riassunto dello studio

RIASSUNTO DELLO STUDIO
Titolo dello studio:
A phase II study of the histone deacetylase inhibitor Panobinostat (LBH589)
in patients with advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC)
Protocollo N.
S075LBH501
EUDRACT N.
2007-007139-26
Versione e data del protocollo:
V4 del 9 gennaio 2008
Promotore della Ricerca:
SENDO TECH SRL - Via Visconti di Modrone 12, Milano (Italia)
Tipo di studio:
Interventistico
Coordinatore della ricerca:
Dr. Filippo De Marinis PD (Italia)
Azienda ospedaliera San Camillo–Forlanini Roma
Farmaco:
Panobinostat (LBH589)
Non registrato
Premesse:
LBH589 (Panobinostat) è un inibitore dell’istone de-acetilasi disponibile in due formulazioni (per
somministrazione orale e intravenosa). Sono stati eseguiti tre studi di Fase I per l’identificazione della dose
ottimale in vari tumori avanzati solidi ed ematologici, utilizzando entrambe le formulazioni e vari schemi di
trattamento. Il profilo tossicologico è sovrapponibile per entrambe le formulazioni.
Come agente singolo ha mostrato una certa attività in tumori ematologici (AML, MDS, HD, linfomi cutanei e
periferici). Nei tumori solidi è stata evidenziata una risposta tumore della prostata refrattario al trattamento
ormonale (HRPC) e alcune stabilizzazioni prolungate dopo trattamento intravenoso. Attualmente sono in corso
studi di fase II sia in queste che in altre indicazioni.
Sintesi della letteratura disponibile:
-
Hoshikawa Y et al (1994) Trichostatin A induces morphological changes and gelsolin expression by inhibiting
histone deacetylase in human carcinoma cell lines. Exp Cell Res; 214:189-97.
-
Kelly W et al (2003) Phase I clinical trial of an oral histone deacetylase inhibitor: Suberoylanilide hydroxamic
acid (saha) [abstract]. Proc AACR-NCIEORTC Abstract C174
-
Giles F et al. (2006) A phase I study of intravenous LBH589, a novel cinnamic hydroxamic acid analogue
histone deacetylase inhibitor, in patients with refractory hematologic malignancies. Clin Cancer Res. Aug
1;12(15):4628-35.
-
Sharma S et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of once-weekly IV LBH589. Eur J
Cancer 2007; 5: 107 (Po 702)
Obiettivo primario dello studio:
Valutare l’attività antitumorale di LBH come agente singolo somministrato IV in pazienti precedentemente trattati
con non più di due linee di chemioterapia .
Obiettivo secondario dello studio:
Valutare la durata dell’attività antitumorale ed il profilo di tossicità del farmaco
Tipo di studio.
Fase II, Multicentrico internazionale (5 centri in Italia , 5 in Germania, 1 in Grecia), in aperto, non controllato.
Lo studio sarà condotto in accordo con il metodo di Simon a 2-step
Numero di pazienti:
48 pazienti totali (17 pazienti da arruolare nel primo step dello studio e 31 nel secondo step) con arruolamento di
tipo competitivo
Fase di ricerca: II
Tipo di controllo: Nessuno
Popolazione dello studio:
Pazienti (maschi e femmine di età compresa tra 18 e 75 anni) con tumore polmonare avanzato a piccolo cellule
L’arruolamento ed il trattamento sono eseguiti in regime di day-hospital
Sintesi dei criteri di inclusione:
•
Diagnosi istologica/citologica di carcinoma polmonare a piccole cellule (cellule miste e NSCLC sono escluse)
•
Non più di due linee di chemioterapia
•
Progressione, dopo e non durante, l’ultimo trattamento chemioterapico
•
Età tra i 18 e 75 anni
•
Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
•
ECOG Performance Status 0-1
•
Almeno una lesione misurabile in accordo con i criteri RECIST
•
Adeguate funzioni ematologiche, epatiche, renali
•
Uso di contraccettivi in donne in età fertile durante lo studio e fino a sei mesi dopo la sua conclusione
•
Capacità a firmare il Consenso Informato
Sintesi dei criteri di esclusione:
• Progressione durante la precedente chemioterapia
• Altri trattamenti chemioterapici nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento (inclusa partecipazione ad altre
sperimentazioni cliniche)
• Presenza di infezioni attive (tra cui positività ad HIV)
• Radioterapia che coinvolga più del 30% del midollo e radioterapia al torace e al cervello nelle 4 settimane
precedenti l’arruolamento
• Disturbi neurologici o psichiatrici.
• Compromessa funzionalità cardiaca
• Sensibilità conosciuta al farmaco in studio
• Malattie in corso o condizioni che secondo il giudizio dello sperimentatore possano influenzare i risultati dello
studio
• Tumori precedenti o in corso, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o quello squamoso
• Metastasi cerebrali sintomatiche o in progressione
• Pazienti con predisposizione al sanguinamento o in trattamento con anticoagulanti
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Uso concomitante di inibitori o induttori di CYP3A4/5 o trattamento con fattori di crescita nelle due settimane
precedenti l’inizio del trattamento
• Pazienti che non possono o non vogliono seguire le procedure previste dallo studio
Visite, procedure ed esami previsti dallo studio:
(vedere la flow-chart allegata)
Trattamenti concomitanti:
• Profilassi antiemetica durante il trattamento con LBH589 a discrezione dello sperimentatore
• Loperamide dovrebbe essere somministrata come terapia iniziale per il trattamento della diarrea
• Fattori di crescita ematopoietici sono permessi durante il trattamento a giudizio dello sperimentatore
Sintesi dei parametri primari e secondari di valutazione dell’efficacia:
• Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST criteria).
• Una TAC sarà effettuata al basale, ogni due cicli e alla fine del trattamento
Sintesi dei parametri di valutazione della tollerabilità:
Saranno considerati: eventi avversi, esame fisico, segni vitali, terapie concomitanti, dati di laboratorio e strumentali
Durata del trattamento previsto dallo studio per ciascun paziente
• Trattamento: Il n. di cicli di trattamento sarà definito dallo sperimentatore sulla base della valutazione clinica del
paziente. Il trattamento può continuare fino a progressione di tumore tossicità inaccettabile, rifiuto del paziente
o altro
• Follow-up: fino a 3 mesi dopo Last Patient Last Visit
Statistica
I pazienti saranno reclutati secondo il disegno di Simon a due step.
Se non si evidenzieranno risposte o si evidenzierà una sola risposta nel primo step, allora lo studio sarà interrotto.
Se saranno evidenziate 5 o meno risposte nel secondo step, allora lo sviluppo del farmaco sarà interrotto.
Analisi dei dati
Saranno considerate tre popolazioni di pazienti: per la tossictà, per l’ “Intention to treat” e per l’efficacia.
Le caratteristiche dei pazienti all’arruolamento saranno descritte in tabelle di frequenza così come il numero di
pazienti per ogni popolazione, quanti interrompono il trattamento, quanti non soddisfano i criteri d’inclusione,
quanti violano il protocollo e la frequenza dei cicli di trattamento ricevuti.
Per quanto riguarda l’ efficacia saranno considerate:
1)la frequenza delle risposte e la loro percentuale (PR+CR)
2) statistiche descrittive per il tempo alla progressione, per la durata della stabilizzazione della malattia e per la
durata delle risposte (CR+PR).
Per quanto riguarda la tossicità saranno fornite le statistiche descrittive dei parametri di valutazione della
tollerabilità e per la compliance al trattamento
Pianificazione dello studio
Primo paziente: aprile 2008
Fine arruolamento: settembre 2009
Fine studio: marzo 2010
Pubblicazione dei dati ottenuti dallo studio
I risultati dello studio saranno presentati a riunioni scientifiche e/o pubblicati su riviste scientifiche. Gli
sperimentatori possono pubblicare i risultati dello studio secondo quanto concordato con SENDO.
Una bozza del manoscritto sarà fornita a SENDO 30 giorni (15 giorni in caso di abstract) prima della sottomissione
del manoscritto per la pubblicazione.