FARMACI ANTIVIRALI

FARMACI ANTI-VIRALI
CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE
Dr.ssa Claudia Pellacani
Sscaricato da: medicina.unipr.it
VIRUS: generalità
Parassiti obbligati
Difficoltà a sviluppare farmaci che
distinguono i processi replicativi
virali da quelli dell’ospite = tossicità
Gli agenti antivirali devono colpire
selettivamente le diverse tappe della
fisiologia dell’infezione virale
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Farmaci contro
Herpesvirus
HERPES SIMPLEX DI TIPO 1 (HSV-1):
Bocca, faccia, pelle, esofago e cervello
HERPES SIMPLEX DI TIPO 2 (HSV-2):
Genitali, retto, pelle, mani e meningi
VARICELLA-ZOSTER VIRUS (VZV),
EPSTEIN-BARR VIRUS,
CITOMEGALOVIRUS,....
1977: vidarabina (tossicità=limitato impiego clinico)
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Farmaci contro Herpesvirus
Cidofovir
Profarmaco analogo della citosina, attivato per difosforilazione.
Inibisce la DNA polimerasi virale e blocca la sintesi del DNA del virus.
La resistenza al farmaco dovuta a mutazioni puntiformi della DNA
polimerasi.
Attivo contro:Herpes, Citomegalovirus, adenovirus, poliomavirus e
papillomavirus.
Nefrotossico.
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Farmaci contro Herpesvirus
Foscarnet
Analogo organico di un pirofosfato inorganico. Inibisce la DNA
polimerasi virus specifica e la transcrittasi inversa. Somministrato
per via endovenosa o orale (non ancora approvata negli USA)
Gli effetti collaterali del foscarnet somministrato EV sono:
nefrotossicità, ipocalcemia sintomatica, ipomagnesemia, fosfatemia,
ipokaliemia ed effetti sul SNC (emicrania, tremori, irritabilità,…)
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Farmaci contro Herpesvirus
Idoxuridina
Analogo iodinato della timidina. Inibisce replicazione herpesvirus. E’
priva di selettività d’azione.
Reazioni indesiderate: infiammazione, prurito/bruciore/ dolore, edema
dell’occhio, reazioni allergiche
In USA approvata solo per trattamento topico delle cheratiti (da
HSV).L’uso per via oftalmica non è ancora stato approvato in Italia.
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Farmaci contro Herpesvirus
Penciclovir
Analogo della guanosina; inibisce la DNA polimerasi virale del HSV-1 e
del HSV-2. Viene fornito in forma di crema per uso dermatologico
(via endovenosa non è ancora stata approvata negli USA).
Effetti indesiderati: pizzicore / bruciore in corrispondenza della zona di
applicazione del farmaco, e diminuzione della sensibilità cutanea
(sensazione di intorpidimento e formicolio).
Penciclovir è controindicato nelle donne in gravidanza e durante il
periodo dell'allattamento.
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Farmaci contro Herpesvirus
Famciclovir
Il famciclovir è un pro-farmaco del penciclovir. Attivo contro:HSV-1,
HSV-2 , VZV, EBV, CMV. Biodisponibile al 77% e convertito in
penciclovir nell'intestino e nel fegato. Stessa efficacia dell'aciclovir
contro HSV-2 e VZV e ha una maggiore biodisponibilità.
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Farmaci contro Herpesvirus
Fomivirsen
È un oligonucleotide fosforotioato a 21 nucleotidi. Somministrato per
iniezione intravitreale nel trattamento della retinite (da CMV) di
pazienti che non rispondono ad altra terapia. Effetti collaterali: irite,
vitreite, cataratta e aumento pressione intraoculare
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Farmaci contro Herpesvirus
Trifluridina
Nucleoside pirimidinico con tre atomi di Fluoro (in vitro attivo contro
HSV1 e 2, CMV,adenovirus e virus del vaiolo bovino). Interferisce
con la sintesi del DNA perché la Trifluridina trisfosfato inibisce
l’incorporazione della timidina trisfosfato. Trifluridina si incorpora poi
nel DNA.
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Farmaci contro Herpesvirus
Ganciclovir
É analogo nucleosidico aciclico della guanina che viene attivato per
trifosforilazione da una fosfotransferasi virale (nel citomegalovirus) o
dalla timidina chinasi (nell'herpes-virus). Inibisce la DNA polimerasi
virale e quindi blocca la sintesi del DNA del virus. Somministrato per
endovenosa. É escreto per via renale.
Effetti collaterali: mielosoppressione (neutropenia). Rari effetti
collaterali sul SNC (fino a svenimenti).Probabilmente anche
embriotossico.
Valganciclovir= 1-valil estere profarmaco del gangliovir
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Farmaci contro Herpesvirus
Valaciclovir
Il valaciclovir è un estere ottenuto dalla condensazione dell’aciclovir
con l’aminoacido valina ( L-valil estere dell’aciclovir)
Il valaciclovir è meno idrofilo dell’aciclovir. E’ assorbito attivamente a
livello della mucosa intestinale ad opera del carrier degli
oligopeptidi.
Il valaciclovir viene rapidamente idrolizzato in vivo liberando aciclovir e
valina.
Farmaci contro Herpesvirus
Aciclovir
(9-[(2-idrossi-etossi)metil]-9H-guanina)
• 1982= approvazione
• Analogo nucleosidico della guanina
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Aciclovir
Meccanismo d’azione
• l'aciclovir viene monofosforilato grazie all'enzima
timidina chinasi virale -> farmaco agisce
prevalentemente sulle cellule infettate.
• l'aciclovir monofosfato viene fosforilato nella forma
trifosfata (agisce da inibitore competitivo con la
desossiguanosina trifosfato per la DNA polimerasi
virale ).
• l'aciclovir può venir inserito nel DNA virale in
crescita . Vi è arresto del processo di allungamento
della catena a causa della mancanza del gruppo
ossidrile in posizione 3’.
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Aciclovir: Resistenza
Può comparire a seguito di:
• alterazioni nella produzione (assenza o produzione
limitata) della timidina chinasi. Alcuni composti non
necessitano attivazione della molecola da parte della
timidina chinasi (es:foscarnet, cidofovir, …) quindi
possono essere utilizzati in caso di resistenza
all'aciclovir
• modificazione della DNA polimerasi virale
• alterazione del substrato della timidina chinasi (es:
fosforilazione della timidina e non dell’aciclovir)
Nella maggior parte dei casi la resistenza compare per
alterazione della timidina chinasi -> comparsa di
resistenza crociata verso altri farmaci antivirali (es.
valaciclovir, ganciclovir ,fanciclovir).
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Aciclovir:
assorbimento, distribuzione ed eliminazione
• Somministrazione: via orale (biodisponibilità 10-30%),
endovenosa, oftalmica(non ancora approvato in USA) e
uso topico (basso assorbimento).
• L’emivita plasmatica è di circa 2,5 ore (intervallo tra 1,5 e
6 ore negli adulti sani). Nei neonati, l'emivita è di circa 4
ore mentre in soggetti con insufficienza renale è di circa
20 ore.
• Il farmaco si distribuisce nei fluidi corporei (compresi
fluidi vescicolari, umor acqueo e liquor) . Si concentra
nel latte materno, nel liquido amniotico e nella placenta.
• L'aciclovir è escreto (quasi immodificato) per via
renale,per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
• 15% escreto sotto forma di 9carbossimetossimetilguanina e metaboliti minori.
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Aciclovir: effetti collaterali
Solitamente ben tollerato può provocare:
• Per via topica(con uso di glicol polietilenico come base):
irritazione alle mucose/bruciore a lesioni presenti su
organi genitali
• Per via orale: nausea, diarrea, eruzioni cefalea,
insufficienza renale, neurotossicità, neutropenia (nei
neonati)
• Per via endovenosa può causare insufficienza renale e
problemi a carico del SNC
• Non sono noti problemi nel corso della gravidanza
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Aciclovir:
interazione con altri medicinali
Somministrazione con:
• Ciclosporina (effetto immunosoppressivo)=
aumento rischio nefrotossicità
• Zidovudina (contro HIV) = sonnolenza e letargia
• Probenecid (uricosurico)=riduzione clearance
renale/prolunga il tempo di eliminazione
dell’aciclovir
• Metotressato (antitumorale)= riduzione
clearance renale metotressato
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Farmaci antinfluenzali
Amantadina e Rimantadina
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Sono ammine cicliche. Agiscono a basse concentrazioni contro il virus
dell'influenza A. Rimantadina 4/10 volte più attiva dell'Amantadina.
Inibiscono la penetrazione o la perdita dell'involucro esterno del
virus. Bersaglio è la proteina di membrana virale M2. Vanno utilizzati
entro 48 h dall'esordio di un'influenza A per diminuire la gravità
/durata dei sintomi. Indicati per la profilassi nei soggetti non
vaccinati o negli operatori sanitari. Resistenza poco comune ad
eccezione di virus dell'influenza aviaria e suina (H5N1). Assorbite
per via orale. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, nervosismo,
difficoltà di concentrazione.
Farmaci antinfluenzali
Oseltamivir
La formulazione commerciale è un pro-farmaco del metabolita attivo, un
inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus influenzale. Usato
nel trattamento/profilassi della influenza A e B, somministrato per via
orale. Il pro-farmaco viene convertito nel metabolita attivo
principalmente nel fegato, ad opera delle esterasi epatiche . Almeno il
75 % della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione
sistemica come metabolita attivo. L’oseltamivir assorbito è eliminato
principalmente (> 90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato.
É eliminato nelle urine
Effetti collaterali:nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, emicrania. Non
sicuro in gravidanza.
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Farmaci antinfluenzali
Zanamivir
Zanamivir è
inibitore della neuraminidasi
per il trattamento
dell’influenza A e B. Somministrato per via inalatoria. Biodisponibilità
totale del farmaco è bassa e circa 10-20% della dose assorbita a
livello sistemico con un picco della concentrazione sierica entro 1-2
ore. Si deposita nel tratto respiratorio portando ( sito dell’infezione
dell’influenza). Viene escreto a livello renale come farmaco
immodificato e non viene metabolizzato. L’eliminazione renale viene
completata entro 24 ore
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Farmaci antinfluenzali
Zanamivir
Effetti collaterali:
a carico delle vie respiratorie con tosse e bronchite. Nei pazienti con
asma e broncopneumopatie croniche ostruttive gravi lo zanamivir
può causare broncospasmo e diminuzione della funzionalità
respiratoria. Molto raramente reazione di tipo allergico (edema
facciale e orofaringeo) rash, orticaria, disturbi della cute e del
tessuto sottocutaneo.
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Farmaci antiepatite
Adefovir
Adefovir anche denominata bis-POM PMEA è un-somministrato per
via orale e agisce come inibitore competitivo della DNA polimerasi
virale e della trascrittasi inversa. Selettività correlata alla maggiore
affinità per la polimerasidell'HBC rispetto alle polimerasi cellulari.
Resistenza al farmaco nel 4% dei pazienti infetti cronicamente da
HBV. Effetti collaterali: nefrotossictà, disfunzione tubolare, mal di
testa, fastidi addominali, diarrea. Rischio di steatosi se viene
somministrato in contemporanea con altri antivirali e analoghi dei
nucleosidi.
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Farmaci antiepatite
Lamivudina
Somministrata per via orale, è indicato per il trattamento dell'epatite
cronica B. E' un inibitore competitivo della DNA polimerasi virale e
della trascrittasi inversa. Alla dose utilizzata per contrastare
l'infezione è generalmente ben tollerata (alta frequenza di ricezione
del farmaco può portare ad aumento della transaminasi.
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Farmaci antiepatite
Interferoni
Potenti citochine con attività antivirale immunomodulatrice e
antiproliferativa liberati dalle cellule infettate dell'ospite = reazioni
biochimiche che contrastano azione de virus
Esistono tre classi principali: alfa e beta (azione antivirale)
(azione immunomodulatrice).
gamma
Sono in grado di:
• Contribuire alla resistenza della cellula alla penetrazione virale
• Inibire la sintesi delle proteine virali
• Modificare risposta immunitaria all'infezione
Effetti collaterali: febbre, brividi, cefalea, mialgia, nausea, vomito,
diarrea,
leucopenia,
granulocitopenia
trombocitopenia,
neurotossictà, depressione, disordini autoimmuni e disturbi
cardiovascolari
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L’infezione da HIV
La somministrazione di una combinazione di almeno tre
composti rappresenta la norma per la cura di questa
infezione
1140 possibili combinazioni terapeutiche
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HIV: human immunodeficiency virus
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Terapia antiretrovirale
• 1985
identificazione HIV agente
responsabile dell’AIDS e disponibilità del
suo genoma completo
sviluppo
inibitori selettivi
• 1987 Primo antiretrovirale efficace:
ZIDOVUDINA (inibitore nucleosidico della
trascrittasi inversa).
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Farmaci antiretrovirali approvati in
USA
• Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa:
Zidovudina, Didanosina, Stavudina, Zalcitabina,
Lamivudina, Abacavir, Tenofovir disoproxil, Emtricitabina
• Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa:
Nevirapina, Efavirenz, Delavirdina
• Inibitori delle proteasi: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir,
Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir
• Inibitori dell'entrata: Enfuvirtide
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Inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa: Zidovudina
• AZT (3’-azido 3’-deossitimidina) analogo sintetico della
timidina attivo contro retrovirus(HIV-1, HIV-2,…)
• IC50 contro campioni di HIV-1= 10-48 nM
• Più attiva nei monociti rispetto ai monociti-macrofagi
(nei linfociti c’è maggiore attività di fosforilazione)
• Più attiva in cellule attivate che in cellule quiescenti
(timidina chinasi specifica per fase S del ciclo cellulare)
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Zidovudina
Meccanismo di azione:
• Zidovudina entra nella cellula
• Viene foforilata dalla timidina chinasi a
zidovudina 5’-monofosfato (alte concentrazioni e
inibisce la timidilato chinasi)
• Viene fosforilata dalla timidilato chinasi a
difosfato
• Viene fosforilata dalla nucleosidedifosfato
chinasi in zidovudina 5’-trifosfato
• La zidovudina 5’-trifosfato blocca l’allungamento
della catena del DNA virale
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Zidovudina
• Dose somministrata:300 mg al giorno (senza
considerare assunzione cibo)
• Assorbimento: picchi di livelli sierici entro l’ora
• Emivita: -profarmaco:1h
-zidovudina trifosfato:3-4h
• Biodisponibilità ridotta al 64% causa metabolismo
1°passaggio (5-glucoronilzidovudina). Non si lega alle
proteine plasmatiche in maniera significativa, attraversa
barriera ematoencefalica
• Escrezione: urina, latte materno e nel liquido seminale.
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Zidovudina
Reazioni avverse risolvibili nelle prime settimane di
trattamento:
• Malessere, Mialgia, Nausea, Anoressia, Cefalea,
Insonnia
Reazioni avverse in pazienti in stato avanzato o con
trattamenti con dosi più alte:
• Soppressione midollo osseo: anemia (trattata con
eritropoietina
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Inibitori nucleosidici trascrittasi
inversa
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Didanosina
Stavudina
Zalcitabina
Lamivudina
Abacavir
Tenofovir disoproxil
Emtricitabina
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Inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa
Composti chimici che legano una tasca idrofobica ( non
essenziale per la funzione dell'enzima e distinta dal suo
sito attivo) nella subunità p66 della trascrittasi inversa di
HIV-1. Questi composti provocano un cambiamento
conformazionale dell'enzima che causa riduzione
dell'attività enzimatica, quindi sono inibitori non
competitivi.
Es:
• Nevirapina
• Efavirenz
• Delavirdina
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Inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa
Nevirapina
→ Potente attività contro HIV-1. IC50 varia da 10 a 100 nMol. Non ha
attività significativa contro HIV-2 e altri retrovirus.
→ Lega un sito sulla trascrittasi inversa di HIV-1 distante dal sito attivo.
Il legame induce cambiamento conformazionale che inibisce attività
catalitica dell'enzima.
→ Ben assorbita e biodisponibilità non influenzata dal cibo o dagli
antiacidi. Eliminata tramite metabolismo ossidativo
→ Effetti collaterali:eruzioni cutanee, prurito, elevato livello delle
transaminasi epatiche
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INIBITORI DELLE PROTEASI
DELL'HIV
→ Composti chimici simili a peptidi che inibiscono attività della proteasi
del virus.
→ Bloccando la "forbice" della proteasi: gli inibitori della proteasi
dell'HIV impediscono alla proteasi di scindere le lunghe catene di
proteine ed enzimi nei frammenti piú corti di cui l'HIV ha bisogno per
creare nuove copie di se stesso .
→ Nuove copie di HIV sono ancora create e continuano a fuoriuscire
attraverso la parete della cellula infetta. Queste copie di HIV sono
però "difettive" e di conseguenza non sono in grado di procedere
all'infezione di nuove cellule.
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INIBITORI DELLE PROTEASI
DELL'HIV
• Saquinavir
• Indinavir
• Ritonavir
• Nelfinavir
• Amprenavir
• Lopinavir
• Atazanavir
• Fosamprenavir
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INIBITORI DELL'ENTRATA
Unico farmaco disponibile: Enfuvirtide.
É un peptide sintetico derivato dall'HIV con proprietà di inibizione
della fusione tra membrana di HIV e membrana dell'ospite.
Limite all'utilizzo:
• costo di produzione
• modalità di somministrazione
Effetti collaterali: dolore, eritema, linfoadenopatia, polmonite.
FDA approvato l'uso solo in pazienti in cui altri farmaci non efficaci
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LINEE GUIDA
• Terapia di combinazione per evitare
resistenza
• Enfasi sulla convenienza, tollerabilità e
aderenza al regime
• Necessità di un trattamento per la vita
http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblica
zioni_1301_allegato.pdf
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