La capacità di resilienza
e
l’asse dello stress nell’anziano
Silvia Grottoli
Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo
Università di Torino
Outline
v La Resilienza
v Lo Stress
v Il sistema neuroendocrino e lo stress
v La secrezione ormonale nell’anziano
v La secrezione ormonale nell’anziano e lo stress
v Sonno e metabolismo
La Resilienza
Quando la vita rovescia la nostra barca, alcuni affogano, altri
lottano strenuamente per risalirvi sopra.
Gli antichi connotavano il gesto di tentare di risalire sulle
imbarcazioni rovesciate con il verbo «resalio». Forse il nome
della qualità di chi non perde mai la speranza e continua a
lottare contro le avversità, la resilienza, deriva da qui.
Resisto dunque sono P. Trabucchi, 2009
Resilienza
La resilienza è la capacità di far fronte in maniera
positiva agli eventi traumatici, di riorganizzare
positivamente
la
propria
vita
dinanzi
alle
difficoltà.
È la capacità di ricostruirsi restando sensibili alle
opportunità positive che la vita offre, senza
perdere la propria umanità. Persone resilienti sono
coloro
che
immerse
in
circostanze
avverse
riescono, nonostante tutto e talvolta contro ogni
previsione,
a
fronteggiare
efficacemente
le
contrarietà, a dare nuovo slancio alla propria
esistenza e perfino a raggiungere mete importanti.
STRESS
RISPOSTA SPECIFICA DELL’ORGANISMO AD
UNO STIMOLO CHE DISTURBA O
INTERFERISCE CON L’EQUILIBRIO
FISIOLOGICO
Adattamento dell’organismo al
cambiamento della sua omeostasi interna
prodotto da uno stressor
L’essere umano è “costruito” per convivere
con lo stress
La risposta dell’organismo allo stress è
fondamentale per la sopravvivenza.
Asse o sistema dello stress
ovvero
Centro dei circuiti neuroendocrini
e
punto di snodo essenziale per la regolazione
della fisiologia dell’organismo
Stimoli
emozionali
Stimoli
fisici
Anatomia dello
stress
Stimoli
emozionali
Regioni
telencefaliche
Stimoli
fisici
Anatomia dello
stress
PVN:nucleo paraventricolare
Regioni
periventricolari
Stimoli fisici
Stimoli emozionali
ASSE DELLO STRESS
CHIMICO
Asse HPA
NERVOSO
catecolamine
BRACCIO NERVOSO
Epinefrina
NorEpinefrina
PVN
CRH
Braccio chimico
ACTH
AVP
Corticotrophin-releasing hormone (CRH)
ü CRH fa parte di una grande famiglia di ligandi e recettori (CRH,
urocortina I,II e III; CRHR1, CRHR2, CRHBP)
ü Agisce a livello ipofisario tramite l ’ attivazione di recettori
specifici
ü Stimola la sintesi e la secrezione di ACTH
ü Durante lo stress la sua secrezione (e di conseguenza quella di
ACTH e cortisolo) è significativamente amplificata
ü La distribuzione tissutale è variabile e responsabile della
regolazione della risposta endocrina e comportamentale allo
stress.
ü Principale peptide anoressante
Arginin-vasopressin (AVP)
ü Agisce a livello ipofisario tramite recettori specifici (V3)
ü Di per sé ha una scarsa attività ACTH secretagoga
ü
ü E ’ un potente fattore con effetto sinergico al CRH
stimolante la secrezione di ACTH.
ü A livello ipotalamico CRH e AVP sono co-espressi e
interagiscono reciprocamente con effetto stimolatorio
ACTH
Øfattore chiave di regolazione della secrezione glucocorticoide
surrenalica
Glucocorticoidi (cortisolo)
ØEffettori finali
ØControllano l’omeostasi di tutto l’organismo in condizioni basali
e in risposta allo stress
ØRegolano l’attività basale HPA e l’interruzione della risposta
HPA allo stress.
ØIl feedback negativo rappresenta un meccanismo di protezione
(limita esposizione tissutale)
Il concetto di
feedback negativo
Variazione dei livelli di cortisolo
dopo somministrazione acuta di uno stress
Aumento catecolamine da SNA e midollare surrene
Aumento CRF, AVP e ossitocina
Aumento ACTH
Aumento cortisolo
Aumento prolattina, ormone della crescita, glucagone
Riduzione gonadotropine
Cambiamenti comportamentali e fisici
indotti da stress acuto
Cambiamenti comportamentali e fisici
indotti da stress acuto
L’attivazione del sistema dello stress è un meccanismo
adattativo fisiologico, limitato nel tempo e volto ad
aumentare le opportunità di sopravvivenza
dell’individuo.
E. Charmandari, C. Tsigos, G. Chrousos, Ann Rev Physiol 2005
La risposta allo stress è multiormonale
ê GH/IGF-I
ê O. tiroidei
é
Glucocorticoidi
ê Testosterone ê LH, FSH
é Prolattina
é ADH
Processo fisiologico caratterizzato da modificazioni
strutturali, metaboliche e comportamentali che,
secondo un programma che si ripete con sostanziale
uniformità in tutti gli individui della specie,
riduce progressivamente
la capacità di un organismo a mantenersi in equilibrio
nei confronti dell’ambiente esterno ed interno.
Le prime modificazioni avvengono all’età di 30 anni (neuroni).
Invecchiamento e fragilità
Distinguere
invecchiamento (aging) e malattie della senescenza
(malattie più frequenti nell’età senile e che concorrono, insieme allo
stile di vita, alla “fragilità”).
Velocità dell’invecchiamento
Età anagrafica: data di nascita.
#
Età biologica: età delle nostre cellule.
La velocità del progresso dell'invecchiamento dipende da:
1. fattore genetico (programmazione insita nelle nostre cellule)
2. fattori esterni (ambiente esterno e stili di vita quali stress, fumo,
alimentazione, esposizione ad ambiente tossico, etc.)
A favore di un fattore genetico (“teorie del programma”):
- è certa l'esistenza di famiglie di longevi (es. tra i centenari è stata
riscontrata una più elevata frequenza dei geni HLA DR 11, DR B1,
DQ);
- esistono malattie su base genetica (es. sindrome di Down)
caratterizzate da una accelerazione del processo di invecchiamento.
Invecchiamento ed ormoni
Il sistema endocrino “invecchia” ?
L’invecchiamento del sistema endocrino
esercita effetti sulle patologie dell’anziano
“fragile” ?
E’ possibile “ringiovanire” l’attività endocrina nell’anziano ?
E’ utile farlo ?
Il sistema endocrino “invecchia” ?
Funzione gonadica
Asse GH-IGFI
Funzione surrenalica
cortisolo
DHEAS
Funzione tiroidea
Secrezione pancreatica
insulina
Vitamina D
SI
“Growth Hormone” = “ormone somatotropo”
SNC
Prolif.
cellulare
Osso
Adipe
GH/IGF-I
Cuore e
vasi
Trofismo e forza
muscolare
Metab.
energetico
Funzione
gonadica
Asse GH-IGFI
GH e IGFI si riducono con l’età
Anziano
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
L’ASSE DELLO STRESS PER ECCELLENZA
Attività biologiche dei glucocorticoidi
Influenza sul trofismo
muscolare
Sonno
Comportamento
Attività cognitive
Modulazione
processi immunitari
e di proliferazione
cellulare
Glucocorticoidi
Effetti
sul
tessuto
adiposo
Influenza sul
metabolismo
energetico
Effetti
sul
tessuto
osseo
Effetti su
volemia e
bilancio idroelettrolitico
Influenza sul
sistema
cardiovascolare
As an individual interacts with his/her environment, the various stimuli which the
individual encounters serve as challenges or ''stressors'‘ which elicit responses
from the HPA axis as well as other internal homeostatic regulatory systems.
"Does aging lead to changes in the ability of the HPA axis to
fully activate and reset following a challenge? “
“Is there support for the hypothesis that there is an age-related
decline in the resiliency of the HPA axis?”
Endocrine Rev 1994
Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol
Van Cauter E, Leproult R, Kupfer D.
J Clin Endocrinol Metab: 81, 2468-73, 1996
La determinazione dei livelli basali diurni
di cortisolo (e ACTH) non è un buon
parametro di valutazione dell’asse HPA
Similar increases in the level of the nocturnal nadir occurred
progressively with aging in both men and women (upper panels),
panels),
but a significant ageage-associated elevation of the morning
acrophase is observed in women only (lower panels)
The timing of morning acrophase remains constant across age
(upper panel) while the onset of the circadian rise shows a
progressively earlier timing (lower panel)
Interperson Variability but Intraperson Stability of Baseline Plasma Cortisol
Concentrations, and Its Relation to Feedback Sensitivity of the HypothalamoPituitary-Adrenal Axis to a Low Dose of Dexamethasone in Elderly Individuals
Huizenga N., Koper J., De Lange P., Pols H., Stolk R., Grobbee D., De Jong F. and
Lamberts S.
J Clin Endocrinol Metab: 83, 47-54,1998
Cortisol concentrations before and after DEX administration. A, Relative distribution of cortisol
concentrations before (open bars) and after (solid bars) 1 mg DEX in 216 healthy elderly individuals. B,
Relative distribution of cortisol concentrations before (open bars) and after (solid bars) 0.25 mg DEX in 164
healthy elderly individuals. Blood samples were drawn between 0800–0900 h after 1 or 0.25 mg DEX was
administered at 2300 h on the previous night. Period between two doses was approximately 2.5 yr.
Age-related changes in glucocorticoid fast feedback inhibition of
adrenocorticotropin in man
M. Boscaro, A. Paoletta, E. Scarpa et al.
J Clin Endocrinol Metab: 83, 1380-83, 1998
La determinazione dei livelli cortisolo (e
ACTH) dopo un test di inibizione
documenta differenze età dipendenti
Cortisol, DHEAS and aging: Resistance to cortisol
suppression in frail istitutionalized elderly
Carvalhaes-Neto N, Huayllas MK, Ramos LR, Cendoroglo MS, Kater CE.
Journal of Endocrinological Investigation, 2003
La determinazione dei livelli cortisolo (e
ACTH) dopo un test di inibizione documenta
differenze età- e patologie-dipendenti
Mean (±SD) serum F levels (µg/dl) following administration of 0.25 mg [35 successful
(■) and 36 frail ()] and 1.0 mg [30 successful (■) and 24 frail ()] of dexamethasone
(DEX). *Different (p<0.05) from successful elderly receiving the same dose of DEX.
Ageing
down-regulation
neuronal loss
CORTISOL
HYPERSECRETION
RECEPTOR
LOSS
negative feedback
insensitivity
Cambiamenti fisici indotti da stress acuto
Aumento
glucosio e lipidi
tono cardiovascolare
immunosoppressioneto
E. Charmandari, C. Tsigos, G. Chrousos, Ann Rev Physiol 2005
Ageing
down-regulation
neuronal loss
CORTISOL
HYPERSECRETION
RECEPTOR
LOSS
negative feedback
insensitivity
Cognitive, sleep and mood impairment
Frailty
Muscle atrophy
Osteoporosis
Hyperglycemia/Hyperlipidemia
Arteriosclerosis
Immunosoppression
Aging and hypothalamic-pituitary-adrenal response to challenge in
humans
TE Seeman, RJ Robbins
Endocr Rev 1994; 15:233-236
Maggiore
esposizione
DHEA si riduce con l’età
Pubertà
Adulto
Anziano
- Depressione
- Riduzione libido
- Riduzione densità ossea
Entità dello stress
ambientale per
indurre malattia
Continuum genetico che definisce la vulnerabilità o
resistenza di un individuo a stressor.
Stressor precoci ambientali (anche prenatali) possono
provocare effetti permanenti sull’abilità della
risposta allo stress, alterando la predisposizione
genetica verso lo stressor
Basso peso alla nascita (espressione di sofferenza
fetale) correla con i livelli di cortisolo in età adulta
Phillips et al.,
Sonno e metabolismo
cortisolo (µg/dL)
Sonno e secrezione di cortisolo
20
15
10
5
0
18
22
02
06
10
14
18
22
02
06
ORARIO
PRIVAZIONE DI SONNO
SONNO DIURNO
10
14
18
22
A chi dorme male viene il diabete
Perchè?
Esiste una associazione tra…
resistenza
insulinica
obesità
dislipidemia
ipertensione
Carenza
di sonno
Lavoro
notturno
+
+
+
+
+
+
+
+
Esiste una associazione tra…
resistenza
insulinica
obesità
dislipidemia
ipertensione
Deprivazione
di sonno
Lavoro
notturno
+
+
+
+
+
+
+
+
Le persone di età compresa tra 32 e 49
anni che dormono meno di 7 ore per
notte hanno in media un peso corporeo
maggiore e sono maggiormente a rischio
di diventare obesi rispetto a chi dorme
più di 7 ore per notte.
Dormire 5 ore per notte è associato
ad un rischio raddoppiato di sviluppare
ipertensione in persone di età
compresa tra 32 e 59 anni.
Gli uomini che dormono 5-6 ore per
notte hanno un rischio doppio di
sviluppare diabete …
Carenza di sonno
alterazione del
metabolismo glicidico
aumento della fame
più tempo per mangiare
rischio
di diabete
minor consumo
energetico?
Carenza di sonno
alterazione del
metabolismo glicidico
rischio
di diabete
Carenza di sonno e sindrome metabolica
Meccanismi causali
• Sviluppo di resistenza insulinica
• Incremento della secrezione di cortisolo
• Incremento dell’attività del sistema nervoso
simpatico
Livelli glicemici dopo colazione standard in soggetti sani
dopo 6 giorni di restrizione (4 ore/notte)
o estensione (12 ore/notte) della durata del sonno
12 h/n
Spiegel et al., Lancet 1999 354: 1435–39
Livelli glicemici dopo colazione standard in soggetti sani
dopo 6 giorni di restrizione (4 ore/notte)
o estensione (12 ore/notte) della durata del sonno
6 giorni di carenza di sonno si
osserva una differenza simile a quella
tra persone di 28 e di 66 anni
4 h/n 12 h/n
Spiegel et al., Lancet 1999 354: 1435–39
Sensibilità insulinica in soggetti con ridotta
durata di sonno cronica
Sensibilità
insulinica
Rilevanza clinica
giovani sani
6-8 ore/notte
<4 ore/notte
sani di età 61-80 anni
sonno
sonno
ridotto normale
(<4 h/n) (6-8 h/n)
indice di sensibilità insulinica
Carenza di sonno
aumento della fame
più tempo per mangiare
rischio
di diabete
Carenza di sonno e sindrome metabolica
Meccanismi causali
• Rischio di aumento di peso
• incremento della percezione di fame e dell’introito
calorico
• riduzione della secrezione di leptina e incremento della
secrezione di ghrelin
Effetti di 2 giorni di riduzione del sonno
a 4 ore per notte in soggetti giovani sani
leptina
ghrelina
fame
fame per
cibi ricchi
di zuccheri
fame per
altri tipi
di cibi
Conclusioni 1
• L ’ attivazione dell ’ asse dello stress permette
l ’ adattamento a fattori che alterano l ’ equilibrio
dell’organismo
• È un meccanismo fisiologico
• E ’ geneticamente determinato ma può essere
modificato da fattori ambientali
• Il caso di stress protratto o di risposta inadeguata
può determinare l’insorgenza di patologie metaboliche
Conclusioni 2
- L’invecchiamento di per sè non è associato a cambiamenti della
secrezione dell’’asse HPA
- Più verosimilmente l ’ invecchiamento è caratterizzato da
differenti pattern di secrezione che sono la risultante della
somma di episodici aumenti di secrezione ormonale (HPA e altri
ormoni) che si sono verificati nel corso della vita
- Il risultato finale e specifico dipende dalla risposta individuale
ad un dato stimolo
Conclusioni 3
v Nel soggetto anziano sono documentate alterazioni funzionali
dell’asse dello stress (riduzione del feedback negativo)
v L’aumentata esposizione ai glucocorticoidi può determinare
1) Un aumento delle patologie age-related (CVD, DM, ixtensione, neoplasie)
2) Un aumento del rischio di danno del CNS coinvolto nei meccanismi di
controllo del feedback negativo dell’asse HPA
Grazie per l’attenzione
