Anteprima Estratta dall` Appunto di Clinica medica

Anteprima Estratta dall' Appunto di Clinica
medica
Università : Università degli studi di Milano
Facoltà : Medicina
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L' Appunto
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TIROIDITI
Tiroidite acuta
Tiroidite subacuta di De Quervain
e.c
om
Epidemiologia: relativamente rara.
Eziologia
— batteri, virus
— traumi
— radiazioni.
Clinica
Esordio acuto con febbre, dolore locale, eventuale linfoadenomegalia regionale.
Laboratorio
Aumento della VES e PCR; evtl. leucocitosi; eutiroidismo.
Ecografia
Evtl. lesioni anecogene confluenti.
Biopsia con agoaspirato
In caso di tiroidite batterica dimostrazione di granulociti; evtl. documentazione dell’agente eziologico.
Terapia
Quando la causa è batterica: antibiotici; in caso di ascesso: drenaggio del materiale purulento (coltura, citologia), evtl. incisione.
AB
Ct
rib
Epidemiologia
M:F = 1:5 (soprattutto nelle donne nella 3ª-5ª decade di vita).
Eziologia
Non chiara, spesso segue un’infezione virale delle vie respiratorie, predisposizione genetica (frequente comparsa nei soggetti con HLA-B35).
Clinica
— marcato malessere, eventualmente febbre, non linfoadenomegalia
— tiroide talvolta dolente alla palpazione, ma talvolta non dolente
Laboratorio
— aumento marcato della VES e PCR con conta leucocitaria normale
— funzionalità tiroidea: inizialmente spesso ipertiroidismo, poi eutiroidismo, in seguito
evtl. ipotiroidismo transitorio.
Ecografia
Aree tiroidee anecogene, talvolta confluenti.
Scintigrafia
Netta riduzione della captazione tiroidea di radionuclidi (TcTU ridotta) oppure presenza di noduli freddi.
Biopsia con agoaspirato e istologia
Tiroidite granulomatosa con cellule epitelioidi e cellule giganti di Langhans.
Terapia
Guarigione spontanea nei 2/3 dei casi senza terapia; non somministrare tireostatici;
eventualmente FANS o, nei casi gravi, corticosteroidi (prednisolone 1 mg/kg); se con
gli steroidi non si verifica il miglioramento clinico, va riconsiderata la diagnosi.
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Tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto
Sinonimo: tiroidite autoimmune.
Epidemiologia
È la forma più frequente di tiroidite e la causa più frequente di ipotiroidismo. Colpisce
preferibilmente le donne nella 4ª-5ª decade di vita. È spesso associata ad altre malattie
autoimmuni (vedi cap. Sindrome poliendocrina autoimmune).
AB
Ct
rib
e.c
om
Eziologia
• Predisposizione famigliare: anticorpi specifici sono presenti anche nel 50% dei famigliari dei soggetti ammalati; frequente associazione con gli antigeni HLA-B8, DR3 e
DR5.
• Epatite C.
Clinica
Esordio lento, subdolo. Il più delle volte la diagnosi viene posta quando i pazienti presentano già ipotiroidismo all’ultimo stadio.
Ecografia
Diffusa e omogenea riduzione di ecogenicità del tessuto tiroideo.
Scintigrafia
Ridotta captazione tiroidea di radionuclidi (TcTU ridotto).
Diagnosi
1. titolo elevato di:
— anticorpi anti-tireoglobulina: 70% dei casi;
— anticorpi antimicrosomiali = anticorpi anti-TPO: 95% dei casi
2. agobiopsia, es. istologico: tiroidite linfocitaria.
Terapia
Trattamento sostitutivo con L-T4 in caso di ipotiroidismo. Steroidi e immunosoppressori sono inefficaci.
Nota: una forma molto rara di tiroidite cronica porta allo struma di Riedel, caratterizzato
da intensa fibrosi della tiroide e delle strutture anatomiche adiacenti che determina un indurimento di tipo sclerodermico del collo.
Forme particolari di tiroidite
— tiroidite linfocitaria post-partum: in circa il 4% delle gravide si osservano nel periodo
successivo al parto alterazioni transitorie della funzionalità tiroidea, di solito clinicamente silenti. In 1/3 dei casi è rilevabile una positività per anticorpi anti-tireoperossidasi
— «tiroidite silente»: tiroidite cronica con ipertiroidismo transitorio non correlata alla gravidanza
— tiroidite da citochine
— tiroidite da amiodarone
— tiroidite in corso di infezione da HIV.
NEOPLASIE DELLA TIROIDE
Epidemiologia
Sono i tumori endocrini più frequenti. Incidenza: 2/100.000/anno. F:M = 3:1 in caso di
carcinoma differenziato, 1:1 nel carcinoma a cellule C e nelle forme anaplastiche.
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Eziologia
— fattori genetici (carcinoma midollare)
— radiazioni ionizzanti: nei sopravvissuti al bombardamento atomico di Hiroshima si è
osservato un aumento di rischio relativo pari a 1,1 volte per ogni Gray di radiazione sulla tiroide; dopo l’incidente al reattore nucleare di Chernobil, si sono osservati circa 1.500 casi di carcinoma della tiroide tra i bambini della Bielorussia, Ucraina e Russia; in questi stessi Paesi, l’incidenza di carcinoma della tiroide è in aumento anche tra gli adulti
— fattori sconosciuti.
Picco d’età
AB
Ct
rib
e.c
om
Classificazione
1. Carcinoma differenziato
a) follicolare (20-30% dei casi)
b) papillare (50-60% dei casi).
Il carcinoma follicolare metastatizza soprattutto per via ematogena (polmoni, ossa),
quello papillare soprattutto per via linfogena. Nel carcinoma papillare le metastasi
linfonodali regionali possono comparire già prima che il tumore sia clinicamente
manifesto. Le dimensioni del tumore primitivo sono spesso minime, ma tuttavia esso può essere policentrico (scintigramma tiroideo: normale).
I tumori primitivi e le loro metastasi possono essere trattati efficacemente con 131Iodio.
2. Carcinoma anaplastico (indifferenziato) (5-10% dei casi).
Le cellule tumorali non sono in grado di captare iodio, quindi il trattamento con iodio radioattivo non è possibile.
3. Carcinoma midollare (a cellule C)
Anche queste cellule non assumono iodio e pertanto il trattamento con radioiodio è
inefficace.
Le cellule C producono calcitonina; i valori dell’ormone sono elevati in presenza di
metastasi (nel monitoraggio: indicatore di recidive).
Un terzo dei pazienti con carcinoma midollare accusa diarrea.
Il carcinoma midollare esiste in 2 forme:
a) sporadica (85%): picco di età 50-60 anni
b) famigliare (15%):
MEN 2a (70%)
MEN 2b (10%)
Non-MEN (20%)
20-30 anni
10-20 anni
40-50 anni
Ereditarietà
Proto-oncogene Ret
autosomica dominante
Esone 10,11
Esone 16
Esone 10,11
Neoplasie endocrine multiple (MEN)
— MEN 2a = sindrome di Sipple: carcinoma a cellule C + feocromocitoma (50%
dei casi) + iperparatiroidismo (20% dei casi)
— MEN 2b = sindrome di Gorlin: come nella MEN 2a, inoltre ganglioneuromatosi (ad es. della lingua) + aspetto marfanoide
— non-MEN: solamente carcinoma a cellule C.
Screening genetico nei membri della famiglia dei pazienti con carcinoma midollare, per la ricerca dell’eventuale stato di portatore del proto-oncogene Ret mutato R
in caso positivo, controlli annuali preventivi alla ricerca di un eventuale carcinoma
a cellule C (dosaggio della calcitonina prima e dopo stimolazione con pentagastrina), di un feocromocitoma (dosaggio delle catecolamine plasmatiche e urinarie) e,
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nel caso di MEN 2a, di un iperparatiroidismo primitivo (dosaggio della calcemia e
del paratormone). Tiroidectomia in età prescolare (6 anni) a scopo preventivo. Nella rara MEN 2b la tiroidectomia a scopo preventivo dovrebbe essere eseguita dopo
la diagnosi della mutazione genica.
Anamnesi
— irradiazione della regione cervicale e timica 10-20 anni prima, o altre esposizioni a
radiazioni
— casi di MEN nella famiglia (carcinoma a cellule C)
— gozzo resistente alla terapia sostitutiva a dosi adeguate.
Clinica
— noduli di consistenza dura
— sintomi tardivi locali: tiroide dura e bozzoluta, cute fissa, linfoadenomegalia cervicale e/o sopraclaveare, raucedine (paresi del ricorrente), sindrome di Horner (miosi,
ptosi, enoftalmo), dolore al collo, all’orecchio, alla parte posteriore della testa, stridore, disfagia, stasi ematica craniale.
AB
Ct
rib
e.c
om
Diagnosi
— ecografia: aree anecogene a bordi irregolari sono sospette per neoplasia
— scintigrafia della tiroide: noduli «freddi», non captanti.
Nota: un nodulo freddo alla scintigrafia e anecogeno all’ecografia è sempre sospetto
di carcinoma (in particolare nei maschi giovani) e richiede sempre ulteriori indagini:
• agobiopsia mirata con esame citologico dell’aspirato (90% di probabilità di diagnosi)
• nel sospetto perdurante di carcinoma (anche con citologica negativa): intervento
con successivo esame istologico
— determinazione della calcitonina plasmatica
— TC e RMN della regione del collo
— ricerca di metastasi: radiografia del torace, TC, scintigrafia ossea, PET
— in caso di carcinoma midollare: analisi genica per la ricerca della mutazione puntiforme del proto-oncogene Ret
— in caso di sospetto carcinoma midollare famigliare, fornire consulto e indagine genetica ai membri della famiglia.
Terapia
Sempre combinata: terapia chirurgica, terapia radiante e medicina nucleare:
1. chirurgica: tiroidectomia totale, asportazione dei linfonodi regionali del collo. Dopo
l’intervento, a causa della diminuzione della concentrazione di ormoni tiroidei, aumenta la produzione endogena di TSH: grazie a questo aumento si verifica anche
l’accumulo di iodio radioattivo favorevole per la terapia con iodio radioattivo;
2. terapia ablativa con iodio radioattivo: 10-14 giorni dopo l’intervento eseguire una
scintigrafia totale con 131I per accertare la presenza di tessuto tiroideo che accumula
iodio e/o di metastasi. Successivamente procedere a un trattamento ad alto dosaggio
frazionato con 131I fino a che non sia più riscontrabile tessuto captante 131I. Dosaggio dello 131I: da 1.000 a > 10.000 MBq. Effetti collaterali: transitoria tiroidite da
raggi, gastrite e scialoadenite. Il rischio di una successiva leucemia acuta è dell’1%.
Nota: il trattamento con radioiodio di malattie benigne della tiroide non comporta
un aumento del rischio di leucemia;
3. terapia ormonale soppressiva con L-T4: ad alta dose possibilmente fino ai limiti di
tolleranza per impedire la stimolazione da parte del TSH di eventuali metastasi presenti (il TSH deve ridursi sino a valori < 0,1 mU/l);
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e.c
om
4. radioterapia esterna di particolare importanza per i tumori indifferenziati che sono
molto sensibili alle radiazioni, ma non captano lo iodio radioattivo.
Monitoraggio successivo
Controlli regolari ogni 6 mesi:
1. anamnesi, reperto palpatorio, ecografia, laboratorio
2. ricerca di metastasi o recidive:
per i controlli di routine a lungo termine, la scintigrafia con 201Tallio è sufficiente.
Se esiste il sospetto di recidiva o di metastasi si rende tuttavia necessaria la scintigrafia con 131I; in tal caso, prima dell’indagine si può somministrare TSH i.m. per
non dover ridurre il T4
3. accertamento di metastasi polmonari e ossee:
— radiografia del torace, TC
— PET con 18F-FDG: indagine diagnostica adatta alla ricerca di recidive o metastasi di carcinomi che non captano il radioiodio
— scintigrafia total body con 99mTc - MDP, con affinità per il tessuto osseo
— ricerca della metastasi con anticorpi monoclonali anti-tireoglobulina marcati
4. marker tumorali:
— tireoglobulina: viene prodotta sia dalla tiroide normale sia dal carcinoma tiroideo differenziato. Pertanto la tireoglobulina non è significativa per la diagnosi di
carcinoma tiroideo differenziato. Dopo tiroidectomia radicale la sintesi di tireoglobulina dovrebbe essere assente. Un nuovo aumento della sua concentrazione
dopo intervento radicale per un carcinoma differenziato della tiroide è indicativo di recidiva e/o metastasi
— calcitonina plasmatica nel carcinoma a cellule C (vedi sopra); nello screening
famigliare la calcitonina viene dosata dopo stimolazione con pentagastrina.
AB
Ct
rib
Prognosi
Tasso di sopravvivenza a 10 anni:
— carcinoma papillare: circa 85%
— carcinoma follicolare: circa 65%.
In entrambi i tipi di carcinoma la prognosi è migliore nei pazienti più giovani (< 45
anni) rispetto ai più anziani
— carcinoma midollare: circa 50%
— carcinoma anaplastico: sopravvivenza media 6 mesi.
PARATIROIDI, METABOLISMO DELLA VITAMINA D
E BILANCIO CALCIO/FOSFORO
Calcio
Il 99% del calcio si trova nell’osso, sotto forma di idrossiapatite (= miscela di carbonato e
fosfato di calcio). Solo l’1% del calcio è a livello extracellulare.
Fabbisogno giornaliero di calcio:
• adulti: 1.000 mg/die
• soggetti giovani, gravidanza, allattamento, post-menopausa, uomini > 65 anni: 1500 mg/die
Valori normali della calcemia:
calcio totale 2,2-2,7 mmol/l
calcio ionizzato 1,1-1,3 mmol/l
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• il 40% del Ca++ nel siero è legato alle proteine (4/5 all’albumina ed 1/5 alle globuline)
• il 5-10% del Ca++ nel siero è complessato a bicarbonato, citrato e fosfato
• il 50-55% del Ca++ nel siero è in forma di ioni liberi = frazione biologicamente attiva.
L’entità della frazione di calcio ionizzata (Ca++) dipende da:
1. contenuto proteico del siero: alto contenuto proteico R basso Ca++ (e viceversa):
calcemia corretta (mmol/l) = calcemia (misurata) + 1 – (0,025 × albuminemia in g/l).
Regola generale: in caso di albuminemia < 40 g/l, ogni riduzione dell’albuminemia di
10 g/l comporta una variazione della calcemia di 0,2 mmol/l
2. pH ematico: alcalosi R basso Ca++ (causa della tetania da iperventilazione)
pH ematico: acidosi R Ca++ aumentato.
Nella determinazione di routine della calcemia si considera il calcio totale che, a scopo
diagnostico, ha lo stesso valore del calcio ionizzato. Allontanandosi dai valori normali di
proteinemia, si deve operare una correzione per tali valori (tramite formula o nomogramma).
Omeostasi del calcio: se la concentrazione ematica di Ca++ diminuisce, il paratormone aumenta; se la concentrazione di Ca++ aumenta, la calcitonina provvede a ridurla.
e.c
om
Fosforo
La normale concentrazione di fosforo nel siero è di 0,8-1,6 mmol/l.
Il 20% del fosfato sierico è legato alle proteine.
L’omeostasi del metabolismo del fosfato di calcio è determinata dal paratormone e dalla
vitamina D.
AB
Ct
rib
Paratormone
Il paratormone (PTH) viene prodotto nelle 4 paratiroidi come pre-pro-paratormone, un peptide di 115 aminoacidi, da cui viene scisso un peptide di 84 aminoacidi che abbandona la
ghiandola; il peptide N-terminale con la sequenza di aminoacidi 1-34 possiede l’attività
biologica.
L’emivita dell’ormone è di circa 3 minuti. In circolo sono presenti il PTH intatto e i suoi
frammenti. I livelli del PTH intatto sono indipendenti dalla funzione renale.
Valori di calcio ionizzato < 1,25 mmol/l stimolano la secrezione di paratormone. In caso di
deficit di calcitriolo, la secrezione di PTH è più elevata rispetto a quanto atteso in base al
solo valore della calcemia. Anche la ipomagnesiemia lieve stimola la secrezione di PTH; la
ipomagnesiema marcata invece la riduce. In corso di insufficienza renale, le elevate concentrazioni di fosfati stimolano direttamente la secrezione di PTH.
Tra il calcio e l’ormone paratiroideo esiste una regolazione di feed-back negativo, per cui
le loro concentrazioni sono inversamente correlate. Il meccanismo regolatorio di feed-back
negativo è conservato nella ipercalcemia da neoplasia, intossicazione da vitamina D, e sarcoidosi: in questi pazienti i valori di PTH sono ridotti. Di contro, nell’ipoparatiroidismo
entrambi i valori risultano ridotti. Nell’iperparatiroidismo primitivo sono entrambi aumentati.
Il PTH agisce stimolando l’adenilciclasi a livello osseo e renale. Nel rene viene inibito il
riassorbimento tubulare dei fosfati, viene aumentato quello del calcio; l’ipofosfatemia stimola l’1-α-idrossilasi renale con aumento della sintesi di 1,25-(OH)2-vitamina-D3 mediante la quale viene stimolato l’assorbimento enterico di calcio. Un bilancio osseo calcico negativo compare solo in caso di concentrazione patologicamente elevata di PTH (non con
concentrazioni fisiologiche di PTH).
Valori normali: 1,5-6 pmol/l. Esiste una modesta variabilità circadiana, con valori un poco
aumentati verso sera, oltre a una certa lieve pulsatilità (< 0,5 pmol/l).
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Calcitonina
La calcitonina viene sintetizzata nelle cellule C della tiroide, è formata da 32 aminoacidi
ed inibisce l’attività degli osteoclasti. La secrezione della calcitonina è determinata dal livello di Ca++ nel sangue: concentrazioni elevate la stimolano, concentrazioni ridotte la inibiscono. Nel carcinoma midollare a cellule C della tiroide la calcitonina risulta aumentata
(marker tumorale!). Non sono noti sintomi di malattia dovuti ad una diminuita concentrazione di calcitonina.
La precalcitonina è un marker sensibile degli stati settici.
e.c
om
Metabolismo della vitamina D e funzione delle paratiroidi
La vitamina D3 si forma dal 7-deidrocolesterolo sotto l’azione dei raggi UV nella cute oppure dev’essere assunta con l’alimentazione. La vitamina D3 prodotta a livello cutaneo o
assunta dalla dieta insieme alla vitamina D2 si lega nel plasma ad una proteina di trasporto specifica (DBP = transcalciferina) che la veicola al fegato.
Nel fegato la vitamina D3 viene trasformata in 25-OH-D3 (= calcifediolo) che viene trasformata a livello renale in 1-α-25(OH)2-D3 = calcitriolo, biologicamente assai attivo. Questa trasformazione è regolata dalla concentrazione di fosfato: una bassa concentrazione di
fosfato favorisce la formazione di calcitriolo, e viceversa. Il calcitriolo stimola l’assorbimento enterico di calcio e fosfato.
Il calcitriolo influenza inoltre la immunoregolazione, ad es. mediante la stimolazione della
produzione di interleuchina-1 da parte dei monociti, e l’inibizione della sintesi di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.
7-deidrocolesterolo
rib
Cute
Raggi UV (290-320 nm)
AB
Fegato
Ct
Colecalciferolo = vitamina D3
25-OH-D3 = calcifediolo
fosfati n/Q
Rene
fosfati q
1-α-25(OH)2-D3 = calcitriolo
Regolazione della calcemia
1. diminuzione del Ca++ plasmatico R
2. secrezione di paratormone R
3. stimolazione dell’eliminazione di fosfato a livello renale R
4. diminuzione di HPO4– – R
5. stimolazione della produzione di calcitriolo a livello renale R
6. assorbimento enterico e mobilizzazione ossea di Ca++ e HPO4– – R
7. normalizzazione del Ca++ plasmatico.
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