Anteprima Estratta dall` Appunto di Chimica farmaceutica 2

Anteprima Estratta dall' Appunto di
Chimica farmaceutica 2
Università : Università degli studi Pavia
Facoltà : Farmacia
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L' Appunto
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FARMACI CONTRO IL COLESTEROLO
Il colesterolo è il principale sterolo animale presente in
tutti i tessuti come costituente delle membrane cellulari
e come substrato per la biosintesi dei farmaci steroidei.
La principale fonte animale di colesterolo è la lanolina
mentre quella vegetale è la diosgenina.
CHIMICA:
molecola
costituita da 27 atomi
di C, presenta la
struttura
del
ciclopentano
isofenantrene con 2
anelli a 6 atomi di carbonio e un anello a 5 atomi di
carbonio. In posizione 3 della molecola abbiamo la
presenza di un gruppo OH, tra il carbonio 5-6 vi è la
presenza di un doppio legame e sui carboni 18 e 19 ci
sono 2 metili. E’ per lo più una struttura apolare tranne il
gruppo OH in 3 che è polare.
Il colesterolo è in grado di regolare la fluidità della
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membrana; infatti
si pone con
la testa
polare verso
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l’esterno e con la restante porzione verso l’interno del
doppio strato lipidico dando un aumento del disordine
della struttura lipidica con un incremento della rigidità
della membrana e diminuzione della fluidità.
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Inoltre è il costituente principale delle lipoproteine a
bassa densità (LDL) circolanti la cui eccessiva
concentrazione nel sangue può portare ad aterosclerosi
(accumulo di grassi sulle pareti interne delle arterie) che
determina ispessimento e perdita di elasticità delle
pareti con possibile formazione di trombi ed occlusione
 angina, infarto, colpo apoplettico.
Il colesterolo può subire trasformazioni metaboliche
producendo acidi biliari che rappresentano la principale
fonte di eliminazione del colesterolo in eccesso.
Il trattamento terapeutico contro il colesterolo è
rappresentato da dieta, attività fisica, riduzione del peso,
sospensione del fumo, riduzione dell’alcool e una terapia
farmacologica. ABCtribe.com - [Pagina 4]
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Le principali terapie farmacologiche sono costituite da:
1) STATINE
FARMACI:
mevastatina
(penicillum),
lovastatina,
simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina.
Mda: inibiscono la sintesi endogena del colesterolo nel
fegato
per
inibizione
competitiva
dell’enzima
HMG_CoA_reduttasi che trasforma l’idrossi-metil-glutarilCoA in acido mevalonico (precursore del colesterolo).
Vengono somministrate alla sera ed è importante
l’azione combinata tra il farmaco ed una dieta
appropriata.
SAR:
− elemento
farmacoforico
è
l'acido
3,5diidrossieptanoico-7-sostituito
− stereochimica C3,C5:R
− derivati lattonici sono profarmaci che subiscono
idrolisi in vivo.
− Lipofilia del sistema biciclico o altri nuclei lipofili
influenzaABCtribe.com
l'attività del composto
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la lunghezza dello spaziatore tra il lattone e il
nucleo ciclico deve essere di due C
la porzione ciclica in 7 importante per
l'ancoraggio al sito attivo dell'enzima.
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CERIVASTATINA farmaco rischioso, in associazione ai
fibrati ha provocato la rabdomiolisi, distruzione della
muscolatura striata che può causare insufficienza renale
grave.
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2) RESINE A SCAMBIO ANIONICO
FARMACI:
colestiramina
(copolimero
di
stirene-98%-e
divinilbenzene-2%).
Sono polveri assunte con liquidi (insolubili in H2O); sono
importanti le dimensioni delle particelle; non vengono
assorbite dal tratto gastrointestinale.
Mda: portano ad uno scambio tra ioni Cl e anioni dei sali
biliari con conseguente deplezione degli acidi biliari nel
lume intestinale che stimola la sintesi epatica di nuovi
acidi biliari (mediante impiego del colesterolo in circolo).
Effetti collaterali: gonfiore, dolori addominali, diarrea,
stitichezza.
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3) FIBRATI
FARMACI: clofibrato, gemfibrozil,
bezafibrato, fenofibrato.
Mda: aumentano il catabolismo delle lipoproteine ricche
di trigliceridi (VLDL); portano alla metabolizzazione il
colesterolo dai tessuti periferici verso il fegato
aumentando la secrezione degli acidi biliari.
Sono i farmaci principali nei pazienti con livelli molto
elevati di trigliceridi plasmatici che sono a rischio di
pancreatiti.
Effetti collaterali: possibile calcolosi della colecisti e
sospetta cancerogenicità intestinale ed epatica.
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4) NIACINA: inibisce la lipolisi del tessuto adiposo, poco
usata a causa degli effetti collaterali: ipoglicemica,
prurito, irritabilità gastrica.
Usata in associazione con colestiramina in soggetti con
ipercolesterolemia familiare grave.
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5) Altri approcci terapeutici: possibilità di impiegare
estrogeni nelle donne in post-menopausa; riducono il
colesterolo e le LDL e aumentano le HDL riducendo il
rischio di coronaropatie.
Abbiamo anche i SEQUESTRANTI BILIARI: in associazione
con inibitori dell'HMG CoA reduttasi e della niacina;
vantaggi: sono privi di effetti collaterali sistemici dato
che non sono assorbiti se non in minima quantità.
ANTIDIABETICI
L’insulina e il glucagone sono ormoni polipeptidici
prodotti rispettivamente dalle cellule β e α delle isole di
Langerhans del pancreas.
Vari stimoli possono
indurre liberazione
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- [Pagina 11]di insulina, ma il
principale è l’eccesso di glucosio nel sangue; l’insulina
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va così a legarsi a specifici recettori delle membrane
cellulari dando inizio a una serie di azioni tra le quali
l’aumento della captazione di glucosio da parte di
muscoli, fegato e tessuto adiposo.
La patologia del DIABETE MELLITO è caratterizzata dalla
mancanza totale o relativa di insulina che provoca una
diminuzione di glucosio entrante nel tessuto adiposo e
nei muscoli ed un innalzamento della glicemia. Tutto
questo porta ad una diminuzione di energia derivante
dal metabolismo del glucosio che viene sopperita con un
incremento del catabolismo delle proteine e del tessuto
adiposo con conseguente fiacchezza e perdita di peso;
viene eccessivamente stimolata la lipolisi con un
incremento di acidi grassi liberi e produzione di corpi
chetonici che portano ad acidosi. La patologia porta a
nefropatia,
ipertensione,
neuropatia,
retinopatia,
cataratta.
La diagnosi della patologia viene effettuata dallo studio
del dosaggio plasmatico o urinario del peptide C che non
subisce la captazione epatica; altro parametro
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discriminante è l’emoglobina glicosilata (HbA1c) da cui si
ricava la glicemia media degli ultimi 3 mesi.
Il diabete si distingue in 2 classi:
- D. mellito di TIPO I o insulino-dipendente la cui causa è
la perdita delle cellule β ed è ipotizzabile una
componente genetica. Colpisce soprattutto i giovani.
Il trattamento terapeutico di questa patologia prevede
l’utilizzo di preparazioni a base di insulina dieta ed
esercizio fisico.
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INSULINA. E’ composta da 2 catene: A (21 a.a.) e B (30
a.a.) connesse da 2 ponti disolfuro + un terzo
intracatena nella catena A.
SINTESI:
pre_pro_insulina
(=
proinsulina
+
peptide_segnale)  pro_insulina (= insulina + peptideC)
 insulina.
Il RECETTORE è composto da 2unità α (che legano
l’insulina) + 2unità β (che traducono il segnale) 
dominio tirosinchinasico intracellulare dove si fosforilano
i residui di tirosina di specifici trasportatori del glucosio
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trasferiti alla membrana. L’assenza di insulina causa
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glicosuria, poliuria, disidratazione, polidipsia (sete
continua); proteolisi, dimagrimento, polifagia; lipolisi con
formazione di corpi chetonici nel sangue  acidosi;
complicazioni a lungo termine (micro/macroangiopatie,
nefropatie, neuropatie).
TIPI DI INSULINA:
-Ultrarapida (soluz limpida, 5min prima dei pasti, effetto
per 3-4h). --Rapida (soluz cristallina, 30 min prima dei
pasti, eff per 5-7h, unica somministrabile anche
endovena).
-Isofano o NPH (soluz opaca, azione di durata intermedia
il cui inizio è ritardato per la coniugazione con la
protamina). Conservazione in frigo.
Eff coll: ipoglicemia, reazioni allergiche, lipodistrofia del
tessuto adiposo, disturbi visivi.
- D. mellito di TIPO II o non insulino-dipendente la cui
causa è una forte resistenza all’insulina con riduzione
notevole del numero di recettori (molto spesso associata
con l’obesità).
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Il trattamento terapeutico prevede dieta, esercizio fisico
e l’utilizzo di antidiabetici orali o di antidiabetici orali
associati a insulina.
I farmaci IPOGLICEMIZZANTI ORALI (per D. di tipo II)
sono (5 classi):
1) ARILSULFANILUREE: sono le maggiormente
utilizzate. Indicate nei pazienti (specialmente quelli vicini
al loro peso ideale) nei quali la dieta non riesce a
controllare l'iperglicemia, ma in circa il 30% dei casi non
sono sufficienti xABCtribe.com
il controllo glicemico.
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MdA: stimolano la liberazione di insulina dalle isole
pancreatiche quindi, per poter utilizzare questi farmaci, è
necessario che i pazienti abbiano le cellule β
parzialmente funzionanti. Inoltre potenziano l’azione
dell’insulina a livello post_recettoriale. Agiscono come il
glucosio: ↑ATP  chiusura canali K+  depolarizzazione
cellulare  ↑ [Ca2+] intracellulare (x apertura canali
voltaggio dipendenti)  ↑ secrezione granuli di insulina
preesistenti (non sintesi).
CHIMICA: sono aril_solfanil_uree (solfonammidi ureiche).
Differiscono x potenza e durata d’azione:
a) PRIMA GENERAZIONE
TOLBUTAMIDE: contiene un toluene (R=CH3, R’=C4H9).
Ha breve dA ed è usata solo in associazione con
biguanidi.
CLORPROPAMIDE: un cloro_fenile e un propamide.
(R=Cl, R’=C3H7).ABCtribe.com - [Pagina 16]
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b) seconda generazione
GLIPIZIDE,
GLIBENCLAMIDE:
hanno sostituenti
sempre più lipofili  più potenti  posologia inferiore.
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