Casistica clinica
Vol. 97, N. 5, Maggio 2006
Pagg. 262-265
Nocardiosi come prima patologia opportunistica
in un paziente con infezione da HIV
rimasta indiagnosticata
Roberto Manfredi, Sergio Sabbatani, Ginevra Marinacci
Riassunto. Il raro caso di un paziente con infiltrati polmonari multipli e cavitati e probabilmente un ascesso epatico causati da un’infezione disseminata da Nocardia asteroides, che rappresentava il primo segno di una profonda immunodeficienza HIV-correlata,
rimasta occulta e non diagnosticata fino all’emergere di questa severa affezione opportunistica, viene descritto sulla base delle più recenti evidenze di letteratura.
Parole chiave. “AIDS presenters”, immunodepressione HIV-correlata, infezione da HIV,
nocardiosi.
Summary. Nocardiosis as the first opportunistic disease in a patient with missed HIV
infection. Pathomorphism of presentation, clinical course, and evolution.
It is reported on the ground of the most updated literature evidences an infrequent
case of multiple cavitating pulmonary infiltrates and a probable liver abscess caused by
a Nocardia asteroides disseminated infection heralding a HIV-related profound immunodeficiency who remained missed and undiagnosed until the emerging of this severe
opportunistic infection.
Key words. “AIDS presenters”, HIV infection, HIV-related immunodeficiency, nocardiosis.
Introduzione
I casi clinici correlati al fenomeno dei cosiddetti “AIDS presenters” sono in continuo incremento su scala mondiale, nei pazienti con infezione da HIV rimasta non diagnosticata o trascurata (e quindi non trattata) per molti anni, fino
allo sviluppo di una grave immunodeficienza
HIV-correlata, e alle relative complicazioni di natura opportunistica1. Tra queste la nocardiosi,
pur ricompresa tra le patologie definenti l’AIDS
conclamata fin dall’esordio della pandemia di
AIDS2, mantiene finora una frequenza particolarmente ridotta, al punto che ne sono stati finora descritti circa centocinquanta casi 3,4, e nel
1998 l’incidenza veniva stimata compresa tra lo
0,3% e l’1,8% dei casi di AIDS, con una mortalità
cruda stimata al 60% circa 4, poco superiore a
quella riscontrata nella popolazione generale a
rischio per grave immunosoppressione5. In un periodo di 24 anni, soltanto 34 casi di norcardiosi
confermati da positività colturale sono stati osservati in un grande ospedale di Madrid6: soltanto otto di essi erano HIV-correlati e l’interessamento polmonare riguardava l’85% del totale dei
casi; la mortalità cruda, stimata al 48%, scende-
va al 26% se si ricercava una correlazione diretta
tra nocardiosi ed exitus6.
Descrizione del caso
Ad un paziente tossicodipendente ed alcolista di 43
anni veniva recentemente posta diagnosi di cirrosi epatica ad eziologia sia alcolica, sia correlata ad infezione
cronica da HBV. Contemporaneamente, veniva per la
prima volta evidenziata un’infezione da HIV mai identificata in precedenza, ma già caratterizzata da uno stato
di severissima immunodepressione (come espresso da
una conta di linfociti CD4+ pari a 14 cellule/µL), e da
una viremia di HIV pari a 15.000 copie di HIV-RNA/mL.
Ospedalizzato a causa di un grave calo ponderale (superiore al 15% del peso corporeo abituale), febbre irregolare, tosse con espettorato striato di sangue ed alcuni episodi di emoftoe, nonché di dolore persistente all’ipocondrio destro, veniva sottoposto ad una serie di
accertamenti laboratoristici e strumentali. Alla radiografia standard del torace venivano rilevati molteplici
infiltrati parenchimali, meglio valutati tramite tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRTC), la
quale mostrava addensamenti multipli fino a 4-5 cm di
diametro localizzati al segmento apico-dorsale del lobo
superiore di sinistra, associati a molteplici, disseminate lesioni subpleuriche, con tendenza all’escavazione in
quelle situate al lobo inferiore destro (figura 1).
Sezione di Malattie Infettive, Dipartimento di Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale, Università Alma
Mater Studiorum, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna.
Pervenuto il 3 gennaio 2006.
R. Manfredi et al.: Nocardiosi come prima patologia opportunistica in un paziente con infezione da HIV
All’ultrasuonografia addominale ed alla TC addominale con mezzo di contrasto, un’ampia lesione ipodensa (di diametro pari a 20 mm) interessava il parenchima epatico a livello dell’ottavo segmento in sede sottoglissoniana, ed appariva compatibile con un ascesso
(figure 2 e 3). La presenza di importanti deficit mnesici e della concentrazione e lo stato soporoso consigliavano l’effettuazione, tra l’altro, di un tracciato EEG e di
un esame TC dell’encefalo con mezzo di contrasto, che
escludevano patologie focali, ma facevano deporre per
l’esistenza di un’AIDS-dementia complex.
Figura 1. Esame TC del torace ad alta risoluzione (HRCT).
Molteplici lesioni infiltrative, di cui alcune con tendenza
alla cavitazione.
Figura 2. Esame TC dell’addome con mezzo di contrasto.
Lesione ipodensa (di tipo ascessuale) localizzata all’ottavo
segmento epatico, in sede sottoglissoniana.
263
Gli esami di laboratorio mostravano una leucopenia
(3.040 cellule/µL), associata a linfopenia (19,6%) ed
anemia (emoglobina 8,3 g/dL), in presenza di notevole
ipergammaglobulinemia (36,2%) ed alterazioni dell’assetto epatico e coagulativo compatibili con uno stato di
cirrosi epatica avanzata. Per quanto concerne le lesioni polmonari ed il verosimile ascesso epatico, venivano
quindi sospettate infezioni opportunistiche (di natura
tubercolare, micobatterica, batterica, da Rhodococcus
equi o da altra eziologia), e non poteva essere inizialmente esclusa una patologia neoplastica. In attesa degli esami microscopici, citologici e colturali delle secrezioni respiratorie, del liquido di broncolavaggio e della
biopsia transbronchiale eseguiti tramite broncoscopia,
veniva intrapreso un trattamento antimicrobico ad
ampio spettro comprendente ceftriaxone e fluconazolo
(anche sulla base di emocolture risultate ripetutamente positive per Staphylococcus epidermidis sensibile a
tutti gli antibiotici testati), ma il quadro clinico non
mostrava alcun segno di miglioramento. Una pancolonscopia risultava non diagnostica.
A seguito dell’isolamento delle secrezioni respiratorie e dell’identificazione all’esame microscopico e colturale di Nocardia asteroides (che risultava suscettibile in
vitro ad amoxicillina-clavulanato, cloramfenicolo, cotrimoxazolo e gentamicina, e resistente al solo cefotaxime),
la terapia antimicrobica veniva modificata, con l’introduzione di cotrimoxazolo e.v. a dose piena. Nel frattempo un tentativo di trattamento antiretrovirale (HAART)
a tre farmaci (zidovudina, lamivudina, e lopinavir-ritonavir) veniva interrotto dopo soli 12 giorni, a causa del
repentino aggravamento dell’anemia (emoglobina 6,8
g/dL) e della leucopenia (leucociti totali 1.300 cellule/µL), condizioni che richiedevano rispettivamente emotrasfusioni e terapia con un fattore di crescita leucocitario (rHu-G-CSF). La comparsa di un rash cutaneo maculo-papuloso pruriginoso costringeva inoltre a
sostituire il cotrimoxazolo con l’associazione tra imipenem-cilastatina (1,5 g/die e.v.) ed amikacina (1 g/die e.v.),
per il sospetto di intolleranza al derivato sulfonamidico.
Figura 3. Esame TC dell’addome con mezzo di contrasto.
Lesione ipodensa (di tipo ascessuale) localizzata all’ottavo
segmento epatico, in sede sottoglissoniana.
264
Recenti Progressi in Medicina, 97, 5, 2006
Un lento, ma progressivo miglioramento dell’obiettività e della cenestesi veniva confermato dalla normalizzazione della curva termica e da ripetute radiografie del
torace ed HRCT di controllo (che evidenziavano una progressiva ma estesa riduzione degli infiltrati polmonari
multipli, una risoluzione delle cavitazioni polmonari precedentemente segnalate, nonché una risoluzione della verosimile lesione focale epatica), fino alla dimissione, resa
possibile 18 giorni dopo. Il trattamento antibiotico della
nocardiosi veniva completato a domicilio con minociclina
(100 mg, due volte al giorno), per ulteriori quattro settimane, al termine delle quali un’ulteriore rivalutazione tomografica di torace ed addome confermava una pressoché
totale risoluzione dell’infezione epatica e di quella polmonare (con segni di residua fibrosi ed alcune aree parenchimali atelettasiche). Il netto miglioramento clinico concomitava con un parziale recupero immunologico ottenuto grazie alla reintroduzione di un differente regime
HAART, basato su tenofovir, lamivudina ed efavirenz
(conta dei CD4+ dopo un mese, pari a 92 cellule/µL, e viremia pari a 3.400 copie di HIV-RNA/mL).
Discussione
La nocardiosi, patologia umana rara
causata da germi anaerobi ubiquitari
appartenenti alla specie Nocardia, di
complesso isolamento colturale in quanto il
laboratorio richiede la segnalazione del sospetto clinico onde allestire ricerche mirate e
mantenere lunghi tempi di incubazione, è
probabilmente un’affezione sottostimata nell’ospite immunodepresso, ove può presentarsi più spesso sotto forma di lesioni polmonari ad andamento subacuto-cronico (più spesso con tendenza all’escavazione), ma anche
con lesioni ascessuali singole o multiple (con
coinvolgimento anche cerebrale, cutaneo, o
disseminato nelle forme più severe), entrando quindi in diagnostica differenziale con numerose altre patologie.
A differenza di quanto accade nel paziente chirurgico, politraumatizzato, trapiantato d’organo,
affetto da collagenopatie, immunosoppresso farmacologicamente o neoplastico5-10, nel soggetto
HIV-positivo (soprattutto se tossicodipendente
e.v.4,10 o se alcoolista10, come nel nostro caso), la
nocardiosi agisce come “grande imitatore” in primo
luogo di tubercolosi, micobatteriosi atipiche, toxoplasmosi, aspergillosi, istoplasmosi, criptococcosi,
patologie ascessuali batteriche (compresa la sinusite, l’artrite, la pericardite, e l’eziologia da Rhodococcus equi), o addirittura di affezioni neoplastiche3,4,6,9. Come nell’episodio da noi descritto, lo stato di immunodepressione sottostante è in genere
molto avanzato: in 15 dei 17 pazienti recentemente descritti da Biscione et al.10 la conta dei linfociti CD4+ era inferiore a 50 cellule/µL, con mediana
pari a 15 cellule/µL. Nonostante che i microrganismi appartenenti alla specie Nocardia tendano a
causare malattia nell’ospite immunocompromesso, la nocardiosi resta un’occorrenza estremamen-
te rara in corso di malattia da HIV avanzata, e la
letteratura riporta soltanto evenienze aneddotiche
di localizzazioni polmonari, ma talora anche cerebrali, sinusali e cutanee3,4,9, nonché rarissimi episodi di disseminazione. In corso di infezione da
HIV, possono essere in causa anche specie diverse
da Nocardia asteroides (es. Nocardia abscessus, come recentemente segnalato)10,11.
In un paziente con infezione da HIV di recente
diagnosi e con un deficit immunologico già estremamente avanzato, la diagnosi differenziale di un
quadro clinico caratterizzato da defedamento, tosse produttiva con emoftoe ed aspetti di diagnostica per immagini comprendenti molteplici addensamenti con tendenza all’escavazione, mette in gioco un ampio spettro di patologie infettive e
tumorali3,4,9. Nel nostro caso, le difficoltà assistenziali sono state ulteriormente complicate dalla
compresenza di una lesione ascessuale epatica di
incerta attribuzione (peraltro del tutto guarita con
il trattamento antibiotico praticato per la nocardiosi a localizzazione polmonare), e dall’emergere
in corso di trattamento di un’intolleranza al cotrimoxazolo e all’HAART, che si rendevano responsabili di grave anemia e leucopenia e di un’eruzione
allergo-tossica; cosicché si è dovuto ripiegare su
una terapia di seconda linea per la nocardiosi (imipenem-amikacina), che si è comunque rivelata efficace. Sul fronte terapeutico, infatti, l’impiego di
derivati sulfonamidici (con o senza trimetoprim e
con l’eventuale aggiunta di tetracicline) rappresenta lo standard di prima linea (in assenza di resistenze, che si segnalano come un fenomeno emergente) 7,8, mentre associazioni quali imipenemamikacina, imipenem-sulfamidici, o cefalosporine
di seconda generazione o amoxicillina-clavulanato,
sempre in associazione a derivati sulfonamidici,
rappresentano possibili alternative, tutte considerate, però, di seconda scelta5-7. In una recente esperienza, una duplice terapia è stata impiegata nel
78% di un gruppo di 27 pazienti affetti da nocardiosi analizzati retrospettivamente, e la combinazione cotrimoxazolo-amikacina è stata quella di
più comune applicazione10, sebbene la mortalità
complessiva si fosse attestata al 37%10.
Conclusione
La nostra esperienza sottolinea che le
patologie opportunistiche HIV-correlate
possono estendersi oltre lo spettro delle affezioni di più comune rilievo2 anche in pazienti
“AIDS presenters” in cui la diagnosi di infezione da HIV viene posta per la prima volta.
La terapia antimicrobica per nocardiosi può
essere condotta con efficacia anche con agenti
terapeutici considerati di seconda linea, in caso di intolleranza ai derivati sulfonamidici. In
corso di infezione da HIV, anche in piena epoca di HAART, la nocardiosi pone quindi problematiche diagnostiche e terapeutiche di non
pronta e di non agevole soluzione.
R. Manfredi et al.: Nocardiosi come prima patologia opportunistica in un paziente con infezione da HIV
Bibliografia
1. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. Three to seven concurrent AIDS-defining disorders at first hospitalization of AIDS presenters as an unexpected
emergine feature during the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 2356-8.
2. Centers for Disease Control. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition among adolescents and adults.
MMWR 1992; 41: RR1-17.
3. Gallant JE, Ko AH. Cavitary pulmonary lesions in
patients infected with human immunodeficiency
virus. Clin Infect Dis 1996; 22: 671-82.
4. Marquez-Diaz F, Soto-Ramirez LE, Sifuentes-Osornio J. Nocardiasis in patients with HIV infection.
AIDS Patient Care STDS 1998; 12: 825-32.
5. Mari B, Monton C, Mariscal D, Lujan M, Sala M,
Domingo C. Pulmonary nocardiosis: clinical experience in ten cases. Respiration 2001; 68: 382-8.
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Roberto Manfredi
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Dipartimento di Medicina Clinica
Specialista e Sperimentale
Sezione di malattie Infettive
Via Massarenti, 11
40138 Bologna
265
6. Pintado V, Gomez-Mampaso E, Fortun J, Meseguer
MA, Cobo K, Navas E, Quereda C, Martin-Davila P,
Moreno S. Infection with Nocardia species: clinical
spectrum of disease and species distribution in
Madrid, Spain. Infection 2002; 30: 338-40.
7. Lederman ER, Crum NF. A case series and focused
review of nocardiosis: clinical and microbiological
aspects. Medicine (Baltimore) 2004; 83: 300-13.
8. Anonimo. Nocardia infection. Am J Transplant
2004; 4 (suppl 10): 47-50.
9. Greenberg AK, Knapp J, Rom WN, Addrizzo-Harris
DJ. Clinical presentation of pulmonary mycetoma
in HIV-infected patients. Chest 2002; 122: 886-92.
10. Biscione F, Cecchini D, Ambrosioni J, Bianchi M,
Corti M, Benetucci J. Nocardiosis in patients with
human immunodeficiency virus infection. Enferm
Infecc Microbiol Clin 2005; 23: 419-23.
11. Diego C, Ambrosioni JC, Abel G, Fernando B, Tomas
O, Ricardo N, Jorge B. Disseminated nocardiosis
caused by Nocardia abscessus in an HIV-infected
patient: first reported case. AIDS 2005; 19: 1330-1.
