Anteprima Estratta dall' Appunto di
Chimica farmaceutica 2
Università : Università degli studi Pavia
Facoltà : Farmacia
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L' Appunto
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FARMACI CONTRO IL COLESTEROLO
Il colesterolo è il principale sterolo animale presente in
tutti i tessuti come costituente delle membrane cellulari
e come substrato per la biosintesi dei farmaci steroidei.
La principale fonte animale di colesterolo è la lanolina
mentre quella vegetale è la diosgenina.
CHIMICA:
molecola
costituita da 27 atomi
di C, presenta la
struttura
del
ciclopentano
isofenantrene con 2
anelli a 6 atomi di carbonio e un anello a 5 atomi di
carbonio. In posizione 3 della molecola abbiamo la
presenza di un gruppo OH, tra il carbonio 5-6 vi è la
presenza di un doppio legame e sui carboni 18 e 19 ci
sono 2 metili. E’ per lo più una struttura apolare tranne il
gruppo OH in 3 che è polare.
Il colesterolo è in grado di regolare la fluidità della
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membrana; infatti
si pone con
la testa
polare verso
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l’esterno e con la restante porzione verso l’interno del
doppio strato lipidico dando un aumento del disordine
della struttura lipidica con un incremento della rigidità
della membrana e diminuzione della fluidità.
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Inoltre è il costituente principale delle lipoproteine a
bassa densità (LDL) circolanti la cui eccessiva
concentrazione nel sangue può portare ad aterosclerosi
(accumulo di grassi sulle pareti interne delle arterie) che
determina ispessimento e perdita di elasticità delle
pareti con possibile formazione di trombi ed occlusione
angina, infarto, colpo apoplettico.
Il colesterolo può subire trasformazioni metaboliche
producendo acidi biliari che rappresentano la principale
fonte di eliminazione del colesterolo in eccesso.
Il trattamento terapeutico contro il colesterolo è
rappresentato da dieta, attività fisica, riduzione del peso,
sospensione del fumo, riduzione dell’alcool e una terapia
farmacologica. ABCtribe.com - [Pagina 4]
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Le principali terapie farmacologiche sono costituite da:
1) STATINE
FARMACI:
mevastatina
(penicillum),
lovastatina,
simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina.
Mda: inibiscono la sintesi endogena del colesterolo nel
fegato
per
inibizione
competitiva
dell’enzima
HMG_CoA_reduttasi che trasforma l’idrossi-metil-glutarilCoA in acido mevalonico (precursore del colesterolo).
Vengono somministrate alla sera ed è importante
l’azione combinata tra il farmaco ed una dieta
appropriata.
SAR:
− elemento
farmacoforico
è
l'acido
3,5diidrossieptanoico-7-sostituito
− stereochimica C3,C5:R
− derivati lattonici sono profarmaci che subiscono
idrolisi in vivo.
− Lipofilia del sistema biciclico o altri nuclei lipofili
influenzaABCtribe.com
l'attività del composto
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la lunghezza dello spaziatore tra il lattone e il
nucleo ciclico deve essere di due C
la porzione ciclica in 7 importante per
l'ancoraggio al sito attivo dell'enzima.
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CERIVASTATINA farmaco rischioso, in associazione ai
fibrati ha provocato la rabdomiolisi, distruzione della
muscolatura striata che può causare insufficienza renale
grave.
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2) RESINE A SCAMBIO ANIONICO
FARMACI:
colestiramina
(copolimero
di
stirene-98%-e
divinilbenzene-2%).
Sono polveri assunte con liquidi (insolubili in H2O); sono
importanti le dimensioni delle particelle; non vengono
assorbite dal tratto gastrointestinale.
Mda: portano ad uno scambio tra ioni Cl e anioni dei sali
biliari con conseguente deplezione degli acidi biliari nel
lume intestinale che stimola la sintesi epatica di nuovi
acidi biliari (mediante impiego del colesterolo in circolo).
Effetti collaterali: gonfiore, dolori addominali, diarrea,
stitichezza.
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3) FIBRATI
FARMACI: clofibrato, gemfibrozil,
bezafibrato, fenofibrato.
Mda: aumentano il catabolismo delle lipoproteine ricche
di trigliceridi (VLDL); portano alla metabolizzazione il
colesterolo dai tessuti periferici verso il fegato
aumentando la secrezione degli acidi biliari.
Sono i farmaci principali nei pazienti con livelli molto
elevati di trigliceridi plasmatici che sono a rischio di
pancreatiti.
Effetti collaterali: possibile calcolosi della colecisti e
sospetta cancerogenicità intestinale ed epatica.
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4) NIACINA: inibisce la lipolisi del tessuto adiposo, poco
usata a causa degli effetti collaterali: ipoglicemica,
prurito, irritabilità gastrica.
Usata in associazione con colestiramina in soggetti con
ipercolesterolemia familiare grave.
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5) Altri approcci terapeutici: possibilità di impiegare
estrogeni nelle donne in post-menopausa; riducono il
colesterolo e le LDL e aumentano le HDL riducendo il
rischio di coronaropatie.
Abbiamo anche i SEQUESTRANTI BILIARI: in associazione
con inibitori dell'HMG CoA reduttasi e della niacina;
vantaggi: sono privi di effetti collaterali sistemici dato
che non sono assorbiti se non in minima quantità.
ANTIDIABETICI
L’insulina e il glucagone sono ormoni polipeptidici
prodotti rispettivamente dalle cellule β e α delle isole di
Langerhans del pancreas.
Vari stimoli possono
indurre liberazione
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- [Pagina 11]di insulina, ma il
principale è l’eccesso di glucosio nel sangue; l’insulina
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va così a legarsi a specifici recettori delle membrane
cellulari dando inizio a una serie di azioni tra le quali
l’aumento della captazione di glucosio da parte di
muscoli, fegato e tessuto adiposo.
La patologia del DIABETE MELLITO è caratterizzata dalla
mancanza totale o relativa di insulina che provoca una
diminuzione di glucosio entrante nel tessuto adiposo e
nei muscoli ed un innalzamento della glicemia. Tutto
questo porta ad una diminuzione di energia derivante
dal metabolismo del glucosio che viene sopperita con un
incremento del catabolismo delle proteine e del tessuto
adiposo con conseguente fiacchezza e perdita di peso;
viene eccessivamente stimolata la lipolisi con un
incremento di acidi grassi liberi e produzione di corpi
chetonici che portano ad acidosi. La patologia porta a
nefropatia,
ipertensione,
neuropatia,
retinopatia,
cataratta.
La diagnosi della patologia viene effettuata dallo studio
del dosaggio plasmatico o urinario del peptide C che non
subisce la captazione epatica; altro parametro
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discriminante è l’emoglobina glicosilata (HbA1c) da cui si
ricava la glicemia media degli ultimi 3 mesi.
Il diabete si distingue in 2 classi:
- D. mellito di TIPO I o insulino-dipendente la cui causa è
la perdita delle cellule β ed è ipotizzabile una
componente genetica. Colpisce soprattutto i giovani.
Il trattamento terapeutico di questa patologia prevede
l’utilizzo di preparazioni a base di insulina dieta ed
esercizio fisico.
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INSULINA. E’ composta da 2 catene: A (21 a.a.) e B (30
a.a.) connesse da 2 ponti disolfuro + un terzo
intracatena nella catena A.
SINTESI:
pre_pro_insulina
(=
proinsulina
+
peptide_segnale) pro_insulina (= insulina + peptideC)
insulina.
Il RECETTORE è composto da 2unità α (che legano
l’insulina) + 2unità β (che traducono il segnale)
dominio tirosinchinasico intracellulare dove si fosforilano
i residui di tirosina di specifici trasportatori del glucosio
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trasferiti alla membrana. L’assenza di insulina causa
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glicosuria, poliuria, disidratazione, polidipsia (sete
continua); proteolisi, dimagrimento, polifagia; lipolisi con
formazione di corpi chetonici nel sangue acidosi;
complicazioni a lungo termine (micro/macroangiopatie,
nefropatie, neuropatie).
TIPI DI INSULINA:
-Ultrarapida (soluz limpida, 5min prima dei pasti, effetto
per 3-4h). --Rapida (soluz cristallina, 30 min prima dei
pasti, eff per 5-7h, unica somministrabile anche
endovena).
-Isofano o NPH (soluz opaca, azione di durata intermedia
il cui inizio è ritardato per la coniugazione con la
protamina). Conservazione in frigo.
Eff coll: ipoglicemia, reazioni allergiche, lipodistrofia del
tessuto adiposo, disturbi visivi.
- D. mellito di TIPO II o non insulino-dipendente la cui
causa è una forte resistenza all’insulina con riduzione
notevole del numero di recettori (molto spesso associata
con l’obesità).
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Il trattamento terapeutico prevede dieta, esercizio fisico
e l’utilizzo di antidiabetici orali o di antidiabetici orali
associati a insulina.
I farmaci IPOGLICEMIZZANTI ORALI (per D. di tipo II)
sono (5 classi):
1) ARILSULFANILUREE: sono le maggiormente
utilizzate. Indicate nei pazienti (specialmente quelli vicini
al loro peso ideale) nei quali la dieta non riesce a
controllare l'iperglicemia, ma in circa il 30% dei casi non
sono sufficienti xABCtribe.com
il controllo glicemico.
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MdA: stimolano la liberazione di insulina dalle isole
pancreatiche quindi, per poter utilizzare questi farmaci, è
necessario che i pazienti abbiano le cellule β
parzialmente funzionanti. Inoltre potenziano l’azione
dell’insulina a livello post_recettoriale. Agiscono come il
glucosio: ↑ATP chiusura canali K+ depolarizzazione
cellulare ↑ [Ca2+] intracellulare (x apertura canali
voltaggio dipendenti) ↑ secrezione granuli di insulina
preesistenti (non sintesi).
CHIMICA: sono aril_solfanil_uree (solfonammidi ureiche).
Differiscono x potenza e durata d’azione:
a) PRIMA GENERAZIONE
TOLBUTAMIDE: contiene un toluene (R=CH3, R’=C4H9).
Ha breve dA ed è usata solo in associazione con
biguanidi.
CLORPROPAMIDE: un cloro_fenile e un propamide.
(R=Cl, R’=C3H7).ABCtribe.com - [Pagina 16]
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b) seconda generazione
GLIPIZIDE,
GLIBENCLAMIDE:
hanno sostituenti
sempre più lipofili più potenti posologia inferiore.
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