CORSO DI LAUREA A
MALATTIE INFETTIVE
PROF. V. VULLO
• Dna lineare a doppio filamento
• Capside icosaedrico
• Envelope lipidico: derivante da
membrana nucleare cellulare
• Dimensioni: 120/300nm
• Breve sopravvivenza in ambiente
esterno
• Vasta diffusione nella popolazione:
sieroprevalenza elevata in assenza
di episodi clinici manifesti
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Infezione primaria
età pediatrica frequentemente asintomatica
Latenza
intracellulare
Tropismo cellulare
Virus specifico
VZV
HSV
cellule
neuroectodermiche
HHV-6
linfociti T
HHV-8
EBV
linfociti B
controllo infezione
riattivazione
Reinfezione esogena
Nome
Sottofamiglia
Manifestazioni cliniche
non neoplastiche
HSV 1
α−herpesviridae
Gengivostomatite,
cheratocongiuntivite. Herpes
labiale, cutaneo,encefalite
HSV 2
α−herpesviridae
Herpes genitale, cutaneo,
herpes neonatale,
meningoencefalite
VZV
α−herpesviridae
Varicella, herpes zoster,
encefalite
EBV
γ−herpesviridae
Mononucleosi infettiva
Manifestazioni
neoplastiche
Linfoma di Burkitt,
Linfoma
immunoblastico,
Carcinoma
nasofaringeo
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Nome
Sottofamiglia
Manifestazioni cliniche
non neoplastiche
CMV
β−herpesviridae
Malattia citomegalica,
epatite, corioretinite,
encefalite, colite, esofagite
β−herpesviridae
Exanthema subitum, otite
media, meningoencefalite,
epatite, polmonite
HHV-7
β−herpesviridae
Exanthema subitum
HHV-8
γ−herpesviridae
Malattia di Castleman
HHV-6
Manifestazioni
neoplastiche
Linfomi delle
sierose
Sarcoma di Kaposi
Herpes genitale
¾ Malattia sessualmente trasmessa che si
manifesta con lesioni inizialmente vescicolari e
poi erosive, di breve durata
¾ Eziologia:
• Herpes Simplex Virus tipo 2 (HSV-2) 80%
• Herpes Simplex Virus tipo 1 (HSV-1) 20%
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HG siero-epidemiologia (HSV 2)
3-25%
23%
24,5%
21-50%
25-50%
20%
Contagio
¾ Da persona a persona per contatto diretto, più
comunemente per contatto sessuale (genitale,
oro-genitale)
¾ L’80% degli individui con HSV non sa di essere
affetto (mancanza di sintomi - sintomi
misconosciuti)
¾ Maggiore contagiosità in fase vescicolare
¾ Il virus può essere presente e trasmesso
anche in assenza di segni e sintomi apparenti
(shedding asintomatico)
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Patogenesi
¾ Il virus penetra a livello di soluzioni di continuo della cute, dove può
dare una manifestazione clinica, e risale lungo le fibre nervose
sensitive fino a raggiungere i gangli nervosi dove resta in forma
latente.
¾ Il virus si riattiva per cause fisiche (fatica, infezioni, mestruazioni,
esposizione al sole, traumatismi locali) o psicologiche (stress) e
ripercorre la fibra nervosa fino a cute e/o mucose.
¾ Gli anticorpi fanno sì che le recidive siano clinicamente più blande.
¾ Le IgG compaiono dopo 21-42 gg dal contagio e durano tutta la vita.
¾ Le IgM compaiono dopo 9-10 gg e durano 7-14 gg (in una minoranza
fino a 6 settimane) e possono ricomparire ad ogni recidiva.
Clinica
¾ I sintomi e i segni variano molto da un soggetto
all’altro
¾ Le lesioni possono essere più o meno caratteristiche
¾ Le recidive sono spesso nella stessa sede
¾ Il primo episodio è in genere più grave, le recidive
più leggere
¾ Incubazione 2-12 gg
¾ Possibili sintomi prodromici
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Diagnosi
¾ Clinica
¾ Esame citodiagnostico di Tzanck
¾ Dimostrazione antigene con metodica di
immunofluorescenza o immunoenzimatica
¾ Dimostrazione DNA mediante PCR
¾ Isolamento virale mediante coltura su monostrati
cellulari (attualmente non utilizzato)
¾ Sierologia specifica
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Esame cito diagnostico di Tzanck: rileva cellule giganti
multinucleateindicative di infezione da HSV
Colorazione di Giemsa 1000 X
HSV in HIV+
Forme atipiche:
croniche ulcerative,
ipertrofiche,
follicolitiche,
extragenitali,
sistemiche
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Epidemiologia
Il 58,9% dei bambini di età inferiore ai 6 anni presenta ab positività;
Il 90.8% degli adulti di età superiore a 80 anni presenta ab positività
Il virus è presente in tutti i liquidi corporei di persone
prececentemente infettate (urine,liquido seminale, saliva, sangue,
lacrime, latte materno)
Viene liberato periodicamente, senza alcun segno o sintomo di avvenuta
replicazione (fenomeno dello shedding).
Trasmissione
La trasmissione avviene per contatto stretto con la persona infetta che
libera il virus (familiari, partner sessuali), per via materno-fetale, e
tramite il trapianto di organi solidi o le trasfusioni di sangue.
Diagnosi
La diagnosi di infezione in atto può essere sierologica (IgM pos)
oppure tramite amplificazione del DNA mediante tecnica PCR
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Quadro clinico in paziente
immunocompetente
1.Febbre
2. Linfoadenopatie superficiali
3. Leucocitosi (linfocitosi)
4. Interessamento epatico
(epatite di grado moderato)
Quadro clinico in paziente
immunocompromesso
• Febbre
• Localizzazione d’organo
– Colite
– Retinite
– Polmonite
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INFEZIONE DA CMV IN
GRAVIDANZA”
“
La gravidanza aumenta la suscettibilità alle
infezioni virali
esogene
endogene (latenti)
La maggior parte delle infezioni virali hanno
nella madre carattere SUBCLINICO
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La placenta costituisce una
barriera efficace alle infezioni virali
Sfuggono, tra i virus a diffusione
ematica, quelli in grado di
replicarvi dentro
Condizioni di rischio per la trasmissione materno-fetale:
• Infezione primaria
• Riattivazione
La trasmissione M/F avviene con la stessa frequenza
durante l’intera gravidanza ma…
…il rischio di sequele piu’ significative e’ legato all’infezione primaria
contratta nelle prime 27 settimane (massimo nel primo trimestre)
Aumentano il rischio di infezione congenita:
- Età materna (<= 24 anni)
- Risposta anticorpale più robusta
- Difetto di anticorpi neutralizzanti neutralizzanti
- Ritardo di maturazione
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Diagnosi di infezione primaria nella gestante
CLINICA
Molto rara nella gestante
ESAMI EMATOCHIMICI
linfocitosi atipica, ipertransaminasemia
SIEROLOGICA:
IgM: presenti nel 100% dei casi di infezione primaria e solo nel 70% delle
riattivazioni. Persistono fino a 6-9 mesi dopo l’esaurimento della fase attiva.
Avidity IgG:
- avidità bassa: fase acuta o recente
- avidità alta: 18-20 settimane dall’infezione acuta
alta avidità nel I trimestre è tranquillizzante
RICERCA DIRETTA DEL VIRUS (casi particolari)
Diagnosi di infezione primaria nella gestante
PCR qualitativa:
70% negativa; 100% dei feti non infettati
30% positiva PCR quantitativa
PCR quantitativa:
< 103 gen/ml bassa probabilità di infezione
>103 gen/ml alta probabilità di infezione
<105 gen/ml 92% di probabilità di assenza di
segni clinici alla nascita
>105 gen/ml 94% di probabilità di segni
clinici alla nascita
Il 30-50 % dei feti infetti mostrano anomalie
identificabili con ecografia di II livello (difetti di
crescita, idrope, microcefalia,
ventricolomegalia, calcificazioni periventricolari o epatiche)
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CMV-Terapia in gravidanza
…allo studio
- Benzimidazolo ribonucleoside
potente inibitore selettivo DNA virale
bassa tossicità
biodisponibilità orale
- Immunoterapia passiva
Ig iperimmuni
Ig ad elevato titolo Ad neutralizzanti
- Immunoterapia attiva
vaccini attenuati/ricombinanti
N.B. Ganciclovir va escluso per tossicità e mutagenicità
INFEZIONE PRIMARIA
Infezione congenita nel 40% dei casi
¾20-30% sintomatici
¾70-80% asintomatici
30% mortalita’ perinatale
15% sequele tardive
L’infezione congenita da CMV può determinare più
freqiuentemente, ritardo di crescita,
epatosplenomegalia, porpora trombocitopenica;
Menofrequentemente localizzazione
d’organo:epatite grave con ittero, microcefalia,
corioretinite
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Malattia contagiosa
a decorso per lo più acuto
Eziologia virale (EBV)
Caratterizzata da
Æ
Æ
Æ
Æ
Æ
febbre,
angina,
linfoadenopatia,
splenomegalia,
leucocitosi
Presenza in circolo di mononucleati atipici
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• 1885: “febbre ghiandolare”: Drusenfieber
• 1923: “mononucleosi infettiva”: Sprunt ed Evans
• 1932: anticorpi eterofili: Paul-Bannel-Davindson
• 1958: descrizione del Linfoma di Burkitt
• 1964: - presenza di particelle virali in linee cellulari
da biopsia Linfoma Burkitt
• 1964:immunofluorescenza indiretta
• Recentemente associazione di EBV con Sindromi
maligne e Sdr da fatica cronica
Herpesvirus
2 ceppi:
tipo A/1
Tipo A/2
DNA lineare a doppia elica
Dimensioni virione (180-200nm)
Capside icosaedrico: 162 capsomeri
Involucro lipoproteico
DNA virale presente nel nucleo di cellule infette in due forme:
-forma episomica
-forma integrata
Crescita in vitro
Cellule epiteliali rinofaringe effetto citopatico
Linfociti B effetto di immortalizzazione
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• 6 Antigeni nucleari: EBNAs
• 3 proteine latenti di membrana: LMPs
• EBNA 2 induce espressione di numerosi antigeni di
attivazione dei B linfociti
• LMP1: potente affetto di crescita su numerosi tipi cellulari
• Induce espressione di antigeni di attivazione dei B linfociti
• Azione protettiva sull’apoptosi mediante attivazione del
gene bcl-2
stimolo diretto sui
meccanismi proliferativi
Agisce sulla proliferazione cellulare
diminuzione tasso di morte
cellulare programmata (bcl-2)
• EBNA 2 e LMP-1 sono i maggiori target della risposta
citotossica dei linfociti T verso i linfociti infettati
• Malattia “ubiquitaria” senza andamenti stagionali
• Età: 15-25 anni
• Ampia circolazione del virus: frequente infezione
subclinica (90% soggetti >30 anni hanno anticorpi
specifici)
Infezione
latenza
eliminazione virale con
la saliva (1 anno in
modo discontinuo)
• Sorgente d’infezione: uomo anti-EBV+
• Trasmissione:
• Via orofaringea
• Contaggio indiretto (oggetti contaminati)
• Via parenterale
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EPITELIO DUTTALE
GHIANDOLE SALIVARI
EPITELIO OROFARINGEO
REPLICAZIONE VIRALE
RILASCIO DELLA
PROGENIE VIRALE
LINFOCITI B
DEL TRATTO
OROFARINGEO
LINFOCITI B
DEL TRATTO
OROFARINGEO
VEICOLATO DA
LINFOCITI B
DISSEMINAZIONE
SISTEMICA
VEICOLATO DA
LINFOCITI B
LOCALIZZAZIONE NEGLI ORGANI
LINFOIDI (SISTEMA R.E.)
PROCESSO PROLIFERATIVO
ED INFILTRATIVO DI MILZA,
FEGATO, LINFONODI
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Linfocita B
gp 350
gp 220
CR 2
CLUSTER DIFFERENTIATION CD 21
gp di 145 Kda
È PRESENTE ANCHE IN:
• CELL. FOLLICARI DENDRITICHE
• CELL EP. NASOFARINGEE
È anche il recettore per la
subunità C3b del
complemento
• CELL. EP. CERVICE UTERINA
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EBV nel 20% dei linfociti B
Il virus si ritrova:
• linfociti B
•Cellule ep. rinofaringeo
EBNA - VCA - EA
Abanti-EBNA
Ab anti-VCA
Abanti-EA
Linfociti T
•Periodo d’incubazione: 30-60 giorni (giovani adulti)
10-15 giorni (bambini)
Esordio acuto
Quadro classico: febbre elevata (38-39°C) 8-10 gg
faringotonsillite
ÆLinfoadenomegalia (laterocervicale e/o sistemica)
ÆSplenomegalia molle (60%)
ÆEpatomegalia (40%)
ÆEnantema (segno di Holzer 25%)
ÆEsantema maculopapuloso (10-15%)
ÆEdema palpebrale (Segno di Hoagland 10-20% )
ÆIttero (5%)
Complicazioni: meningoencefalite, sdr. Guillan Barrè,
pericardite, miocardite, orchite, anemia emolitica
autoimmune, pancreatite, glomerulonefrite, porpora.
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10-15 gg
Esordio acuto ma esito frequentemente favorevole
La conplicanza più frequente è rappresentata dalla
rottura della milza
ÆFrequentemente asintomatico
ÆFebbricola
ÆRush cutaneo
ÆOstruzione vie aeree
ÆPolmonite
ÆInteressamento SNC
ÆQuadro più impegnativo
ÆFebbre elevata
ÆIttero
ÆAnemia
ÆAssenza angina e/o linfoadenopatia
Mononucleosi infettiva:
adenopatia
laterocervicale
L'adenopatia
laterocervicale,
usualmente simmetrica, è
in genere presente nei
pazienti con
mononucleosi infettiva.
Gradi minori di
tumefazione linfonodale
possono essere meglio
apprezzati osservando il
paziente da dietro. Da
notare che l'adenopatia
cervicale non nasconde
l'angolo della mandibola
mentre la tumefazione
parotidea della parotite
epidemica maschera
questo repere anatomico.
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Faringotonsillite in mononucleosi infettiva.
La faringe si presenta eritematosa, le tonsille tumefatte
eritematose e con zaffi di essudato biancastro.
•Esami di laboratorio
ÆLeucocitosi (10.000 fino a 50.000 WBC/μl)
Æ Linfocitosi (50-60%)
ÆPresenza in circolo di mononucleati atipici (virociti)
ÆIpertransaminasemia
ÆLieve iperbilirubinemia impegno epatico (80%)
ÆAumento ALP
ÆPiastrinopenia (rara)
Le alterazioni ematologiche persistono fino a 4-8
settimane dall’esordio dei sintomi
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•Test Sierologici
ÆTest di Paul-Bunnel
Æ Test Bunnel-Davison
10% falsi negativi
ÆMonotest
ÆRicerca anticorpi specifici anti-EBV
(immunofluorescenza indiretta e/o test
immunoenzimatici)
anti EB-VCA: antigene capsidico
anti EB-EBNA. Antigene nucleare
anti EB-EAD: componente “diffusa” ag precoce
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•Ab-VCA IgM
•Ab-EA
•Ab-VCA IgM
•Ab-VCA IgG
•Ab-EA
•Ab-EBNA
•Ab-VCA IgG
•Ab-EBNA
•Ab-VCA IgG
•Ab-EBNA
•Ab-EA
• MONONUCLEOSI DA CMV
• LEUCEMIA ACUTA
• ALTRE SINDROMI LINFOGHIANDOLARI
• ROSOLIA
• ANGINE BATTERICHE
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Complicanze Rare
Il virus di Epstein-Barr è stato associato con un gran numero di malattie
neoplastiche, per molte delle quali è ormai definitivamente accertato il
suo ruolo eziopatogenetico.
In alcuni individui, probabilmente predisposti per cause congenite o
acquisite che alterano la risposta immunitaria contro l’EBV l'infezione
primaria non è controllata ed il virus di Epstein-Barr continua a replicarsi
provocando un'infezione cronica attiva CAEBV di cui si conoscono forme
molto gravi o severe (SCAEBV)
nei pazienti con CAEBV si segnalano sempre più frequentemente malattie
linfoproliferative originate dalle cellule T e dalle cellule NK e non dai
linfociti B, come generalmente si osserva nelle malattie linfoproliferative
post-trapianto EBV positive.
In rarissimi casi, e di quei pochi quasi sempre limitatamente alle donne,
la mononucleosi può portare ad una sindrome da stanchezza cronica a
causa degli squilibri che questa può apportare al sistema endocrino,
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