TUMORI DEL COLON

TUMORI DEL COLON
• Descrizione anatomica:
Insieme al cieco e al retto
costituisce l’intestino crasso
il quale fa seguito al tenue,a
livello della fossa iliaca dx
dove inizia con una parte a
fondo cieco e termina
aprendosi all’esterno con
l’orifizio anale con una
lunghezza complessiva di
circa 2 m
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Classificazione Tumori del Colon
• LESIONI EPITELIALI NEOPLASTICHE:
• BENIGNE: ADENOMI
• MALIGNE: ADENOCARCINOMI
Carcinoide
Carcinoma squamo cellulare
dell’ano
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Classificazione Tumori del Colon
• LESIONI MESENCHIMALI:
Tumori Stromali gastrointestinali
Lipomi
Neuromi
Angiomi
• LINFOMI
• LESIONI PSEUDOTUMORALI:
Polipi non neoplastici
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ROBBINS “Le basi patologiche delle malattie” 6a Ed.
Tumori maligni del colon
• Adenocarcinoma o Cancro
colorettale(CCR)
5%
95%
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CCR
Others
CCR : EPIDEMIOLOGIA
Circa 600.000 nuovi casi all’anno nel mondo
10- 15 % di tutte le nuove diagnosi di neoplasia maligna
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Epidemiologia
• IN occidente:
U.S.  I = 150.000/ anno
M = 60.000/ anno
Europa  I = 213.000/ anno
M = 110.000/ anno
ITALIA  I= 32.000/ anno
M = 16.000/ anno
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Neoplasie gastrointestinali
incidenza
35
x 100,000
30
25
colon-retto
stomaco
20
15
10
periampollari
esofago
5
colecisti
0
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D’Amico 1993, De Vita 1997, Carr-Locke 1998
Incidenza del CCR in relazione all’età
70
60
50
40
x
30
100.000
abitanti 20
10
0
20
30
40
50
60
70
80
>85
anni
RARO sotto i 40
Diagnosticato intorno ai 60 aa
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ACS Surveillance Research 2002
Distribuzione CCR in %
8%
6%
16 %
50 %
Da” Med. Onc.” 6a Ed.
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20%
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Polipi del colon retto
Il potenziale di
trasformazione maligna
di un adenoma dipende
da:
Dimensione ( 20% se > 2 cm
)
Variante istologica ( 5% nei
tubulari ,
20% nei
tubulo-villosi , 40% nei
villosi )
Numero
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ALTERAZIONI GENETICHE
E PROGRESSIONE NEOPLASTICA
(Ipotesi di Vogelstein)
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ALTERAZIONI GENETICHE
E PROGRESSIONE NEOPLASTICA
(Ipotesi di Vogelstein)
Poliposi adenomatosa familiare (PAF)
• Condizione autosomica dominante
(1/5000) caratterizzata dalla
presenza di centinaia o migliaia di
polipi adenomatosi nel colon
• L’età media di comparsa dei polipi
è stata stimata intorno ai 15 anni
ma i sintomi non si verificano
prima dei 33
• L’età media per la diagnosi di
adenomi è 36 anni ; 39 per il
cancro e per la morte di cancro 42
anni
• Mutazioni nella linea germinale del
gene APC tra i codoni 1250 e 1464
si associano ad un rischio maggiore
del 90% di sviluppare una PAF.
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Manifestazioni intestinali ed
extraintestinali della PAF e della
sindrome di Gardner
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Sindrome ereditaria del carcinoma
colonrettale senza poliposi (HNPCC)
2 varianti cliniche : Lynch I e Lynch II
Mutazioni di hMSH2 (90%) e hMLH1 (10%)
Diagnosi : Amsterdam criteria :
-età < 50 anni
-colon destro o trasverso
-3 componenti familiari con
CCR
-2 generazioni con CCR
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Segni e Sintomi
Colon destro
Dolore addominale (quadrante infero-esterno)
Anemia
Calo ponderale
Massa addominale palpabile
Emorragia
Astenia
Colon sinistro
Alterazioni dell’alvo
Occlusione intestinale
Dolore addominale
Anemia
Emorragia
Sigma
Stipsi
Difficoltà nell’evacuazione
Melena
Dolore addominale
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ESAMI
DIAGNOSI
STADIAZIONE
• Strumentali:
-CT SCAN addome/pelvi
-Rx torace
-Ecografia epatica
-Ecoendoscopia
-Scintigrafia epatica /ossea
-PET
-Rettosigmoidoscopia
-Pancolonscopia (endoscopica/virtuale)
-Clisma a doppio contrasto
• Clinico-laboratoristici:
-Emocromo
-CEA; Ca 19.9;
-FOBT
-Esplorazione rettale
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• Pancolonscopia
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-esamina intero colon (“lesioni sincrone”)
-biopsia lesioni sospette
-polipectomia (procedura
diagnostica & terapeutica)
sanguinamento 1%
-
-bassissima incidenza complicanze
-perforazione 0.2%
-successo 95%(casi non selezionati);
-necessita adeguata
98%(casi selezionati)
preparazione intestinale
-nessuna caratteristica procedurale
limitante l’applicabilità
-dolore addominale severo
causa spesso interruzione
precoce procedura
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STADIAZIONE
TNM
Classificazione clinica
T
Tx
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
N
Nx
N0
N1
N2
M
Mx
M0
M1
Tumore primitivo
Tumore primitivo non definibile
Non evidenza di tumore primitivo
Carcinoma in situ:intraepiteliale o invasione della lamina propria
Tumore che invade la sottomucosa
Tumore che invade la muscolare propria
Tumore che penetra attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o
nei tessuti non peritonealizzati pericolici o perirettali
Tumore che invade direttamente altri organi o strutture e/o perfora il
peritoneo viscerale
Linfonodi regionali
Linfonodi regionali non valutabili
Linfonodi regionali liberi da metastasi
Metastasi in 1-3 linfonodi regionali
Metastasi in 4 o più linfonodi regionali
Metastasi a distanza
Metastasi a distanza non accertabili
Assenza di metastasi a distanza
Presenza di metastasi a distanza
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Suddivisione in stadi
Dukes
Stadio 0
Stadio 1
Tis
N0
T1
N0
T2
N0
Stadio 2 T3
N0
T4
N0
Stadio 3 Ogni T N1
Ogni T N2
Stadio 4 Ogni T Ogni N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Dukes
Modificata
A
A
B
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C
B1
B2
C
C2
D
Classificazione DUKES
T1-2 N1 MO: 60% A 5 y
T3-4 N1 M0: 40% A 5 y
Any T N2 M0: 20% A 5 y
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Decorso
Il carcinoma del colon diffonde come gli altri
carcinomi intestinali per:
•
•
•
•
•
Continuità
Contiguità
Via endocavitaria
Via linfatica
Via ematica
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Diffusione per via endocavitaria
Può determinare una carcinosi peritoneale. Le cellule
neoplastiche alcune volte metastatizzano solamente
alle ovaie
Diffusione per via linfatica
•
•
•
•
Linfonodi epicolici
Linfonodi paracolici
Linfonodi intermedi
Linfonodi principali
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Diffusione per via ematica
Avviene attraverso il sangue
portale. In alcuni casi le
cellule tumorali possono
raggiungere direttamente la
vena cava tramite le
anastomosi porto-cavali.
Talvolta sono osservabili
metastasi solamente a
livello vertebrale per
diffusione attraverso le
vene che connettono il
sistema portale con il plesso
venoso vertebrale
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Diffusione per via ematica
Complicanze
•
•
•
•
•
Compromissione metastatica di: Fegato
Polmoni
Cervello
Occlusione intestinale
- più frequentemente nei T del colon sinistro
- distensione addominale
- dolore
- chiusura dell’alvo a feci e gas
- livelli idroaerei all’ RX
Emorragia (meno del 5 % dei casi)
Infiltrazione di organi vicini
- uremia (ostruzione uretrale)
- addome acuto (peritonite)
- ascessi paracolici (contenuto intestinale
settico)
- fistole interne (colo-colica,vescico-colica)
Perforazione
- causata dal tumore
- da distensione
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Fattori prognostici
TABLE 3 - 45a. PATHOLOGIC FEATURES THAT MAY AFFECT PROGNOSIS IN PATIENTS WITH
COLORECTAL CANCER
Pathologic features
Effect on prognosis
Surgical pathology stage
Depth of bowel wall penetration
Increased penetration diminishes prognosis 1 - 4 nodes
better than >4 nodes
Number of regional lymph nodes
involved by tumor
Tumor histology
Degree of differentiation
Mucinous (colloid) or signet ring cell
histology
Scirrhous histology
Well differentiated better than poorly differentiated
Diminished prognosis
Diminished prognosis
Venous invasion
Diminished prognosis
Lymphatic invasion
Diminished prognosis
Perineural invasion
Diminished prognosis
Local inflammation and immunologic
reaction
Improved prognosis
Tumor size
No effect in most studies
Tumor morphology
Polypoid/exophytic better than ulcerating/infiltrating
Tumor DNA content
Increased DNA content (aneuploidy) diminishes prognosis
Fattori prognostici sfavorevoli
•
•
•
•
Età inferiore di 30 anni
Localizzazione del tumore al colon destro
Livelli elevati di CEA alla diagnosi
Presenza di metastasi a distanza al momento
della diagnosi
• Ostruzione intestinale
• Perforazione intestinale
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Tests di screening
HEMO OCCULT TEST
CLISMA OPACO
BIOPSIA
ESAME ENDOSCOPICO
ECO ENDOSC.
ENDO MR
R.M
RADIOLOGY IMAGING
T.C. SPIRALE
Colonscopia virtuale
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TERAPIA ADIUVANTE
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6 mesi
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(numero inferiore a 12)
 CEA preoperatorio elevato
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
XELOX
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Phase III Trial of Capecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant
Therapy for Stage III Colon Cancer: A Planned Safety
Analysis in 1,864 Patients
•Patients with stage III colon carcinoma
were randomly assigned to receive
XELOX or standard intravenous bolus
FU/LV regimen for a similar length of
time.
•1,864 patients were included
www.slidetube.it Schmoll et al J Clin Oncol 2007
Phase III Trial of Capecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant
Therapy for Stage III Colon Cancer: A Planned Safety
Analysis in 1,864 Patients
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Schmoll et al J Clin Oncol 2007
Phase III Trial of Capecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant
Therapy for Stage III Colon Cancer: A Planned Safety
Analysis in 1,864 Patients
XELOX has a manageable toxicity in adjuvant setting
www.slidetube.it Schmoll et al J Clin Oncol 2007
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TERAPIA DELLA MALATTIA
METASTATICA
STADIO D DI DUKES
O
any T any N M1
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Evoluzione del trattamento
chemioterapico del carcinoma
del colon-retto metastatico
24
20
Sopravvivenza (OS)
20
Sopravvivenza libera da
progressione (PFS)
Mesi
16
12,1
11,5
12
8
14,5
9,5
8,7
6
4
6
5
2,5
6,2
3,4
0
Solo supporto
1993
FU bolo
FU-FA bolo
FU-FA ic
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FU-FA bolo ic
FU-FA con
Irinotecan o
Oxaliplatino
2004
Come migliorare l’efficacia
della chemioterapia?
terapia biologica a bersaglio
molecolare specifico
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IFL ± Avastin:
sopravvivenza libera da progressione
1.0
IFL + Avastin
IFL + placebo
Probabilità
0.8
0.6
0.4
HR=0.54 p<0.001
0.2
6.2
0
0
10.6
10
20
30
Mesi
www.slidetube.it
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
IFL ± Avastin: sopravvivenza
1.0
Probabilità
0.8
0.6
15.6
20.3
p=0.00003
0.4
IFL + placebo
0.2
IFL + Avastin
OS a 2-anni: 45% vs 30%
0
0
10
20
Mesi
30
40
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Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Evoluzione del trattamento del
carcinoma del colon-retto metastatico
24
20,3
20
Sopravvivenza (OS)
20
Sopravvivenza libera da
progressione (PFS)
Mesi
16
12,1
11,5
12
8
14,5
10,6
9,5
8,7
6
4
5
2,5
6,2
6
3,4
0
Solo supporto
1993
FU bolo
FU-FA bolo
FU-FA ic
FU-FA bolo ic
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FU-FA con
Irinotecan o
Oxaliplatino
Bev-IFL
2005
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Chemiotherapy of metastatic colorectal cancer:
survival from single agents to combinations
+ biologics (bevacizumab)
BSC
bolus 5-FU/LV
capecitabine
LV5FU2
IFL
FOLFIRI
FOLFOX
XELOX
FOLFOXIRI
0
5
10
15
Months
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20
25
Cetuximab in first line chemotherapy
Crystal
trial
FOLFIRI +
Cetuximab
N = 608
FOLFIRI
p
RR
46.9 %
38.7 %
0.005
PFS
8.9 months
8 months
0.036
CALGB
80203
FOLFIRI/FOLFOX
+ Cetuximab
N = 118
FOLFIRI /
FOLFOX
N= 121
p
RR
52 %
38 %
0.029
PFS
8.5 months
9.4 months
n.s.
OS
Not reached
16.9
-
N= 609
Van Cutsem, Proc ASCO 2007; Venook A, Proc ASCO 2006
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Crystal trial:
cetuximab in
first line chemotherapy
RR
FOLFIRI +
Cetuximab
N = 608
46.9
FOLFIRI
N=
609
38.7
PFS
(months)
8.9
8
OAS
n.r.
n.r.
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p
0.005
0.036
Van Cutsem et al, Proc ASCO 2007
CALGB 80203 trial:
cetuximab in first line chemotherapy
FOLFIRI/FOLFOX +
Cetuximab
N=
118
52
FOLFIRI /
FOLFOX
N= 121
38
0.029
PFS
(months)
8.5
9.4
n.s.
OAS
(months)
Not reached
16.9
-
RR
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p
Venook A, ASCO 2006 #3509
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Solo i pazienti con k-Ras wildtype beneficiano della terapia
con Cetuximab!!!!
Come migliorare la qualità
di vita dei pazienti
sottoposti a
chemioterapia?
terapia orale
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Can Capecitabine replace 5FU-FA in
combination with oxaliplatin ?
Median survival
25
20
15
XELOX
5FU-FA-OXA
10
5
0
NO16966^ French°
HR
95% CI
German* Spanish"
0.90
1.02
1.12
1.22
0.74.1.10
0.81-1.30
0.95-1.34
0.9-1.6
^Cassidy J, Proc ASCO 2007; °Ducreux M, Proc Asco 2007; *Porschen R, JCO 2007; “DiazRubio E, JCO 2007
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Il problema delle metastasi
epatiche
Resectability of metastases initially nonresectable
% liver
resections
FOLFOX /
FOLFIRI
Chemo +
Beva
Chemo +
Erbitux
10-20 %
~ 10 %
~ 25 %
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Falcone A et al, J Clin Oncol 2007
FOLFOXIRI
FOLFIRI
RC
6%
7%
RP
88 %
53 %
<0.0001
Resecabilità
15 %
6%
0.33
Resezione
meta epatiche
36 %
12 %
0.017
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Falcone A et al, J Clin Oncol 2007
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COSA SAPPIAMO
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1. Maggiore è il numero delle linee terapeutiche
maggiore è la sopravvivenza dei pazienti
2. L’aggiunta al fluorouracile e ac. Folinico
dell’oxaliplatino o del CPT-11 ha determinato un
aumento della sopravvivenza
3. L’aggiunta dei nuovi farmaci biologici
(bevacizumab, cetuximab,panitumumab) ha
determinato un ulteriore aumento della
sopravvivenza
4. Stiamo osservando un aumento di pazienti che
guariscono anche in presenza di una malattia
metastatica