FISIOPATOLOGIA
Prof.sa Eboli Maria Luisa
7 GIUGNO 2006
ore10.30-12.30
Oggi completeramo la fisiopatologia epatica, delle prossime 2 lezioni una e mezza
saranno dedicate allo studio del diabete nel resto del tempo cercherò di darvi delle
dritte su quello che va studiato in merito alle malattie del metabolismo ereditarie e
sulla gotta.
Ricordo i punti focali della malattia epatica cronica che poi dal punto di vista
istopatologico è marcata dalla cirrosi in cui c’è una duplice patogenesi che risulta
riferibile sia alla massa epatocitaria, che ovviamente viene meno perché c’è questa
pseudo rigenerazione di tipo nodulare, che alla fibrosi fascicolata ad aspetto
cicatriziale che risulta essere la causa della ipertenzione portale. Nella malattia
epatica cronica ci sono tre condizioni cardine che portano alla patologia di cui
una è la più frequente : Alcolismo cronico(70%) (cirrosi alcolica); Infezioni virali
(virus HBV o HCV); Composti tossici (veleni, xenobiotici, farmaci)(che possono
però causare anche epatiti fulminanti).
Risulta chiaro comunque che in tutti e tre i casi la cronicizzazione inizia con un
riconoscimento antigenico degli epatociti quindi con uno switch immune che è
diretto contro il parenchima epatico e che è indice del passaggio dallo stato
cronico allo stato cronico attivo e riscontrabile da tutta una serie di analisi. Detto
questo abbiamo strutturato quella che è una cirrosi dicendo come primo punto
che può essere asintomatica anche se nel 70% dei casi mostra sintomi clinici di
cui il primo è l’ascite ( di cui abbiamo parlato mettendo a confronto il quadro del
tossico dipendente e quello dell’alcolista) ma il vero preblema della cirrosi sono la
diatesi emorragica ( di cui il paziente cirrotico è il più caretteristico) e
l’ipoalbuminemia. Queste serie di sintomi sono a volte accompagnati da una
encefalopatia metabolica epatica alternante che nella parte cronica puo assumere
forme lievi con fasi sintomatiche e periodi di ripresa ma che ovviamente in
codizioni finali potrà portare al coma epatico (insufficienza epatica).
Quando si parla di malattia epatica cronica bisogna considerare sia la parte
epatocitaria che l’ ipertensione portale. Abbiamo caratterizzato 4 aspetti
fondamentali della malattia: L’ipestenzione portale (che però non è causata solo
dalla cirrosi); La diatesi amorragica; L’edema epatico (edema generalizzato come
quello cardiaco che causa ascite o versamento peritoneale); L’insufficienza
epatica.
Diatesi emorragica.
Come si è detto il paziente cirrotico è il soggetto più importante per emorragie
tanto che sviluppa anche emorragie spontanee (Epistassi, emorragie gengivali). Le
basi sono da ricercarsi, cercherò di parlare sopratrtutto dell’alcolista perché
presenta delle aggravanti, nella parte epatocitaria in un deficit più o meno
rilevabile (ricordiamo che il paziente cirrotico si misura con test di coagulabilità in
quanto il quadro istologico non risulta proporzionale alla malattia) non dovuto
solo a fattori di coagulazione ma la cirrosi fa parte del quadro dell’ittero
colestatico il che vuol dire scarso apporto di bile a livello intestinale con mancato
assorbimento di vitamina K (peggiorativo). A questo quadro si affianca una
situazione architetturale (strutturale) di congestione splenica che causa un
imponente sequestro piastrinico a livello della milza con conseguente aumento del
rischio emorragico causato dal deficit piastrinico. Poi ricordiamo le varici, non
solo la rottura (episodio acuto) ma soprattutto lo stillicidio importante nel
processo di anemizzazione e come detto il sanguinamento spontaneo. Infine per
quanto riguarda lo stomaco non solo le varici esofagee ma, soprattutto
nell’alcolista, si nota una importante gastrite emorragica che causa ematemesi.
Ipertensione portale.
Innanzitutto l’ipertensione portale non è altro che un aumento della pressione nel
circolo portale di cui si conoscono due meccanismi fondamentali dei quali uno ,il
più importante poiché è il più frequente, è un ostacolo (per compressione o altro)
lungo il percorso della vena porta sia in posizione extra-epatica che intra-epatica;
l’altro sono gli shunt artero-venosi che si possono attivare in seguito a condizioni
patologiche e che portano il sangue arterioso ad alta pressione direttamente nel
circolo venoso. L’ipertenzione portale si divide, un po come l’ittero, in tre grandi
capitoli: Pre-epatica, Epatica, Post-epatica e cercheremo di capire nei vari casi se
la zona dei sinusoidi risulta compresa o meno perché ci possono essere casi in
cui l’ostacolo si forma prima del distretto dei sinusoidi risparmiandolo dall’evento
patologico.
Iniziamo con delle considerazioni:
1. Il circolo protale non è provvisto di valvole (quindi non c’è ostacolo al
reflusso)
2. La pressione arteriosa vale 90mmHg quella venosa 10mmHg (rapporto alto)
3. La quantità del sangue venoso è circa il 70% quella del sangue arterioso
circa il 30%
4. L’ipertensione portale (che è venosa) non causa aumento della pressione
arteriosa centrale
5. L’epatite fulminante (necrosi colliquativa massiva acuta con grossa perdita
di parenchima epatico) non causa ipertensione portale
La cirrosi rappresenta il 70% delle cause di ipertensione portale in questo ambito
andiamo a definire quelle che sono le aree di anastomosi ricordando che le
anastomosi sono del tipo: porta-cava superiore, porta-cava inferiore, cava-cava.
La prima erea di anastomosi è a livello anorettale in particolare a livello del plesso
emorroidario ciò è possibile perché la vena rettale superiore scarica nella vena
porta (tramite la vena mesenterica inferiore), l’inferiore scarica in vena cava
(tramite la pudenda interna), la media diciamo metà e metà. Diciamo che queste
sono varici a sanguinamento e fanno parte del processo di stillicidio e diatesi
emorragica.
Andiamo al cardias come zona troviamo il plesso esofageo che connette cava
superiore e porta tramite le azigos. Le varici sono visibili in gastroscopia e sono
molto delicate non si rompono spontaneamente ma per localizzazione anatomica
sono fortemente distese e sporgenti all’interno quindi basta una pressione del
bolo alimentare per causarne la rottura. Passiamo alla parete addominale, qui
troviamo le vene ombellicali (segno clinico il caput medusae) che connettono le
due cave infine in posizione retroperitoneale abbiamo anastomosi tra la vena
splenica e la vena renale sinistra.
Trattiamo l’argomento dell’ipertensione
considerando 4 casi: 2 cronici e 2 acuti:
portale
non
su
base
cirrotica
Schistosomiasi, tubercolosi miliale e sarcoidosi ovvero tre casi di flogosi
cronica che sono causa di ipertensione portale di tipo epatico con un
meccanismo che si basa su fibrosi causata dal processo riparativo
Insufficienza cardiaca congestizia (detta anche impropriamente cirrosi
cardiaca) il problema è sia a sinistra per quanto riguarda il fattore
perfusione ma per il danno epatico ci concetriamo a destra. Si ha
congestione in zona centrolobulare con ipertensione di tipo post epatico e
ovviamente i sinusoidi che più risentono sono quelli in prossimità della
vena centrolobulare. Si parla di fegato a nocemoscata in cui si evidenzia
necrosi emorragica, steatosi da ipossia, a volte tralci cicatriziali (pochi).
Passiamo a due casi di ipertensione portale di tipo acuto la causa di questi
fenomeni è un trombo che collochiamo o in vena porta o nelle vene epatiche.
Diciamo subito che in vene epatiche risulta drammaticamente più catastrofico
perché non c’è deflusso di sangue dal fegato.
Se si chiude l’epatica si ha un grosso problema idroelittrolitico con ascite
intrattabile, il fegato diventa molle, entra in necrosi e c’è una forte
congestione centrolobulare.
Se si chiude il flusso in vena porta in acuto( livello pre-epatico) si ha un
grosso ritorno splenico (splenomegalia) e rottura brusca delle varici.
Le due situazione trovano come cause molte condizioni protrombotiche come
coagulopatie, metastasi di tumori, policitemia però una delle due ha una causa
epatica (quella della vena porta) che causa un acuto rallentamento del flusso….la
cirrosi che è la causa più importante di trombosi della vena porta.
Edema epatico.
Come l’edema cardiaco risulta essere generalizzato. L’edema epatico ha una base
nella modificazione della pressione oncotica dovuta all’ ipoalbuminemia che si
accompagna ad ascite e compressione dei capillari epatici a carico dell’elemento
fibrotico tipico della cirrosi ed è il sintomo clinico che accompagna la malattia
epatica cronica.
Dobbiamo impostare il problema clinico che riguarda l’equilibrio idrico salino
considerando anche l’aspetto che riguarda la detossificazione di ADH e
Aldosterone.
Parliamo quindi di modificazione di liquidi ed elettroliti dovuta a malattia epatica
cronica andando a considerare sia quello che è l’aspetto epatocitario e sia
l’aspetto di ipertensione epatica.
Per gli epatociti il preblema principale è quello della riduzione della produzione di
proteine plasmatiche, in particolare dell’albumina e a causa di questo si
manifestano l’edema epatico e la riduzione della pressione oncotica. Il secondo
problema è che a causa della malattia abbiamo anche una minore inattivazione di
ADH e Aldosterone per cui si instaura un meccanismo simile alla insufficienza
cardiaca congestizia. Ciò porta una ritenzione di acqua con conseguente
ipervolemia e ipopotassemia perché aumentando la ritenzione di sodio aumenta
anche l’escrezione di potassio. Quindi il discorso epatocitario è prettamente
ipervolemico. Siamo di fronte ad una sindrome da inappropriata attivazione
secondaria dell’ ADH che porta ad un quadro di intossicazione da acqua.
↓ Inattivazione ADH/Aldosterone → ↑ Attività ADH + ↑ Attività Aldosterone
↓
↓
↓
↑ ritensione idrica → Escrezione K ritensione Na
↓
↓
↓
Ipervolemia
Andiamo adesso all’ipertensione portale che di per se causa una contropressione
che si oppone alla fuoriuscita di sangue dal fegato con conseguente aumento
della pressione idrostatica, quindi a livello dei capillari periferici noi abbiamo due
forze una che è data dalla diminuzione della pressione oncotica e una seconda
che è data dall’aumento della pressione idrostatica che insieme spingono ad un
trasferimento di liquidi sia dai vasi sanguigni che da quelli linfatici, poiché c’è
anche una elevata produzione di linfa, alla cavità peritoneale con conseguente
ascite ampia, la più ampia degli edemi generalizzati, e ipotensione.
Ipertensione portale → Contropressione → ↑Pressione idrostatica
↓
Trasferimento liquidi da vasi sanguigni → Ipotensione
e linfatici a cavità peritoneale
↓
Ascite con iperventilazione e compressione
Diaframmatica
Ora un problema consistente risulta dal fatto che c’è una netta contrapposizione
tra il quadro clinico di aumentata concentrazione delle catecolammine e la
diminuzione delle pressione arteriosa (ipotensione) : per spiegare tale fenomeno
sono state formulate varie teorie (nessuna pienamente accettata).
Le teoria sono essenzialmente tre. Si inizia dal quadro di cirrosi e si deve arrivare
al quadro di ascite: si passa attraverso una diminuzione dell’albumina con
conseguente caduta della pressione oncotica e edema aggravato dall’ipertensione
portale (aumento della pressione venosa epatica) che spinge verso l’ascite (I
teoria). A causa dell’ascite abbiamo una diminuziuone del volume intravascolare
(ipovolemia) che porta una diminuzione della perfusione renale con conseguente
attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone che spinge verso una
forte ritensione di Na e quindi si riattiva il ciclo anche se esistono delle vie
preferenziali (ancora non completamente accettate) come la diminuzione della
sensibilità tubulare renale o l’aumentata resistenza all’ANP (peptide natrio-uretico
atriale)(II teoria). Ma questo non spiega il discorso dell’aumento delle
catecolammine accompagnato da ipovolemia…partendo dall’ ipertensione portale
e come conseguenza dal grosso sequestramento di sangue a livello splenico
possiamo identificare due condizioni: da una parte l’attivazione del Locus
Ceruleus (parte del sistema nervoso che produce catecolammine) ma dall’altra
una forte produzione di NO a livello locale che causa una vasodiltazione
arteriolare. Avremo quindi due produzioni di cui quella di NO potrebbe essere la
base dell’ipovolemia (III teoria).
Insufficienza epatica.
Le situazioni che possono portare ad una insufficienza epatica acuta, concetto
non istologico ma polifunzionale di grave ed estesa lesione non riscontrabile nella
malattia epatica cronica dove per contro possono verificarsi episodi di
Encefalopatia Epatica Metabolica, sono essenzialmente 3 : Epatite fulminante;
Cirrosi ; Shok (isufficienza perfusionale).
Ricordiamo che la funzionaltà epatica si misura in base ad esami clinici specifici:
Protidemia (in particolare albumina), Birirubinemia, Coagulazione. Il danno
epatico con le transaminasi, il danno biliale con la fosfatasi alcalina, il rapporto
tra transaminasi a fosfatasi descrive la prevalenza del danno, infine l’insufficienza
epatica…. con l’ ammonemia anche se non tutte le insufficienze epatiche sono
caratterizzate dal dato ammonemico.
L’insufficienza epatica ha due caratteristiche fondamentali: Sindrome epatorenale
e Encefalopatia metabolica.
La sindrome epatorenale è alquanto poco conosciuta risulta caratterizzata da
insufficienza renale acuta ovvero un concetto funzionale che si identifica con una
consistente diminuzione della diuresi ovvero un’ oliguria che scende
improvvisamente sino ad essere inferiore a 400cc al giorno. Le cause si
distinguono in pre-renali (problema di pressione); renali (problema glomerulare o
tubulare) ; post-renali (occlusione a valle). Ma la sindrome epatorenale non
presenta lesioni renali istopatoligiche (rene intatto) potrebbe mimare una causa
pre-renale ma l’ipotensione del paziente non è sufficiente da poter giustificare il
quadro di insufficienza pre-renale acuta. Per cui in realtà il fenomeno non è stato
ancora giustificato.
L’Encefalopatia metabolica si differenzia dall’encefalopatia metabolica lieve che si
manifesta nei pazienti con malattia epatica cronica e che è caratterizzata da lieve
aumento ammonemico, disturbi dell’attenzione, rallentamento della fase
esecutiva ma mai perdita di coscienza ed è seguita da pronta ripresa della attività
intellettive.
L’encefalopatia metabolica acuta si caratterizza di un quadro di coma con
corrispettivo
edema
cerebrale,
vasogenico
ed
istotossico
sostenuto
dall’ammonemia (simile a coma glucidico).
Recentemente è uscito un lavoro che ha dimostrato che il disturbo cognitivo lieve
potrebbe essere associabile all’aumento di siti di binding periferici delle
benzodiazepine in sede encefalica fronale e nei nuclei della base. La via centrale
delle benzodiazepine risulta essere collegata al sistema Gabaergico che causa
depressione dell’attività encefalica mentre normalmente i recettori periferici sono
stati trovati in cellule immuni in fase infiammatoria. Questi recettori sarebbero
localizati in sede mitocondriale e promuoverebbero il trasporto di colesterolo per
formare mediatori dell’infiammazione. Sembrerebbe che l’encefalopatia lieve
associata alla malattia epatica cronica sia sostenuta dalla comparsa di questi siti
di binding periferici per le benzodiazepine su astrociti e microglia (mai su i
neuroni) appunto a livello del lobo frontale e dei nuclei della base permettendo la
formazione di neurotrasmettitori anomali che medierebbero una sindrome locale
di neuroinfiammazione. Quindi un meccanismo glia dipendente che si
svilupperebbe in parallelo alla base di ammoniaca che è l’altro meccanismo di
tossicità. La comparsa di questi siti di binding potrebbe creare dei focolai di
infiammazione locale su base immune responsabili dell’encefalopatia lieve e della
ripresa.
Chiaramente nel quadro acuto, che è un quadro finale, l’ammoniaca, che passa la
barriera ematoencefalica, è tossica. La base soprattutto è di origine intestinale e
quindi una dieta iperproteica esacerba la situazione ammonemica mentre
trattamenti antibiotici (che depauperano la flora intestinale) migliorano la
situazione. L’ammoniaca non va al fegato a causa del blocco epatico quindi non
c’è produzione di urea che permetta la detossificazione dell’organismo causando
quadri peggiorativi di acidosi che portano a iperventilazione (incrementata dalla
pressione ascitica sul diaframma) che in cronico porta ad alcalosi, per contro il
rene per un meccanismo di compensazione inizia a produrre ammoniaca dalla
glutammina aumentando invece l’ammonemia. Il quadro di alcalosi è funzionale
all’ammoniaca perché il pk NH3/NH4+ è intorno a 8.4, all’encefalopatia possono
contribuire anche neurotrasmettitori a partenza da aminoacidi a base aromatica
che non utilizzati a livello epatico rimangono in circolo.
Tutto questo quadro spinge verso l’aumento dei recettori centrali per il GABA
causando un quadro finale di coma GABA dipendente.
Grandi dubbi restano soprattutto sulla sindrome epatorenale e sull’encefalopatia
metabolica acuta non sorretta da iperammonemia.
Igor
