CORSO DI
GASTROENTEROLOGIA
Laurea Scienze Infermieristiche
Università “Tor Vergata”,
Sede Subiaco
Docente: Dr Marco Delle Monache
Specialista in Gastroenterologia
• Ittero e prurito
• L’ “ittero” è la colorazione gialla che assumono
mucose e cute quando aumenta in circolo la
bilirubina ( superiore a 2-3 mg / dl ). Subittero è
la colorazione giallastra delle sclere e della
mucosa sottolinguale quando la bilirubina serica
è compresa tra 1,5 e 3 mg/dl.
• NB. La bilirubina non coniugata è liposolubile ;
quella coniugata è idrosolubile ; entrambe
hanno affinità per l’elastina.
• “Colestasi” è l’ aumento dei sali biliari ( > 6
micromoli / lt ) nel plasma - da soli
(glicoconiugati primari) o insieme ad altri
componenti della bile (colesterolo, bilirubina). Il
prurito è il primo sintomo della colestasi.
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La bilirubina deriva dall’emoglobina dei globuli rossi invecchiati per
l’ 80% (e per il 20% dal catabolismo di emoproteine diverse
(mioglobina, citocromo, catalasi, perossidasi), si lega all’albumina
plasmatica.
Bilirubina viene captata da cellula epatica dopo essersi staccata da
albumina.
Bilirubina è molecola NON idrosolubile ; la coniugazione tramite enzima glicuronil-trasferasi- in presenza di acido uridindifosfo-glicuronico (UDPGA) > in monoconiugati e diconiugati >
la rende idrosolubile.
Sindrome Gilbert e Crigler-Najjar = difetto di glucuronil-trasferasi.
Coniugati della bilirubina sono escreti nel canalicolo biliare,
come anche altri anioni organici (mezzi di contrasto colecistografici
come iodipamide).
Bilirubina escreta con bile > eliminata nel lume intestinale > batteri
e flora intestinale > corpi bilinoidi o urobilinogeni > biline color
marrone > mesobilirubina > stercobilinogeno.
Dei corpi bilinoidi solo piccola parte torna al fegato > circolo
enteroepatico > e pochi > circolo sistemico > urine.
• Urobilinogeno fecale = 50-250 gr./die ;
aumenta negli itteri emolitici, si riduce in
quelli ostruttivi. Nelle urine urobilinogeno è 4
mg./24 ore ;
• in itteri ostruttivi l’urobilinogeno urinario è
assente, aumenta in quelli emolitici.
• negli itteri epatocellulari (danno epatico) l’
urobilinogeno può aumentare nelle urine per
difettosa attività secretoria : il circolo
enteroepatico è interrotto.
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Diagnosi differenziale dell’ ittero
Anamnesi : luogo di origine, familiarità, viaggi in zone endemiche,
abuso etilico, chirurgia, trasfusioni o altri contatti parenterali, terapie
farmacologiche, ecc..
Caratteri di esordio dell’ittero e sintomatologia associata.
Esame obiettivo : condizioni generali, nutrizione, anemia,
manifestazioni cutane (spider naevi, porpora, lesioni da
grattamento), ascite o circoli collaterali, epatosplenomegalia,
Murphey, Curvoisier-Terrier.
Esame urine e feci (bilirubinuria e urobilinuria, acolia, ipocolia,
sangue occulto, steatorrea).
Esami biochimici : bilirubina, transaminasi, fosfatasi alcalina,
gammaGT, elettroforesi proteica, attività protrombinica, colesterolo,
sali biliari, globuli rossi, emoglobina, reticolociti, piastrine, test di
Coombs, emoglobine patologiche.
Studio delle vie biliari : ecografia - Rx diretta addome Colecistografia orale - Colangiografia retrograda o percutanea.
Altr indagini : Markers epatiti, Test del digiuno, con fenobarbitale,
con prednisone.
- Biopsia epatica - Laparoscopia.
Classificazione degli ITTERI
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1- PRE- epatici : eccesso di produzione di bilirubina eritropoietica ( eritropoiesi inefficace, emocateresi :
itteri emolitici, emoglobinopatie, ecc...).
2- EPATICI :
- 2A : deficit selettivo di captazione, coniugazione, trasporto ed escrezione della bilirubina in assenza di
danno epatocellulare ;
- 2B : deficit complesso in presenza di danno epatocellulare (acuto o cronico ) ;
3- POST- epatici (colestatici) : ostruzione intra o extra epatica delle vie biliari.
2A. ITTERI EPATICI da deficit diversi :
a) Difetto di captazione epatocitaria (bilirubina indiretta) : Gilbert, fisiologico neonatale, postepatitico ;
b) Difetto di coniugazione (bilirubina indiretta): Crigler-Naijar tipo I (totale), tipo II (totale o parziale) ; Gilbert,
dei prematuri, del latte materno, epatocellulare (parziale) ;
c) Difetto di escrezione (bilirubina diretta) : difetto isolato senza colestasi : sindrome di Rotor, di DubinJohnson ; difetto associato a colestasi : farmaci, ittero gravidico, ittero epatocellulare.
Sindrome di Crigler-Najjar.
E’ ittero congenito da alterato metabolismo epatico della bilirubina.
E’ grave difetto congenito della uridin-difosfo-glicuronil-trasferasi (UDPGA) nei microsomi delle cellule
epatiche.
Sindrome di Gilbert : iper-bilirubinemia familiare non-emolitica. 2-5% della popolazione. Riscontro
occasionale. Iperbilirubinemia = 1-5 mg/dl con elevazione della quota non-coniugata (indiretta). Funzionalità
epatica normale. Esame fisico = fegato e milza nella norma. Alcune alterazioni riscontrate : - riduzione della
udp-glicuronil-transferasi - eccesso di bilirubina mono-glicuronata - lieve riduzione di sopravvivenza dei
globuli rossi.
Test del digiuno. Test del fenobarbitale. Sindrome benigna : no terapia, no controlli.
• 3. ITTERI POST - EPATICI :
• A. da ostacolo al deflusso biliare intraepatico = colestasi
intraepatica ;
• B. da ostacolo al deflusso biliare extraepatico ( la bile è
secreta ad una pressione di 15-25 cm di H2O) ;
• Segni associati all’ittero : -epatomegalia -dilatazione
delle vie biliari -colecisti che può essere palpabile
(idrope) -può intervenire un’infezione delle vie biliari
(colangite).
• Cause dell’ostruzione extraepatica :
• -calcolosi del coledoco
• -neoplasia del pancreas
• -patologie della papilla vateriana
• -compressioni estrinseche
• -altro.
COLESTASI INTRAEPATICA
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Si parla di colestasi in presenza di una riduzione del flusso biliare canalicolare.
L’ ostacolo al flusso biliare è dovuto a cause multifattoriali e può manifestarsi a
partire dall’ apparato secretore biliare dell’ epatocita sino alle vie biliari
extraepatiche.
Nella colestasi si determina la ritenzione nel sangue di una o più sostanze
normalmente secrete dalla bile, quali : - sali biliari, - colesterolo, - fosfolipidi, bilirubina, - enzimi biliari (fosfatasi alcalina, gammaGT, 5-nucleotidasi, LAP).
Cause di colestasi intraepatica.
A) Epatite virale, Epatite alcolica, Cirrosi = danno epatocellulare.
B) Contraccettivi orali, Gravidanza = alterazioni della membrana canalicolare.
C) Farmaci (clorpromazina) = inibiscono la pompa di secrezione dei sali biliari
(colestasi ricorrente benigna).
D) CBP (Cirrosi Biliare Primitiva), Atresia = colangite destruente con proliferazione
cellulare.
E) Colangite sclerosante primitiva (CSP), Colangiocarcinoma = colestasi a valle
(ma sempre intraepatica).
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
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E’ malattia colestatica cronica di lunga durata, prevalente nelle donne.
Può decorrere a lungo asintomatica. Prurito è primo sintomo che compare.
Astenia + alcune manifestazioni sistemiche su base immunologica.
Fase avanzata : ittero colestatico + sintomi della cirrosi.
Segni di laboratorio :
aumento persistente degli enzimi della colestasi e dei sali biliari sierici ;
presenza di anticorpi anti-mitocondrio (97% dei casi) ;
ipercolesterolemia + aumento delle IgM sono frequenti ;
fase avanzata : aumento della bilirubuna diretta.
Caratteristiche patogenetiche.
E’ malattia a patogenesi immunologica, a causa ignota.
E’ caratterizzata da progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici per un processo
colangitico cronico di tipo non suppurativo (non c’ è febbre).
E’ possibile una patogenesi autoimmune. Aggressione immunologica sarebbe diretta contro
l’epitelio biliare (colangiociti).
STORIA NATURALE
CBP è malattia cronica, progressiva, 4 stadi evolutivi basati su evoluzione istologica.
Stadi I e II asintomatici. Stadio III = prurito.
Stadio IV = manifestazioni cliniche della cirrosi.
Stadio III e IV valutare per trapianto di fegato.
LINEE TERAPEUTICHE
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Acido urso-desossi-colico migliora i sintomi e gli indici biochimici di colestasi specie agli stadi I III, migliora la sopravvivenza e ritarda la necessità del trapianto. Utilità clinica di farmaci
immunosoppressivi e della colchicina ? E’ in studio.
Trapianto di fegato è terapia definitiva, da considerare specie per pazienti giovani.
E’ malattia più frequente nelle donne tra 30 e 60 anni : sindrome colestatica a lungo silente.
Prurito è primo sintomo + astenia.
Altri sintomi iniziali : secchezza delle secrezioni lacrimali e salivari (sicca syndrome) + patologie
artritiche + patologie tiroidee.
Fasi avanzate : ittero colestatico + complicanze tipiche della cirrosi + fragilità ossea di tipo
osteoporotico.
DIAGNOSI :
segni biochimici di colestasi (aumento enzimi di colestasi, sali biliari, colesterolo e bilirubina in
fase avanzata) ;
positività anticorpi anti-mitocondrio (AMA) ;
aumento fosfatasi alcalina e gamma-GT ;
aumento sali biliari sierici (sempre) ;
ipercolesterolemia con segni di deposito cutaneo di colesterolo ;
aumento bilirubina totale e diretta (fase avanzata) ;
aumento IgM.
COLANGITE SCLEROSANTE
PRIMITIVA
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E’ malattia colestatica cronica ad andamento progressivo, prevalente nel sesso maschile.
Prurito ed ittero ingravescente, con frequenti episodi di esacerbazione febbrile.
Astenia, epatomegalia, anoressia, dolore in ipocondrio destro, dimagramento sono i segni e
sintomi. CSP è spesso associata a RCU.
Esami di laboratorio e strumentali per confermare la diagnosi.
Aumento costante degli enzimi della colestasi (fosfatasi alcalina, gamma-GT), dei sali biliari,
della bilirubina e del colesterolo, con modico aumento degli enzimi della citolisi (transaminasi).
Anticorpi anti-mitocondri sono tipicamente assenti e possono essere presenti anticorpip-ANCA (Anti Neutrofili Citoplasma Anticorpi).
CPRE è indispensabile per confermare la diagnosi : molteplici restringimenti intra- ed
extra- epatici dell’albero biliare, intercalati da segmenti dilatati o distorti (A ROSARIO).
Biopsia è diagnostica solo se dimostra la presenza di intensa fibrosi concentrica periduttulare
(onion like), con atrofia dei dotti.
Ecografia epatica > ispessimento parietale dei dotti ed eventuali dilatazioni, ma scarsa
specificità diagnostica.
CARATTERISTICHE PATOGENETICHE
CSP è malattia a probabile patogenesi immunologica, di causa ignota.
Distruzione infiammatoria di segmenti dell’albero biliare intra- ed extra- epatico, con
sostituzione di dotti biliari inter-lobari e settali con tralci fibrosi.
E’ possibile che l’ associazione con la RCU dipenda da un abnorme assorbimento di prodotti
tossici intestinali di origine batterica.
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PROGNOSI
Il decorso è inesorabilmente progressivo. La malattia viene
suddivisa in 4 stadi istologici :
stadio IV è Cirrosi Biliare Secondaria, con Ipertensione Portale di
tipo pre-sinusoidale.
Frequente evoluzione in colangiocarcinoma, con deterioramento
dell’ ittero.
CSP = valutazione per trapianto di fegato.
LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI
Non esiste terapia specifica, eccetto trapianto.
Acido UrsoDesossiColico migliora i sintomi e gli indici di colestasi.
Necessario apporto di vitamine liposolubili + terapia antibiotica per
episodi settici.
Stenosi segmentarie possono essere temporaneamente risolte con
dilatazioni o stent posizionati per via endoscopica o percutanea.
Resezioni o ricostruzioni chirurgiche su vie biliari vanno evitate
per non compromettere il trapianto che è l’unica opzione terapeutica
definitiva, e va considerata per tempo in pazienti giovani senza
colangiocarcinoma.
EPATOPATIE DA XENOBIOTICI E
DA ALCOL
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Xenobiotici = farmaci, composti chimici, ambientali, occupazionali, nutrizionali
e alcol
producono danni epatici con una fisiopatogenesi per molti aspetti comune. Invece la prevenzione,
la diagnosi e la terapia di tali epatopatie sono differenti.
Compito del fegato - nel metabolismo degli xenobiotici - è la trasformazione di sostanze
liposolubili (caratteristica necessaria per attraversare l’ enterocita) in composti idrosolubili
(caratteristica necessaria per l’ escrezione biliare o renale).
FASE 1 dei processi metabolici epatici avviene nel reticolo endoplasmico liscio dell’epatocita. La
idrosolubilità del composto viene aumentata per ossidazione o per idrossilazione ad opera di
enzimi la cui sintesi può essere depressa da composti tossici : barbiturici, antiepilettici,
rifampicina ed altri. Vi sono anche sostanze che inibiscono questi sistemi enzimatici : acido paraamino-salicilico, cimetidina, amiodarone, ketonazolo, fluconazolo, chinidina, cloranfenicolo,
insetticidi vari. I danni sono importanti e possono arrivare ad epatiti fulminanti.
FASE 2 dei processi metabolici epatici include una varietà di sistemi enzimatici, i cui effetti
inducono una maggiore idrosolubilità del metabolita prodotto in fase “1”. Alcuni esempi di
sistemi enzimatici : Uridindifosfato(UDP)-glucuronil-trasferasi, Solfotrasferasi, Glutation-5trasferasi, Coniugazione con aminoacidi (glicina, glutamina, ornitina, taurina), N-acetil-trasferasi,
Metil-trasferasi.
Il danno che si osserva in tutti i soggetti esposti allo xenobiotico è dose dipendente, è riproducibile
in modelli animali ed indica una tossicità diretta.
In una minoranza di soggetti il danno è dovuto ad ipersensibilità immunologica. Formazione di
legami tra sostanza e proteine porta a complessi antigenici ed alla conseguente sensibilizzazione
dei linfociti T. Si crea una ipersensibilità individuale che può manifestarsi con la ri-esposizione
alla sostanza. Es. : alotano (gas anestetico).
FISIOPATOLOGIA DELL’ ALCOL
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Etanolo viene assorbito per 80% nel duodeno e nel digiuno prossimale.
- VIA METABOLICA PRINCIPALE è quella ossidativa : trasformazione in acetaldeide
(tossica) da parte delle alcol-deidrogenasi (ADH) e successiva metabolizzazione ad opera
delle acetaldeide-deidrogenasi. Tali processi avvengono principalmente nel fegato, ma
iniziano nello stomaco, dove l’alcol-deidrogenasi ADH trasforma il 20% dell’etanolo (meno
nelle donne, nelle gastriti atrofiche). Dopo l’ assorbimento, l’ alcol ha veloce diffusione nel
cervello, fegato, polmoni. Tessuto adiposo capta solo 4% ! La distribuzione dell’ etanolo è
condizionata anche da contenuto in acqua dei tessuti (la curva etanolica nelle donne è più
ampia anche per questo). Alcol diffonde attraverso placenta. Nei bimbi il tenore di alcoldeidrogenasi è basso sino a 5 anni.
- Una seconda via metabolica dell’ alcol è quella ossidativa microsomiale.
Capacità massima di metabolizzazione di un adulto viene stimata attorno a 160-180 gr di
etanolo al dì .
Interazioni tra alcol e xenobiotici : cimetidina e ranitidina (riducono ADH gastrico) ;
elevata alcolemia può inibire il metabolismo di un farmaco per competizione a livello
microsomiale. Nel bevitore abituale vi è un accellerato metabolismo dell’ etanolo e di taluni
farmaci.
90-95% dell’alcol è escreto come acqua e anidride carbonica. Solo 1% attraverso
emuntorio cutaneo. Eliminazione polmonare è 1-3%. Nell’ etilismo cronico è più veloce l’
eliminazione dell’ alcol per adattamento della via ossidativa e della via microsomiale.
Prevenzione epatopatie da xenobiotici
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800 farmaci potenzialmente epatotossici. Evitare uso contemporaneo di più
farmaci. Frequenti i casi di epatite fulminante da Ecstasy con necessità di
trapianto di fegato !!
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Tossine alimentari : amanita phalloide > necrosi epatociti.
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Molti composti di natura industriale ed alimentare associati ad
epatotossicità : arsenico (vinai), rame solfato (uva), tetracloro-etilene
(lavaggio a secco), toluene (calzature).
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Per esposizione occupazionale a tali sostanze, misure generali di
prevenzione.
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Prevenzione epatopatie da errato uso di alcol.
Moderata assunzione eleva tasso sierico di colesterolo HDL e riduce tasso
di coronaropatia. Composti enologici cui attribuire ciò sono il resveratrolo e
le procianidine, contenuti specie nel vino rosso. “Paradosso francese”.
Bere “giusto” quindi : 40 gr di alcol / die adulto maschio, 20 gr./die adulta
femmina ; e cioè ½ lt. di vino/die.
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Astensione assoluta in gravidanza, allattamento, infanzia ed adolescenza.
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Diagnosi e terapia dei danni epatici da xenobiotici.
Difficile individuare il bevitore “pesante” non alcolista. Laboratorio : aumento gammaGT.
Farmaci possono originare quasi tutti i tipi di epatopatie acute e croniche. Diagnosi di
esclusione. Danno epatico > verificare i farmaci assunti negli ultimi 3 mesi.
Non ci sono prove di laboratorio che indichino la natura del danno.
Biopsia-istologia precisa il tipo di danno. Positività di prove virali può sviare.
Rapporto causa effetto (sostanza-danno) :
tipo del danno epatico è quello noto per quel farmaco
non sono evidenti altre possibili cause di epatopatia
sospensione del farmaco è seguita da remissione del danno epatico
una seconda somministrazione del farmaco (accidentale) riaccende il danno.
Clinica delle epatopatie da farmaci è spesso indistinguibile da altre forme.
Nella forma tossica concorre il danno midollare o renale. Epatiti acute da farmaci
sono più severe di quelle virali. Un quarto delle necrosi acute epatiche associato a
xenobiotici.
Più difficile riconoscere epatopatia cronica da composti occupazionali. Infatti l’
andamento è lento e subdolo rispetto alle forme virali, con aggravamento
progressivo.
Terapia : immediata sospensione del farmaco. Nella necrosi acuta > regime
nutrizionale elevato in calorie e carboidrati. La dialisi utile solo nelle necrosi da
tetracloruro di carbonio, tricloroetilene, amanita phalloide ed altri tossici. Acetilcisteina
(Fluimucil) è efficace se somministrata endovena entro 8 ore dall’ ingestione di alcuni
grammi di paracetamolo a scopo suicida. Trapianto epatico è gold standard.
Diagnosi e terapia dell’epatopatia
alcolica.
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1.
Epatopatia cronica da alcol.
Segni precoci = epatomegalia e/o elevazione delle transaminasi sieriche. Elevazione della
Gamma-glutamil-trasferasi e macrocitosi eritrocitaria.
Ecografia individua la steatosi epatica.
Bx epatica permette di accertare il tipo di danno epatico.
Steatosi ed epatite asintomatica sono le forme più frequenti in Italia.
La fibrosi perivenulare è segno di involuzione in cirrosi. Nella fibrogenesi intervengono
citochine, cellule di Kupfer e cellule di Ito (lipociti).
2. Epatopatia alcolica acuta.
E’ frequente nei paesi anglosassoni, con tassi di mortalità fino al 50%.
Istologia è quella di una epatite severa, spesso sovrapposta ad una cirrosi già sviluppata.
Necrosi degli epatociti, infiltrazione di polimorfonucleati e accumuli di microfilamenti nel
citoplasma degli epatociti (Corpi di Mallory).
La frequenza di carcinoma epatocellulare tra le cirrosi da etanolo è simile a quella delle
forme virali. Nell’epatite acuta sintomatica è stato osservato un miglioramento con i cortisonici
e con il propil-tiuracile. Anti-tiroideo per rallentare l’ accellerato catabolismo nell’
alcolista.
La storia naturale delle forme abituali di epatopatia alcolica, steatosi, epatopatia cronica,
cirrosi è migliorata solo dall’ allontanamento dell’ etanolo. Utile somministrare i folati per la
carenza del grosso bevitore. Utile trattamento psico-socio terapico.
Trapianto di fegato attuabile solo dopo effettiva , lunga e comprovata astinenza.
EPATITI CRONICHE INFREQUENTI
• Epatopatie dell’ adulto secondarie a difetti
metabolici ereditari :
• Metabolismo del ferro = Emocromatosi
• Metabolismo dell’ eme = Porfirie
• Metabolismo del rame = Morbo di Wilson
• Metabolismo delle proteine secretorie =
Deficienza di alfa-1-antitripsina (alfa-AT).
• Altre epatopatie da difetti metabolici congeniti
= interesse pediatrico.
• Epatiti Croniche Autoimmuni
a) EMOCROMATOSI
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Presenza eccessiva di ferro nei tessuti = emosiderosi.
Quando è presente danno parenchimale con alterazione funzionale si
parla di emocromatosi.
Emocromatosi genetica o ereditaria
Emocromatosi da sovraccarico di ferro.
A) EMOCROMATOSI GENETICA
E’ malattia ereditaria trasmessa con tratto autosomico recessivo.
Il gene mutato (HFE) si trova sul braccio corto del cromosoma 6
Le mutazioni più frequenti sono Cys282 Tyr (60-98%) e His63Asp
La frequenza del gene nella popolazione è circa 5%. Nello stato
eterozigote solo lieve sovraccarico di Fe nel 33% dei soggetti. Allo stato
omozigote si ha malattia nel maschio, mentre nella femmina si ha malattia
in forma lieve in una minoranza di casi.
La proteina mutata è situata nelle cripte intestinali ed induce una
aumento dell’assorbimento del ferro.
Prevalenza di malattia nella popolazione generale è circa 1 : 300.
Fisiopatologia
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Il ferro assorbito dalla mucosa duodenale è circa 1-2 mg./die rispetto al
contenuto della dieta che è di 10 - 20 mg / die.
Nell’ adulto il contenuto corporeo è circa 4 gr., di cui 65%
nell’emoglobina circolante, 15% nella mioglobina muscolare e negli enzimi
tissutali dell’organismo.
Il 20 % residuo (800 mg. nell’uomo e 600 nella donna) è legato alle proteine
di deposito ferritina ed emosiderina, in parti equivalenti tra cellule
parenchimali epatiche, cellule reticoloendoteliali e muscolatura scheletrica.
Il ferro dei liquidi extracellulari è circa 7 mg (3-5 nel plasma) legato alla
transferrina sintetizzata principalmente dal fegato.
Nell’ emocromatosi genetica il contenuto corporeo di ferro può
superare i 30 gr. (invece dei 4 del normale !).
2 difetti principali :
disturbo della regolazione dell’assorbimento intestinale del Fe
abnorme capacità di captazione epatica.
Accumulo di ferro cresce di circa 1 gr. all’anno. Interessa inizialmente il
fegato. L’epatopatia cirrotica compare quando il ferro di deposito è
superiore ai 20 gr.
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Quadro clinico
4° decennio di vita ; sofferenza poliviscerale così costituita :
malattia epatica evolutiva fino alla cirrosi
cute iperpigmentata “bronzina” : deposito di ferro e melanina
cardiomiopatia sino allo scompenso emodinamico
diabete mellito da siderosi pancreatica (60% dei casi)
insufficienza ipofisaria con susseguente atrofia testicolare e perdita della libido
patologia osteo-articolare : osteoporosi con fratture spontanee.
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Diagnosi.
Documentazione dell’eccessivo deposito parenchimale di ferro ed esclusione di
cause secondarie.
Valutazione eccesso Fe corporeo = metodi indiretti (sideremia, ferritina,
saturazione della trasferrina) o diretti (determinazione del ferro sulla bx-epatica).
Oppure determinazione con Tomografia Assiale Computerizzata o Risonanza
Magnetica che hanno alta specificità (pochi falsi positivi) ma bassa sensibilità (pochi
falsi negativi) nel dimostrare ferro nel fegato.
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Elemento dosato
Valore normale
Valore patologico
Ferro sierico (microgr./dl)
(Sideremia)
50 - 150 (norm)
180 – 300 (emocrom)
Sat. Trasferr. (%)
20 - 50 (norm)
80 - 100 (emocrom)
Ferritina serica (ng./ml.)
20 - 300 (norm)
500 - 6.000 (emocrom)
Concentr. epatica di
Fe(microgr./gr. peso secco)
300 - 1.800 (norm)
10.000 - 30.000 (emocrom)
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Terapia.
Flebotomie (500 ml. di sangue contengono 250 mg. di Fe), prima
settimanali, poi mensili, fino a normalizzazione dei parametri
biochimici (sideremia < 150 microgr./dl. ; ferritina < 300 ng./ml ;
saturaz. della trasf. < 50%).
Se terapia approntata prima dell’insorgenza di cirrosi e diabete,
sopravvivenza sarà normale. In caso di anemia si può usare un
chelante del Ferro : desferroxamina - in prolungate infusioni.
E’ importante la diagnosi precoce di emocromatosi nei familiari :
determinare sideremia, ferritina e saturazione della trasferrina. In
caso di valori sospetti, è indicata la bx epatica per la determinazione
del ferro intraepatico.
Determinazione del fenotipo HLA è pure utile in questi casi : familiari
con fenotipo uguale a quello del probando sono a rischio elevato di
sviluppare emocromatosi.
b) PORFIRIE
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Sono malattie ereditarie secondarie ad alterazioni della biosintesi dell’eme dovute a difetti
enzimatici congeniti.
I singoli quadri clinici sono caratterizzati dall’ accumulo nell’organismo dei precursori metabolici a
monte del difetto enzimatico.
Porfirie si distinguono in due tipi : epatiche ed eritropoietiche a seconda dell’ organo primariamente
interessato dal difetto metabolico.
Le manifestazioni cliniche più frequenti sono le lesioni cutanee da fotosensibilità dipendenti dal
deposito cutaneo di porfirie cui si associano segni neurologici, ematologici ed epatici.
1. Porfirie epatiche.
Malattie ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante.
Più frequenti nelle donne. Prevalenza : 1-8 per 100.000.
3 forme con specifici difetti enzimatici :
porfiria acuta intermittente
coproporfiria ereditaria
porfiria variegata.
Tali malattie possono esistere in forma latente o presentarsi con attacchi acuti di disfunzione
neurologica causati da vari fattori e dall’ effetto neurotossico dell’ ALA (acido delta-amino-levulinico),
uno dei precursori dell’ eme. Nelle ultime due forme sono anche presenti manifestazioni cutanee da
fotosensibilità con lesioni vescicolo-bollose.
Gli attacchi acuti : dolore colico addominale anche severo, segni neurovegetativi variabili, talora
coinvolgimento del SNC (convulsioni, turbe psichiche).
I fattori endogeni responsabili della crisi possono essere (ma non è dimostrato) gli ormoni steroidei
femminili (80% dei paz. sono femmine con attacchi nella settimana prima del ciclo mestruale).
Numerosi farmaci e sostanze chimiche hanno effetto porfirinogeno.
Diagnosi : dosaggio di porfirine nelle urine, specie durante gli attacchi.
Terapia : somministrazione di ematina.
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2. PORFIRIA CUTANEA TARDA (PCT)
E’ la malattia porfirinica più comune e comprende due forme :
congenita
acquisita.
La PCT sporadica o acquisita è quella più diffusa. Si osserva prevalentemente in
maschi di 50-60 anni con anamnesi di abuso alcolico. Riduzione enzima UPDC (uroporfinogeno-de-carbossilasi) è documentabile solo nel fegato. Abbondanti quantità di
porfirine si accumulano nel fegato e sono escrete nelle urine e nelle feci.
Reperto frequente è aumento della sideremia e della ferritina per abnorme
assorbimento di Ferro nell’ intestino.
Quadro clinico :
manifestazioni cutanee di fotosensibilità e malattia epatica.
Sulla cute lesioni vescicolo-bollose ad evoluzione crostosa in prevalenza sulle
mani e sulle parti esposte del corpo. Si associa ipertricosi ed iper-pigmentazione
cutanea.
La disfunzione epatica condiziona la prognosi della malattia e va da forme lievi di
fibrosi fino a quadri di cirrosi conclamata e scompensata.
Fattori precipitanti :
alcol
estrogeni
ferro
Il danno epatico è dovuto alla siderosi, all’ alcol e all’ effetto epato-tossico del
deposito porfirico. L’ alcol esalta il difetto metabolico e promuove l’assorbimento
intestinale del ferro.
Diagnosi : dosaggio urinario delle porfirine.
Terapia : flebotomie per ridurre deposito di ferro e porfirine + sospensione dell’
alcol.
Basse dosi di clorochina o idrossiclorochina possono essere usate.
c) MORBO DI WILSON
(Degenerazione epato-lenticolare)
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Disturbo ereditario del metabolismo del rame trasmesso con modalità autosomica recessiva. Il
gene responsabile della malattia è presente nella popolazione generale allo stato di eterozigote
con frequenza variabile di 1 :100 a 1 :200 , mentre allo stato omozigote provoca malattia con
prevalenza pari a 1 :30.000.
Patogenesi
Il rame è assorbito normalmente nell’ intestino, ma si accumula in eccesso per difetto primario
della escrezione biliare del metallo. L’accumulo epatico si accompagna a deficit plasmatico di
ceruloplasmina, proteina vettrice del rame, sintetizzata dal fegato.
Manifestazioni cliniche :
dovute all’ eccessivo accumulo tissutale del rame, che inizia a livello epatico e
successivamente si estende agli altri organi ed al cervello.
La malattia si manifesta in genere nell’adolescenza e nella vita adulta.
I segni clinici sono correlati alla compromissione epatica nel 45% dei casi.
Nel 25% dei pazienti c’è contemporanea comparsa di segni di sofferenza pluriviscerale.
1. Le manifestazioni epatiche sono più precoci di quelle neurologiche.
Più spesso il quadro è quello di cirrosi epatica post-necrotica con insufficienza funzionale, ascite
ed emorragia digestiva da varici esofagee.
2. Manifestazioni neurologiche : tremori alle estremità, disartria e movimenti coreo-atetosici.
Possono coesistere disturbi psichiatrici. La lesione responsabile - documentabile con TAC e RMN
- è processo di degenerazione, secondario all’ abnorme accumulo di rame, che coinvolge il
nucleo lenticolare ed i gangli della base.
3. Deposito corneale di rame sempre presente e diagnostico nei pazienti con segni neurologici
ed è responsabile del tipico anello di Kayser-Fleischer di colore giallo-bruno o verdino, visibile in
oftalmoscopia con lampada a fessura.
4. Molti pazienti presentano disfunzioni renali con proteinuria e idrossiprolinuria e talora
sofferenza ossea di tipo malacico.
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Diagnosi.
Anello di Kayser-Fleischer + ceruloplasmina serica < 20 mg./dl.
Oppure bx epatica per documentare accumulo di rame. Concentrazioni > 250
microgr./gr. di fegato secco è diagnostico di malattia. La concentrazione normale di
rame nel fegato è 15-55 microgr./gr. di fegato secco.
Difficile diagnosi se ceruloplasmina è normale ed epatite severa che controindica bx.
Test da carico con rame radioattivo.
Terapia.
Penicillamina, chelante del rame, farmaco di elezione. Dose : 1gr./die produce una
escrezione urinaria di rame da 2 a 5 mg./24 ore. Dopo vari anni, con il ridursi dei
depositi di rame, la cupruria scende a 0,5-1 mg.
Associare piridossina (25 mg./die) perché penicillamina è suo specifico antagonista.
E’ importante la diagnosi precoce del M. di Wilson nei familiari.
Ricercare anello di Kayser-Fleischer e determinare la concentrazione serica di
ceruloplasmina nei gemelli, cugini e figli di pazienti affetti da m. di Wilson.
d) DEFICIT DI ALFA-1-ANTITRIPSINA
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L’alfa-1-antitripsina è il maggiore inibitore proteasico extra-cellulare
dell’organismo.
E’ una glicoproteina sintetizzata dal fegato che ha un’emivita di
4-5 giorni ed appartiene alla banda delle alfa-1-globuline.
La situazione genetica di deficit di alfa-1-AT ha espressività clinica
variabile : dalla patologia respiratoria enfisematosa prevalente
nell’adulto, alla sindrome colestatica nei neonati, all’epatite cronica
attiva fino alla cirrosi.
Rischio di sviluppare una cirrosi epatica negli adulti con deficit di
alfa-1-antitripsina, è circa del 10%, doppio nell’ uomo rispetto alla
donna. E’ dubbio il significato patologico dello stato eterozigote
anche se si suppone una maggiore labilità epatica a noxae
patogene.
Terapia : incurabile il difetto metabolico. Terapia sintomatica.
Diagnosi : dosaggio serico della alfa-1-antitripsina +
determinazione fenotipica.
Epatite Conica Autoimmune
• L’epatite cronica Autoimmune è una malattia del
parenchima epatico immuno-mediata dove l’attività
necro-infiammatoria è dovuta ai linfociti CD8+che
riconoscono come “non-self” autoantigeni espressi sulla
membrana epatocellulare.
• Sono presenti autoanticorpi di diverso tipo:
• ANA /ASMA, LKM1/LC1, livelli elevati di
Gammaglobuline, elevati indici di citolisi (GPT)
• La prognosi è evolutiva verso la cirrosi nel caso incui la
terpia sia inefficace
• La terapia è a base di steroidi ed immunosoppressori
Cosa è la Cirrosi?
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La cirrosi è una malattia cronica
degenerativa, in cui gli epatociti
muoino per degenerazione e necrosi
e sono sostituiti con meccanismi
imperfetti con esuberanza di tessuto
fibroso
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La perdita della struttura epatica
normale porta all’alterazione della
capacità del fegato di detossificare
farmaci e tossine
Cirrosi Epatica
Cirrosi Macronodulare
Ecografia
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CIRROSI EPATICA E SUE COMPLICANZE
Definizione anatomo-patologica di cirrosi : quadro macroscopico di nodularità e
fibrosi della superficie epatica e quadro microscopico di rimaneggiamento della
struttura epatica sostituita da noduli di rigenerazione e deposizione di fibrille
collagene che li delimitano.
Questo è il risultato di tentativi di riparazione del danno che diversi agenti sono in
grado di provocare al fegato : alla necrosi epatocitaria segue il tentativo di riparazione
e ricostruzione.
Si ha un progressivo accumulo di collagene ad opera delle cellule di Ito (o cellule
stellate), per solito deputate all’ immagazzinamento di vit. A ; per stimoli infiammatori
cronici > cellule Ito attivate da citochine > aumentano di numero > carattere simile a
fibroblasti > sintetizzano collagene. Ne segue : ostacolo al deflusso ematico
intraepatico (Ipertensione Portale) e insufficienza funzionale epatica.
Eziologia :
-alcol -epatiti virali (HBV, HDV, HCV) -epatiti autoimmuni
-Malattie metaboliche = Emocromatosi (sovraccarico di Fe), Wilson (sovraccarico di
Rame), deficit alfa1-antitripsina, fibrosi cistica, glicogenosi, galattosemia, tirosinemia
ereditaria, intolleranza ereditaria al fruttosio, teleangectasia emorragica ereditaria,
porfiria.
Malattie biliari = ostruzione biliare extraepatica, intraepatica, CBP, Colangite
Sclerosante.
Malattie da alterato deflusso venoso = m. veno-occlusiva di Budd-Chiari, insufficienza
cardiaca.
Farmaci.
By-pass intestinale per obesità.
Alimentazione parenterale totale prolungata.
Sarcoidosi. Sifilide (neonato).
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DIAGNOSI
Non sintomatologia clinica soggettiva : essa è presente o per epatite ancora
attiva o per complicazioni della cirrosi.
Sospetto diagnostico in base ad anamnesi di epatite, o per ipertensione
portale, o eccesso di alcol. Epatomegalia + aumentata consistenza.
Splenomegalia ancora più diagnostica. Eritema palmare, gli “spider nevi”
(minute formazioni vascolari cutanee a flusso centrifugo) localizzate al
tronco, agli arti superiori, al collo.
I dati di laboratorio : normali o ipertransaminasemia + markers delle epatiti
virali + ipergammaglobulinemia + piastrinopenia (primo segno).
Edemi periferici, ascite, emorragia digestiva rappresentano già
complicanze.
Compare tra 50 e 70 anni. Sesso maschile più colpito 2-3 :1.
Fattori etiologici : virus epatitici e alcol sono i più rilevanti in termini
quantitativi in Italia.
HCV = 40%, HBV = 15-20%, alcol = 15% dei malati. Alcol è aggravante
anche in forme virali. 4-5% hanno un’ etiologia autoimmune.
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BASI FISIOPATOLOGICHE
La necrosi epatocitaria avviene per processo flogistico : plasmacellule e linfociti negli
. Riparazione cicatriziale avviene con deposizione di collagene che crea ponti
fibrosi (bridging necrosis) porto-portali e porto-centrali.
Quadri istologici differenti in rapporto ad etiologia :
alcol = steatosi, steato-fibrosi, rigonfiamento epatocitario, corpi di Mallory
Emocromatosi: siderosi epatocitaria, minima componente infiammatoria ;
Blocco al deflusso venoso : lesioni cellulari a livello centrolobulare e ad esse segue
deposizione di collagene.
CLINICA - STORIA NATURALE
A) Fase asintomatica : Graduale passaggio da fase virale alla cirrosi : progressiva
riduzione degli indici di infiammazione (transaminasi, ipergamma-globuline) Segue
periodo lungo asintomatico (o vaga sintomatologia) che può durare anni.
IP = circoli collaterali (portocavali, in particolare varici dell’esofago) da indagare
precocemente. Riduzione attività protidosintetica (albumina, TP) e della capacità
detossicante (ammoniemia).
B) Fase sintomatica (di scompenso) : da fase asintomatica di iniziale scompenso
si passa ai primi sintomi di scompenso : edemi periferici (ipo-proteinemia), ascite
(ipoproteinemia + IP), encefalopatia (ridotta attività epatica + anastomosi portosistemiche aperte), deficit coagulativi (tardivi). Ittero colestatico senza prurito è
scompenso grave.
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C) Complicanze.
1.Emorragia digestiva (rottura varici o gastropatia congestizia o
UG o UD) è complicanza.
2. PERITONITE BATTERICA SPONTANEA
Ascite + dolori addominali + febbre. Provocata da aumentata
permeabilità della parete intestinale a causa della stasi venosa
indotta dalla IP. Diagnosi : conta leucocitaria su liquido
ascitico superiore a 1.000 / mmc. Antibiotico via venosa a dosi
elevate attivo in particolare su Gram-negativi. Mortalità 40%.
3. ASCITE EMORRAGICA
Dolori addominali + tensione ascite + anemizzazione = emorragia
intra-addominale (necrosi di nodulo epatico neoplastico). Puntura
esplorativa dell’ ascite per diagnosi.
4. ASCITE TUBERCOLARE
Rara ma grave complicanza. Esame del liquido ascitico
(essudativo) o la laparoscopia sono diagnostici.
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EVOLUZIONE E PROGNOSI
Prognosi diversa secondo fase della diagnosi (compenso o scompenso). Se
compenso segue un lungo periodo di asintomaticità prima dell’ insorgenza
dei segni di scompenso possono passare anche 15-20 anni. Effettuare solo
controlli regolari : ecografia, transaminasi + protidosintesi + colestasi.
Evitare eccessi lavorativi + epatotossici.
Scompenso : decorso dura qualche anno ; se decorso della malattia è lungo
e non ci sono scompensi ascitici o emorragici, evoluzione è cancro (HCC).
Ecografia = diagnosi precoce dell’ HCC = dimensioni. Non oltre 3,5 cm. =
resezione o alcolizzazione, trapianto.
Etiologia non influenza prognosi ; se agente eliminato (es.alcol) prognosi
migliora.
O eliminazione di Ferro o Rame. Rimozione dell’ ostacolo biliare nella
CBSecondaria.
Per la prognosi : classificazione di Child.
•Calcolo del Child-Pugh (criteri dal Brit J Surg 1973, 60 : 646) :
Punteggio
1
2
3
Bilirubina
<2
2-3
Albumina
> 3,5
2,8 – 3,5
< 2,8
1 – 3 sec
4 – 6 sec
> 6 sec
Attività
protrombinica
(allungamento
secondi ‘’)
(% dell’ attività)
> 65 %
65 – 45 %
>3
< 45 %
Ascite
assente
Clinicamente
evidente o
presente all’
ecografia o
pregressa (non
presente ora ) per
terapia diuretica
Presente e poco
trattabile con
terapia medica
Encefalopatia
assente
Grado : 1 - 2
Grado : 3 - 4
Risultati :
Gruppo A = 5 –
6 punti
Gruppo B = 7 –
9 punti
Gruppo C = 10
– 15 punti
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DIAGNOSI
Istologica : struttura epatica sovvertita, con noduli di rigenerazione e di fibrosi.
Quadro clinico + dati di laboratorio + ecografia sono sufficienti per diagnosi anche
senza bx. In fase iniziale di assoluto compenso solo bx epatica o laparoscopia sono
diagnostiche.
CLINICA
Epato-spleno-megalia 95% cirrosi ; solo epato-megalia = anche epatite cronica.
Se presenti :ascite, encefalopatia, ittero, carenza nutrizionale = diagnosi certa.
LABORATORIO
Nessun esame è specifico ; + dati clinici + dati strumentali = diagnosi.
Etiologia = markers virali, di auto-immunità, di danno alcolico, da sovraccarico di Fe,
Cu, ecc...
Entità del danno parenchimale in atto : transaminasi.
Funzione protidosintetica : albumina, protrombina, colinesterasi.
Presenza di colestasi : bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil-traspeptidasi.
Riduzione conta piastrinica (meno di 50.000/mmc.) ; esclusa malattia ematica, è il più
sensibile indice laboratoristico, di solito non associato a sindrome emorragica dovuta
a caduta dei fattori umorali della coagulazione.
Laboratorio importante per monitorare e seguire l’ evoluzione della malattia (indici di
danno parenchimale, di sintesi proteica, di colestasi). Anche dosaggio alfa-fetoproteina come indicatore specifico (valori superiori a 200 ng / ml sono indicativi di
carcinoma epatico primitivo).
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METODICHE DI IMMAGINE
ECOGRAFIA
Importante, innocua, poco costosa. Informazioni su struttura epatica, su segni di
ipertensione portale e sue conseguenze (alterazione di flussi, circoli collaterali - con
doppler). Es. : vena porta > 13 mm. diametro = IP
Controlli per identificare lesioni focali = carcinoma epatico primitivo = LOS
BX EPATICA
Diagnosi di certezza. Altre indicazioni : attività del processo epatico, etiologia dello
stesso (colorazioni per antigeni virali, ferro, rame, alfa-1-anti-tripsina). Eseguita sotto
controllo ecografico = meno rischi. Se piastrine < 60.000 o TP < 60% o ascite allora
= laparoscopia.
ENDOSCOPIA
Per controllo varici esofago, gastropatia congestizia 1 volta/anno EGDscopia.
Se emorragia digestiva alta = diagnosi e terapia endoscopica (sclerosi varici,
legatura, cauterizzazione con laser). Misurazione pressione varici.
TERAPIA
Terapia della cirrosi in fase di compenso = dieta equilibrata e varia, no alcol, no
farmaci epatotossici e gastrolesivi.
Terapia più radicale di cirrosi avanzata = trapianto ; molto costoso, bassa
disponibilità + limitazioni intrinseche = HBsAg+ e HCV+ pongono problemi per
possinìbile reinfezione del fegato trapiantato .
Reinfezione sicura con evoluzione in cirrosi per l’HCV
Pazienti con cirrosi epatica auto-immune o cirr.bil.prim. = recidiva del processo di
base.
Complicanze della Cirrosi
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A) IPERTENSIONE PORTALE
E’ sindrome clinica caratterizzata da incremento patologico della pressione vigente nella vena porta
(normalmente è circa 5-7 mm Hg) e dalla formazione di circoli collaterali che deviano il sangue portale
verso la circolazione sistemica, saltando il filtro epatico (circoli collaterali porto-sistemici).
CAUSE
Epatopatie croniche - cirrosi di qualsiasi etiologia - epatopatie alcoliche - carcinoma epatocellulare infezioni
parassitarie (schistosomiasi) - trombosi vena porta - occlusione vene sovraepatiche - atresia vene
sovraepatiche (Budd Chiari).
Complicanza principale della IP è emorragia da rottura di varici gastroesofagee o da alterazioni circolatorie
della mucosa gastrica (gastropatia ipertensiva portale).
Inoltre la IP gioca ruolo importante nella genesi di altre complicanze della cirrosi : ascite ed encefalopatia
porto-sistemica.
Circolo portale = mesenterica sup. + mesenterica inf. + vena splenica = vena porta.
Più “a monte” = vena gastrica sinistra, vena ombelicale obliterata e riabitata, Retzius, plesso venoso rettale
superiore.
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Più in dettaglio :
V.Porta > v. gastrica sin. > plesso esofageo > emiazigos > azigos > v. cava sup.
V. Porta > v. ombelicale (affluente della v. porta, ramo sinistro, di solito obliterata) > plesso
venoso paraombelicale > toraciche interne o mammarie > ascellare > giugulare > tronco brachiocefalico > cava sup. oppure plesso venoso paraombelicale > epigastriche superficiali e
profonde > v. femorale > iliaca esterna > iliaca comune > cava inferiore.
RETZIUS = comunicazione tra radici delle vene mesenteriche (pancreatiche e lienale) e piccole
vene affluenti delle vene addominali parietali (lombari e sacrale mediana) e viscerali (spermatiche
interne e renali) > cava inferiore.
PLESSO EMORROIDARIO rettale SUPERIORE (tributario della mesenterica inferiore > porta)
anastomosi con i 2 plessi emorroidari rettali MEDIO ED INFERIORE tributari della vena cava
inferiore (tramite iliaca interna > iliaca comune > vena cava).
Circoli collaterali si manifestano :
giunzione gastro-esofagea e fondo gastrico (varici)
canale anale (emorroidi)
regione peritoneo-parietale (Retzius)
parete addominale anteriore (caput medusae)
a livello della vena renale sinistra
Flusso portale è 1.000 - 1.200 ml / min (non è poco !) ; trasporto O2 :
il 72% arriva al fegato dalla porta ; pressione della porta = 7 mmHg.
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FISIOPATOGENESI DELLA I P
aumento delle resistenze vascolari
incremento del flusso ematico portale
combinazione entrambi i fenomeni
Si attivano i circoli collaterali (presenti anche nel normale, ma predominanti nel
paziente Iperteso Portale) che porteranno ad un passaggio - saltando il fegato - al
circolo sistemico cavale dell’ 80% del flusso portale, mentre solo il 15-20% del
sangue proveniente dal sistema portale passa attraverso il fegato.
NB : le varici dell’esofago derivano da : vena gastrica sin. > plesso esofageo >
azigos ;
le varici del fondo gastrico da : vene gastriche brevi > anastomosi con vene
intercostali e diaframmatiche > fondo gastrico ;
le varici emorroidarie derivano da : anastomosi tra vena emorroidaria
superiore e vene emorroidarie medie ed inferiori (ipogastrica - cava) ;
i circoli peritoneali parietali - RETZIUS - derivano da anastomosi che
collegano la superficie posteriore degli organi addominali con la parete addominale
posteriore ;
i circoli della parete addominale anteriore (regione ombelicale) derivano da
anastomosi tra vene del legamento rotondo (residuo della circolazione ombelicale del
feto) con vene parietali addominali ;
esiste poi una comunicazione tra vena renale sinistra e vena splenica.
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ETIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE DELLA I P
IP può essere causata da ostacolo al flusso sanguigno in qualsiasi punto del sistema portale.
Si possono distinguere una IP intra-epatica ed una IP extra-epatica.
Quella intra-epatica si distingue a sua volta in :
post-sinusoidale (ostruzione tra sinusoidi e atrio destro)
sinusoidale (ostruzione a livello dei sinusoidi)
pre-sinusoidale (ostruzione tra ilo epatico e inizio della rete sinusoidale).
ESEMPI :
INTRAEPATICA
post-sinusoidale : 1) iperplasia nodulare rigenerativa 2) iperplasia focale nodulare
3) carcinoma epatocellulare 4) malattia veno-occlusiva 5) sindrome di Budd Chiari
post-sinusoidale e sinusoidale : 1) cirrosi epatica 2) epatite alcolica
pre-sinusoidale : 1) schistosomiasi 2) epatite cronica attiva 3) fibrosi epatica congenita 4)
intossicazioni da PVC, arsenico, rame, farmaci.
1) congenita
EXTRAEPATICA
2) da infezione ombelicale, appendicolare, peritonitica, biliare
3) colite ulcerosa
4) m. di Crohn
NB : nella cirrosi epatica la IP è in parte post-sinusoidale per compressione venule epatiche da
noduli di rigenerazione, in parte sinusoidale da aumento resistenze causato da rigonfiamento
epatociti e collagenizzazione spazio di Disse.
Nella epatite alcolica la IP è post-sinusoidale e sinusoidale per sclerosi ialina della vena
centrolobulare + rigonfiamento epatociti.
IP intra-epatica pre-sinusoidale è schistosomiasi che colpisce molte persone in Medio Oriente,
Africa e Sud-America.
Infiltrato infiammatorio negli spazi portali in epatite cronica attiva può dare IP pre-sinusoidale.
IP extraepatica può essere congenita, ma spesso è dovuta a trombosi portale dovuta ad infezioni
o a patologia infiammatoria addominale. Nei neonati infezione ombelicale causata da
cateterizzazione della vena ombelicale per trasfusione.
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DIAGNOSI
In Europa : causa di IP più frequente è cirrosi epatica : anamnesi per abuso di alcol, pregresse epatiti,
trasfusioni di sangue o droghe, contatti con epatopatici.
Cause non cirrotiche di IP : infezioni intra-addominali, exsanguino-trasfusioni in periodo neo-natale, interventi
chirurgici su addome, uso di farmaci o contatto con sostanze (contraccettivi orali, antiblastici, PVC, arsenico,
rame, ecc...).
EO : splenomegalia, vene dilatate su parete addominale, ascite.
Laboratorio : piastrinopenia, leucopenia (ipersplenismo secondario).
Strumentale : EGDscopia per varici esofagee e/o gastriche, + gastropatia congestizia.
Ecografia per morfologia e calibro della vena porta, per vedere trombosi a livello di un qualsiasi
segmento del sistema portale, pervietà ed ectasia della vena ombelicale, della gastrica sinistra e/o gastriche
brevi.
Ecoendoscopia ed ecodoppler : la prima può visualizzare vasi portali e circoli collaterali
attraverso pareti di esofago, stomaco e duodeno ; la seconda misura il flusso sanguigno delle vene del
sistema portale e delle vie di fuga eventualmente apèrtesi.
Arteriografia del tripode celiaco e angiografia digitale : visualizzazione del circolo portale e
dei circoli collaterali (specie pre-intervento chirurgico su sistema portale).
Cateterizzazione delle vene sovraepatiche e misurazione pressione “libera” e “a catetere
bloccato” ; gradiente porto-epatico = 1-4 mmHg è normale nella IP extraepatica, ma elevato sino a 30
mmHg nella IP intraepatica. Valore soglia è 12 mmHg.
Misurazione della pressione (o tensione superficiale) delle varici dell’esofago, effettuata
direttamente sulle varici esofagee con sonda endoscopica + accorgimenti vari : puntura diretta delle varici
con ago (solo in previsione di scleroterapia, è manovra cruenta); utilizzazione di gauge pressorio nel quale
circola un gas inerte (protossido di azoto) ; utilizzazione di un pallone gonfiabile di lattice sul quale un
trasduttore misura la pressione necessaria a far collabire la varice e quindi equivalente a quella della varice
stessa.
Cause extraepatiche di IP
pericardite costrittiva
trombosi sovraepatiche (Budd Chiari)
trombosi portale (infezione v.ombelicale, post-splenectomia, neoplasie invasive, cirrosi).
Cause intra-epatiche di IP
post-sinusoide : malattia veno-occlusiva da farmaci citostatici
sinusoidale : cirrosi epatica alcolica
pre-sinusoide : schistosomiasi, fibrosi idiopatica da tossici (PVC, As).
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Storia naturale :
sanguinamento acuto da rottura varici : 25-30% sanguinano nei 2
anni successivi alla scoperta delle varici. Gastropatia congestizia
può dare sanguinamenti occulti con anemizzazione.
I° episodio emorragico da varici ha mortalità del 30% in 6 settimane
e 60% nell’anno.
Recidiva emorragica 30-40% nelle prime 6 settimane, 60% in un
anno.
Gastropatia ipertensiva : poco conosciuta : 50% dei casi
sanguinamento occulto ; palese in 35% (follow-up medio di 4 anni).
Re-bleeding 60% in un anno se non trattato.
TERAPIA
prevenzione primo sanguinamento
primo episodio emorragico acuto
prevenzione di recidive emorragiche
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B) Terapia della emorragia acuta.
Somministrare liquidi (shock emorragico). Arrestare
emorragia : sonde a palloncino, vasoattivi, scleroterapia
endoscopica, o chirurgia.
Sonde sono cateteri con 1o2 palloncini introdotti nel naso fino allo
stomaco ; palloncino distale viene gonfiato, sonda tirata in alto in
modo che palloncino comprima le vene sottocardiali. Poi si gonfia
anche palloncino esofageo a forma a salcicciotto che comprime le
varici dell’esofago. La sonda si lascia in situ per 24-48 ore.
I farmaci vasoattivi sono : vasopressina, somatostatina, e loro
derivati a lunga azione : terlipressina e octeotride. Provocano
abbassamento della pressione portale con meccanismi non del
tutto noti tra cui vasocostrizione splancnica. Arresto emorragia sì,
miglioramento sopravvivenza no.
Scleroterapia endoscopica in urgenza è la procedura più indicata.
Anche transezione esofagea in urgenza va bene nell’arrestare
emorragia, ma non per sopravvivenza.
Sostanze vasoattive possono essere un utile complemento
terapeutico.
Per varici gastriche : cianoacrilato e trombina.
Sonda di Sengstaken-Blakemore
Ascite
• B) ASCITE
• E’ accumulo di liquido extra-cellulare libero nella
cavità addominale.
• Fattori etiopatogenetici :
• IP (pressione idrostatica, saturazione del
drenaggio linfatico, ipoalbuminemia che crea
gradiente oncotico negativo nei sinusoidi
capillarizzati) ;
• ritenzione di H2O e Na+ dal rene : aumento
aldosterone, angiotensina II, renina,
riassorbimento distale e prossimale di Na+.
PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI
Ipertensione portale
Ritenzione renale di Na+/H2O
ASCITE
Teorie sulla formazione dell’ascite
• Teoria dell’ipoafflusso (underfill theory)
• Teoria dell’iperafflusso (overflow theory)
• Teoria della vasodilazione arteriosa
periferica
Teoria classica
dell’ipoafflusso
Teoria
dell’iperafflusso
Ipertensione portale sinusoidale
Ipertensione portale sinusoidale
Formazione linfa > Drenaggio linfa
Recettori epatici
per la pressione
RITENZIONE PRIMARIA
Formazione dell’ascite
DI Na+ ED ACQUA
Riduzione del volume plasmatico
Barocettori per Alta
e Bassa Pressione
Espansione del Volume Plasmatico
Aumentata attività del sistema ReninaAngiotensina-Aldosterone, del Sistema Nervoso
Simpatico e della Vasopressina
RITENZIONE SECONDARIA DI Na+ ED ACQUA
Formatione dell’Ascite
Ipotesi della vasodilazione arteriosa periferica
Ipertensione portale
Vasodilatazione splancnica arteriosa
Stimolazione del sistema nervoso simpatico,
del sistema renina-angiotensina e dell’ ADH non-osmotica
Ritenzione di Na+ ed acqua
Volume ematico arterioso
effettivo normalizzato (EABV)
No ascite
Progressione della malattia
Mancata normalizzazione
dell’EABV
ascite
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TRATTAMENTO DELL’ASCITE
Riposo a letto e dieta iposodica, farmaci antialdosteronici e diuretici dell’ansa,
impiegati sequenzialmente. Prima paracentesi diagnostica.
SCHEMA = dieta iposodica (40 mEq Na+ / die) e riposo a letto > antialdosteronici
(spironolattone o canreonato di potassio) 400-600 mg/die > + diuretico ansa
(furosemide 40 -160 mg/die) + plasma-expanders (albumina, destrano, emagel) >
ascite refrattaria > paracentesi ripetute > shunt peritoneo-venoso > tipss.
1) Riposo a letto : effetto su funzione renale e su bilancio del Na+. Ortostatismo >
riduzione volemia centrale > stimolo sia dei barocettori a bassa pressione del
distretto venoso che di quelli ad alta pressione del distretto venoso > sistema
simpatico > renina – angiotensina - aldosterone > liberazione renina - vasopressina >
ritenzione Na+, riduzione perfusione renale, riduzione efficacia del diuretico.
2) Dieta iposodica : accumulo di Na+ > mantenimento e aumento versamento
ascitico. Troppo sodio può indurre diuretico - resistenza. Consigliare dieta con 40
mEq di sodio (non più basso contenuto > iponatremia e azotemia prerenale e perdita
di appetito con peggioramento delle già scadute condizioni nutrizionali).
3) Terapia diuretica : bilancio sodico negativo per favorire perdita di sodio ed
acqua. Trasferimento del versamento dal compartimento peritoneale a quello
vascolare. Capacità dal compartimento peritoneale a quello vascolare è 300-500 ml /
die e non supera i 700 – 900 ml / die. Se diuresi superiore, questa avviene a spese
del volume circolante. Diuretici > perdita peso 1 Kg / die > riduzione volemia del 2530% > aumento creatinina e azotemia. Se presenza di edemi > diuresi giornaliere
anche di 2000 ml sono OK.. Azotemia pre-renale o alterazioni elettrolitiche sono
frequenti : controllare spesso elettroliti, azotemia e creatinina. Encefalopatia epatica
peggiora in corso di diuretici : perdita di K+ favorisce aumento produzione di
ammonio. Sospendere terapia diuretica, se occorre. Quantità di liquidi ingeriti va
controllata per evitare iponatremia diluzionale. Occhio alle infusioni per via
parenterale (sangue, plasma fresco, aminoacidi nutritivi). Medicinali con
sodio :betalattamici (aumento diuretici).
• I diuretici :
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spironolattone : è anti-aldosteronico, quindi funziona meglio -nel
paziente cirrotico- della furosemide, anche se meno potente, perché
il sodio -non riassorbito a livello dell’ansa di Henle per azione della
furosemide- viene poi riassorbito a livello del tubulo distale ad opera
dell’aldosterone. Perciò spironolattone (anti-aldosteronico) è
diuretico di prima scelta : i suoi metaboliti attivi si legano alle
proteine plasmatiche (tempo di latenza 2-4 giorni per comparsa o
scomparsa dell’effetto natriuretico). Dose = 200 mg/die da
incrementare ogni 2 - 3 giorni sino a 400-600 mg / die se occorre.
Effetti collaterali = iper-kalemia, azione antiandrogena come ridotta
libido, impotenza, ginecomastia e irregolarità mestruali.
canreonato di potassio = idrosolubile, anche via parenterale,
assorbimento intestinale rapido, evita first pass epatico, meno
ginecomastia.
furosemide = da aggiungere a terapia antialdosteronica se non
sufficiente.Dose 40-80 mg / die. Per os assorbito 40-60% picco
plasmatico dopo ½ ora, eliminato con urine in 4 ore. 99% legato a
proteine plasma. Nel tubulo interferisce con il legame cloro ad un
sito del trasporto Na : K : 2Cl, situato nel lume tubulare della branca
ascendente dell’ansa di Henle, inibendo il reuptake di sodio (2050% del sodio filtrato).
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4) PARACENTESI Indicata in ascite refrattaria, ma anche ascite tesa, rischio di
strozzamento erniario, o prima di ecografia diagnostica. Ripetute sino a completa
evacuazione : ma non si corregge la ritenzione di sodio, per cui vanno poi dati i
diuretici. Paracentesi + 40 gr. di albumina ogni 4-6 litri (flac.100 cc al 20% o
250cc al 5%) oppure + plasma espanders (destrano, hemagel,) allora no
modificazioni di funzionalità renale ed epatica, di elettroliti, di gittata cardiaca, di
volume plasmatico, di attività reninica, di concentrazione plasmatica di norepinefrina
e vasopressina. Incidenza di iponatremia, iperazotemia, encefalopatia è più bassa in
pazienti con paracentesi che in diuretici > paracentesi + albumina, anche seduta
unica.
ASCITE REFRATTARIA O DIURETICO - RESISTENTE
E’ ascite che non può essere mobilitata con diuretici. O perché dosi massimali di
diuretici (spironolattone 600mg e furosemide 160mg) non sono efficaci nell’indurre
risposta o perché creano gravi complicanze (insufficienza renale, encefalopatia,
squilibri elettrolitici). Ascite refrattaria 5-10% dei casi. Talora ascite maltrattata.
Ricordare dieta iposodica, riposo, anti-aldosteronici a dosi appropriate. Anche farmaci
antiflogistici (che inibiscono sintesi di prostaglandine) riducono la risposta ai diuretici.
Perfusione renale inadeguata. Ipoalbuminemia.
Paracentesi ripetute o tecnica di Le Veen - shunt peritoneo-giugulare che
prevede il posizionamento di un tubo perforato nel peritoneo, connesso, attraverso
una valvola ad una via, ad un tubo di silicone inserito nel sottocutaneo della parete
addominale o toracica che arriva al collo dove si immette nella vena giugulare.
Quando la pressione intraperitoneale supera quella venosa di circa 2-5cm H2O la
valvola si apre ed il liquido ascitico refluisce dalla cavità peritoneale nella giugulare.
Si correggono le alterazioni emodinamiche ed ormonali. Applicazione della Le Veen è
associata a mortalità perioperatoria del 10-26% + alta incidenza di complicanze
precoci e tardive. Precoci = infezioni batteriche, coagulopatie, edema polmonare,
sanguinamento gastrointestinale. Tardive = chiusura dello shunt 30%, trombosi
vascolare, ostruzione intestinale.
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C) SINDROME EPATORENALE
Alterazioni funzionali, non organiche.
Alterazioni istologiche del rene sono estremamente modeste.
Reni trapiantati -di pazienti con sindrome epatorenale- hanno ripreso a ben funzionare.
Pazienti con sindrome epatorenale sottoposti a trapianto epatico hanno ripreso la funzionalità
renale.
Fattore patogenetico della sindrome ER è la ridotta perfusione renale.
Riduzione della pressione arteriosa e delle resistenze periferiche, aumento della gittata
cardiaca, vasocostrizione a livello renale e periferico e vasodilatazione del circolo portale.
Tali modificazioni emodinamiche > riduzione volemia efficace e attivazione di sistemi che
esercitano spiccata vasocostrizione a livello renale (renina – angiotensina - aldosterone +
sistema simpatico).
Endotossine a livelli elevati per epatopatia grave con alterazione del sistema reticoloendoteliale e presenza di shunt porto-sistemici. Endotossine > azione vasocostrittrice su
circolo renale (cane e babbuino). Riduzione sintesi renale di prostaglandine vasodilatanti
(PGE2).
Quindi : RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONE + ENDOTOSSINE CIRCOLANTI +
RIDOTTA SINTESI DI PROSTAGLANDINE = sindrome ER.
Diagnosi : drastica riduzione della diuresi + incremento azotemia e creatinina.
Es.urine = no sodio + assenza sedimento + concentrazione urine conservata con rapporto
osmolarità urine / plasma > 1 e rapporto creatinina uriaria / plasmatica > 30.
DD con:
Azotemia prerenale ha quadro identico, ma migliora rapidamente con plasma-espanders
(albumina umana o destrano o emagel).
Necrosi tubulare acuta (da incongrua somministrazione di farmaci nefrotossici) ha quadro
laboratoristico : escrezione urinaria di sodio superiore a 30 mEq / litro, urine iso-osmotiche
rispetto al plasma, rapporto creatinina urinaria / plasmatica < 20 , alterazioni del sedimento
urinario con cilindruria ed ematuria : se diagnosi tempestiva + terapia dialitica =
miglioramento e ripristino funzionalità renale.
• Trattamento della sindrome ER :
• difficilmente regredisce. Prevenire riduzione
della volemia efficace (troppi diuretici, vomito diarrea, troppo lattulosio - lattitolo).
• Nè plasma espanders nè LeVeen sono risolutivi.
• Glipressina (sostanza vasoattiva) può indurre
aumento della volemia efficace e miglioramento
della funzione renale.
• In alternativa albumina+octreotride (plasma
expander+vasocostrittore splancnico)
• Trapianto epatico è trattamento di elezione.
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D) ENCEFALOPATIA EPATICA
Disordini della coscienza e alterazioni neurologiche in corso di malattia acuta o
cronica di fegato.
Classificazione :
v in corso di epatite acuta (epatiti fulminanti)
v in corso di cirrosi
v cronica episodica (causa precipitante ; es : sanguinamento da varici ; reversibile)
v cronica ricorrente : episodi ricorrenti, causa precipitante è intolleranza a proteine,
o stipsi, con aumento riassorbimento di sostanze azotate da intestino >
iperammoniemia) ; permangono lievi alterazioni dopo trattamento (E. latente)
v cronica persistente : rara.
Cause precipitanti :
sedativi (ipersensibilità e ridotta clearance) ;
emorragia digestiva (carico proteico e ipovolemia) ;
eccesso diuretici ;
infezioni ricorrenti ;
dieta iperproteica ;
stipsi ;
interventi chirurgici (anestesia, trauma) ;
derivazione porto-sistemica ; TIPSS ;
insufficienza epatica grave (resezioni epatiche, embolizzazione epatica,
epatocarcinoma diffuso, insufficienza epatica terminale).
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Diagnosi : tremori mani, alterazione sonno - veglia, sopore - agitazione.
Grado 1 = sonno-veglia, euforia, no attenzione.
Grado 2 = sonnolenza, disorientamento, anomalie comportamento
Grado 3 = semi - incoscienza, risposta mantenuta a stimoli
Grado 4 = Coma, no risposta stimoli.
Elettroencefalogramma = onde ampie e lente.
Meccanismi patogenetici : mancata capacità del fegato a proteggere l’ organismo da una o più
tossina / e endogena / e capace / i di danneggiare il sistema nervoso.
Importanza delle sostanze azotate : carichi proteici, aumento azotemia, aumento catabolismo
proteico, ecc... e collegamento con intestino (azione benefica di antibiotici intestinali su EE e
lattulosio e lattitolo che agiscono solo su intestino).
1) ammoniaca, prodotta da deaminazione di amine e aminoacidi nell’ intestino, nei muscoli e nel
rene ; eliminata da fegato per sintesi urea, urea > ammoniaca per scomposizione di ureasi
batteriche e cellulari : in corso di epatopatia meno sintesi urea ed iperammoniemia. Meccanismi
tossici : ciclo di Krebs a livello cerebrale ; blocco pompa Na+ ; sintesi neurotrasmettitori inibitori
invece che eccitatori ;
2) aminoacidi e neurotrasmettitori deboli : nel plasma dei pazienti cirrotici si ha riduzione degli
aminoacidi ramificati (valina, leucina, Iso - leucina) ed aumento degli aminoacidi aromatici
(tirosina, fenil - alanina, triptofano) > aumento aminoacidi aromatici a livello cerebrale : tirosina e
fenil - alanina sono precursori di dopamina e noradrenalina (Nt eccitatori) ma se in eccesso >
sintesi di Nt deboli (octopamina e beta-fenil-etanol-amina) 50 volte meno attivi dei Nt eccitatori ;
triptofano è precursore di serotonina (Nt inibitore)
3) Gaba : neurotrasmettitore con azione inibitoria su sistema nervoso centrale : aumentata
produzione di gaba da flora batterica intestinale ; ridotta clearance epatica ; permeabilità della
barriera emato - encefalica ; aumentata sensibilità dei recettori ;
4) mercaptani
5) acidi grassi a catena corta
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1) trattare cause scatenanti
2) disaccaridi non assorbibili (lattulosio e lattitolo per bocca o
enteroclisma) riducono formazione di ammoniaca intestinale
3) in casi gravi (coma) aminoacidi ramificati per infusione
4) dieta ipoproteica stretta (50 gr.proteine / die) in casi di
intolleranza
5) antibiotici intestinali (paziente diarroico)
E) Peritonite Batterica Spontanea (PBS)
E’ contaminazione di ascite con batteri ; il liquido ascitico (specie
ipo-proteico < 1gr) non ha capacità anti-microbica).
Clinica : peggioramento delle condizioni generali, ascite
refrattaria a diuretici, febbre, ipotensione, leucocitosi nel liquido
ascitico leucociti = polimorfonucleati > 250 mm3 + coltura per
germi positiva.
Terapia : antibiotici (cefalosporine 2^ gen) per via generale >
culture batteriche con ABG > ABT mirata: prognosi grave,
importante profilassi nelle emorragie digestive con cefotaxime, nel
paziente ascitico con norfloxacina 400mg/d per 12 mesi.
Carcinoma Epatocellulare
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Costituisce il 4% di tutti i tumori, è il settimo tumore maligno per frequenza nei
maschi: nella popolazione mondiale è associato ad HBsAg positività, in Italia è
associato a cirrosi di qualsiasi etiologia. L’incidenza annuale di HCC in pazienti
cirrotici è il 2% ogni anno.
Screening è ecografia + dosaggio alfa-feto-proteina ogni 6 mesi.
Se all’ecografia si evidenzia una lesione focale (LOS) occupante spazio occorre
eseguire una biopsia ecoguidata per la diagnosi di certezza (dd con noduli
rigenerativi della cirrosi).
Clinica: colpisce la 6° e 7° decade, in genere nelle cirrosi post-virali; nodulo epatico
unico o multiplo; crescita espansiva (è capsulato), a volte infiltra la vena porta;
sviluppo lento (accellerazione terminale).
Diagnosi: aspetto ecografico multifocale + alfa-feto con valori superiori a 400 oppure
aspetto ecografico unifocale + bx oppure altre indagini: TAC con MDC. RMN
(Risonanza Magnetico Nucleare) con mezzo di contrasto = Manganese.
Prognosi: dipende dalla gravità della cirrosi.
Cause di morte: insufficienza epatica; emoperitoneo; sanguinamento da varici.
Terapia: resezione chirurgica (possibile nel 10-20% dei casi); trapianto epatico,
termoablazione, chemioembolizzazione; terapia medica con Sorafenib (farmaco a
bersaglio molecolare)
Tecniche di imaging: ecografia, TC, angiografia.
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Ecotomografia epatica: controllo cirrosi epatica + alfa-fetoproteina per
diagnosi precoce dell’epatocarcinoma. Talora reperto occasionale durante
eco dell’addome di LOS epatica. Evidenzia lesioni di diametro minimo di 0,5
cm e distingue formazione solida da una cistica o vascolare (angiomi).
Dimensioni e numero delle lesioni, rapporti con le formazioni vascolari o
biliari, tipo di accrescimento (infiltrativo o espansivo), la presenza o meno di
trombosi venosa, se adenopatie + cirrosi. Se sono formazioni solide, si fa la
biopsia ecoguidata. Per cisti semplici o angiomi la diagnosi è ecografica.
TAC (Tomografia Assiale Computerizzata): fornisce elementi aggiuntivi ad
ecografia: valutazione spaziale della massa, esatta localizzazione nel
parenchima epatico, rapporto con strutture vascolari dell’organo.
Tecniche della metodica (somministrazione del m.d.c. endovenoso o intraarterioso - angio-TC) dànno indicazioni più precise su consistenza e
vascolarizzazione della massa. Radiazioni al paziente simili a Rx digerente,
costo elevato; si effettuano tali indagini per approfondimento diagnostico di
II° livello.
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Angiografia: studio della LOS attraverso le caratteristiche del suo
letto vascolare. Mdc che si utilizza è Lipiodol, il quale è
selettivamente trattenuto da epatociti neoplastici, per cui si ha una
diagnosi di natura. Esame angiofrafico di tutto il distretto splancnico
(cateterismo del tripode celiaco (arterie epatica, splenica e gastrica
sinistra) e della mesenterica superiore) nella fase arteriosa,
parenchimale e venosa portale è utile per valutare ulteriori
condizioni patologiche (ipertensione portale e trombosi venosa) che
possono condizionare la possibilità di trattamento. Angiografia può
essere terapeutica: veicolare sostanze chemioterapiche all’interno di
masse neoplastiche non resecabili e ridurre la loro
vascolarizzazione (è la chemio-embolizzazione).
Risonanza Magnetico Nucleare (RMN): metodica non invasiva di
imaging, capace di fornire informazioni morfologiche che permettono
di riconoscere anche la natura della LOS. Costo elevato, come TAC
e Angio-grafia, viene utilizzata per la definizione diagnostica pretrattamento. Oggi RMN + Manganese.
Laparoscopia: non è metodica di imaging. Dà informazioni su
massa, se superficiale e sul restante parenchima epatico e su cavità
peritoneale. Biopsie sotto visione diretta dell’emostasi. Anche
l’ecografia per-endoscopica (in corso di laparoscopia) è vantaggiosa
rispetto all’eco a cielo coperto.
