ solo nei casi di ipo&roidismo centrale. Per un corre9o inquadramento diagnos&co è u&le completare i dosaggi ormonali con la ricerca degli auto-­‐an&corpi (an6corpi an66reoperossidasi [TPOAb] e an6corpi an6-­‐6reoglobulina [TgAb]). Misura di T4 e T3 Nel plasma, T4 è presente prevalentemente (99,97% circa) in forma legata alla TBG (thyroxine-­‐binding globulin). Poiché i livelli di T4 totali possono essere modifica& da fa9ori che alterano il legame alla TBG indipendentemente dallo status della &roide, il dosaggio dell’FT4 sos&tuisce il dosaggio del T4 totale nel percorso diagnos&co dell’ipo&roidismo. Diagnosi (3) FaHori che alterano T4 e T3 nel siero TBG aumentato TBG diminuito Inibitori di legame Ereditari Gravidanza Stato neonatale Estrogeni Epa&te Porfiria Eroina Metadone Mitotano 5-­‐fluorouracile SERMS (es. tamoxifene) Perfenazina Ereditari Androgeni Steroidi anabolizzan& Glucocor&coidi Mala\e gravi Insufficienza epa&ca Sindrome nefrosica Acido nico&nico L-­‐asparaginasi Salicila& Furosemide Acidi grassi liberi Fenitoina Carbamazepina FANS (variabili, transitori) Eparina TBG, thyroxine-­‐binding globulin; SERMS, modulatori sele\vi del rece9ore degli estrogeni; FANS, an&nfiammatori non steroidei. Diagnosi (4) Il dosaggio degli ormoni &roidei è l’elemento chiave nella diagnosi della mala\a. >> T4: livelli rido\ di FT4 sono indica&vi di ipo&roidismo, che è di &po primario in presenza di valori aumenta& di TSH, o centrale in presenza di valori normali o rido\ di TSH. Durante la gravidanza il dosaggio del FT4 può risultare inaffidabile per l’interferenza dovuta agli al& &toli di TBG. Per tale mo&vo, le linee guida s&late dall’Endocrine Society nel 2012 suggeriscono caldamente in gravidanza l’u&lizzo dell’FTI (free thyroid index: T4 totale x % di uptake T3)/100) in quanto è un dosaggio che risente meno dell’interferenza delle proteine plasma&che. >> T3: il dosaggio del T3 ha un’u&lità limitata nell’ipo&roidismo; i valori sono più spesso nella norma a causa dell’aumentata ipers&molazione del residuo tessuto &roideo da parte dell’eccesso di TSH e dell’up-­‐regula&on della desiodasi di &po 2. >> TSH: la secrezione di TSH è molto sensibile a riduzioni anche minime di T4 e valori altera& di TSH sono presen& nelle fasi iniziali di ipo&roidismo con T4 apparentemente nella norma. I range di normalità dei valori di TSH per i maggiori laboratori è compreso fra 0,4 e 4,5/ 5,0 mUI/l. La Na&onal Academy of Clinical Biochemistry ha recentemente proposto di ridurre il limite superiore del range di normalità a 2,5 mUI/l in considerazione del fa9o che un ampio screening di massa ha evidenziato che il 95% dei sogge\ sani ha valori inferiori a tale limite. I valori tendono ad aumentare con l’età: oltre gli 80 anni, il 24% circa dei sogge\ sani presenta valori di TSH di 2,5-­‐4,5 mUI/l e il 12% supera i 4,5 mUI/l. Nel primo trimestre di gravidanza per interferenza con la βHCG (β gonadotropina corionica umana), i valori di TSH si riducono, ma raramente scendono al di so9o di 0,1 mUI/l. Screening per ipo2rodismo (1) La ricerca di ipo&roidismo va condo9a nei sogge\ a rischio, che comprendono: • pazien& con mala\e autoimmuni (ad es. diabete di &po 1, celiachia, vi&ligo, anemia perniciosa) • sogge\ con un familiare di primo grado interessato da patologie autoimmuni della &roide • pazien& con storia di radioterapia del collo dire9a alla &roide, compreso il tra9amento con radioiodio per iper&roidismo e la radioterapia per neoplasie di testa e collo • sogge\ con anamnesi posi&va per chirurgia o disfunzione &roidea • sogge\ con alterazioni all’esame obie\vo della &roide • pazien& psichiatrici in terapia con li&o • sogge\ cardiopa&ci in terapia con amiodarone • sogge\ con diagnosi ICD-­‐9 (vedi slide successiva) Screening per ipo2rodismo (2) Codici ICD-­‐9-­‐CM per supportare il test per la 2reotropina Insufficienza surrenalica 255.41 Alopecia 704.00 Anemia, deficit non specificato 281.9 Aritmia cardiaca, non specificata 427.9 Cambiamen& della trama cutanea 782.8 Insufficienza cardiaca conges&zia 428.0 S&psi 564.00 Demenza 294.8BA Diabete mellito, &po 1 250.01 Dismenorrea 625.3 Ipercolesterolemia 272.2 Ipertensione 401.9 Iperlipidemia mista 272.2 Malessere e affa&cabilità 780.79 Miopa&a, non specificata 359.9 Intervallo QT lungo 794.31 Vi&ligine 709.01 Aumento ponderale 783.9M TraHamento dell’ipo2roidismo (1) Il tra9amento sos&tu&vo prevede la somministrazione orale di L-­‐T4 (L-­‐&roxina). La dose sos&tu&va è solitamente di 1,5-­‐2,0 μg/kg di peso/die. La correzione va però condo9a con gradualità e portata a compimento in un ampio arco di tempo (mesi), al fine di evitare effe\ indesidera&: la dose iniziale dipende dall’età del paziente, dalle sue condizioni cliniche generali e dalle comorbilità (in par&colare dalle patologie cardiologiche e di malassorbimento). In genere la dose iniziale del tra9amento è 1,6 µg/kg/die nei pazien& giovani e adul& in buone condizioni di salute, mentre nei pazien& anziani è prudente iniziare con dosi inferiori e pari a 25-­‐50 μg/die. TraHamento dell’ipo2roidismo (2) Gli aggiustamen& del dosaggio vanno esegui& in base ai livelli di TSH rileva& 4-­‐8 se\mane dopo l’inizio della terapia. In caso di ipo&roidismo centrale, a guidare la terapia sono solo i livelli di FT4. Nelle donne in gravidanza, la dose di L-­‐T4 va aumentata del 30-­‐70% in base alla causa di ipo&roidismo in modo da o9enere, secondo le linee guida, valori di TSH <2,5 mUI/l. Una volta raggiunta l’adeguata dose sos&tu&va, è bene eseguire rivalutazioni dei livelli di TSH a distanza di 6-­‐12 mesi. In gravidanza il monitoraggio prevede rivalutazioni mensili dell’intero profilo ormonale.
