FARMACI ANTIVIRALI
VIRUS
• Patogeni obbligati
• La replicazione dipende dai processi di sintesi della cellula ospite
Un involucro lipidico avvolge il
capside proteico che circonda il
materiale genetico arrotolato.
Dall’involucro sporgono due
strutture proteiche, emagglutinina e
neuraminidasi, che determinano le
proprietà infettive del virus. Queste
ultime variano continuamente,
determinando ogni volta un tipo di
influenza diversa.
FARMACI ANTIVIRALI
• Colpire selettivamente le diverse tappe dell’infezione virale
• Ridurre i sintomi senza modificare l’infezione (risposta immune)
Difficoltà a sviluppare farmaci che distinguono i processi
replicativi virali da quelli dell’ospite = tossicità
STRATEGIA CLINICA
– Rapido inizio della terapia
– Prevenzione dell’infezione
(la replicazione del virus raggiunge il massimo contemporaneamente o subito
prima della manifestazione dei sintomi clinici)
REPLICAZIONE VIRALE
Inibitori
dell’entrata
Adsorbimento
del virus
1
Penetrazione
Esposizione
Inibitori della
scapsidazione
3
Inibitori della
4
sintesi degli
acidi nucleici
Inibitori del
rilascio
7
Rilascio della
particella
virale
2
Sintesi delle
proteine primarie
Sintesi dell’acido
nucleico
Sintesi e
trasformazione
Assemblaggio
delle ultime
5 proteine
strutturali
Inibitori della
proteasi
6
BERSAGLI =
teoricamente
qualsiasi stadio del
ciclo replicativo virale
potrebbe essere il
sito d’azione per una
terapia
MECCANISMO D’AZIONE
ANTIVIRALI
• I meccanismi dei vari farmaci variano molto
• Talvolta il farmaco è attivato da enzimi cellulari prima di
attivare l’inibizione della replicazione virale
• I farmaci più selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus
nella cellula infettata
Classi di farmaci
A.
B.
C.
D.
E.
Analoghi dei nucleosidi
Analoghi dei nucleotidi
Inibitori della trascrittasi inversa
Inibitori delle proteasi
Inibitori delle neuroaminidasi
ANALOGHI NUCLEOSIDICI
• Inibiscono la replicazione degli acidi nucleici bloccando l’attività
del metabolismo delle purine e delle pirimidine
• Alcuni possono essere incorporati nell’acido nucleico e bloccare la
sintesi o alterarne le funzioni
• Possono inibire enzimi cellulari e virali. Alta razionalità
terapeutica = il beneficio dell’attività antivirale supera la
tossicità intrinseca nel farmaco
• Nuovi tipi in grado di inibire in modo specifico enzimi codificati
da genomi virali
• Es. Aciclovir (Zovirax®), Valaciclovir (Talavir®, Zelitrex®),
Ganciclovir (Citovirax®, Cymevene®)
ANALOGHI NUCLEOTIDICI
• Differiscono dagli analoghi nucleosidici nell’avere attaccato un
gruppo fosfato
• La loro capacità di persistere nelle cellule per lunghi periodi
aumenta la loro efficacia
• Es. Cidofovir (Vistide®)
Inibitori della scapsidazione
NHR
amantadina
R=H
H3C
NH2
rimantadina
NH2
ciclottilamina
tromantadina R = COCH2OCH2CH2N(CH3)2
Amantadina: Inibisce specificamente la replicazione del virus dell’influenza di tipo
A, bloccando il canale ionico costituito dalla proteina virale M2 non permettendo
la migrazione degli ioni H+. Inibisce la scapsidazione del virus.
Rimantadina: attività simile alla amantadina
Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
• A questo livello agiscono la maggior parte degli antivirali, es
aciclovir, vidaravina
• Aciclovir : [9-(2'-idrossietossimetil)guanina], usato come tale o
sottoforma di sale sodico. Agisce sulla DNA polimerasi virale.
• L'aciclovir è un anologo nucleosidico ad ampio spettro e a grande
selettività. E' farmaco di prima scelta per l'Herpes simplex
HVS-1 (0.3 mg/ml), HVS-2 (0.4 mg/ml), meno attivo verso la
varicella zoster (VZU 33 mg/ml). Poco tossico per le cellule
ospiti perché la prima fosforilazione avviene per opera della
timidina chinasi virale (TK). La velocità con cui avviene la
fosforilazione del farmaco in presenza dell’ enzima virale è 3 x
106 più elevata rispetto a quella in presenza della timidina chinasi
cellulare.
• anologhi nucleotidici: Cidofovir e foscarnet portano ad una
terminazione prematura della catena di DNA
INIBITORI DELLA
TRASCRITTASI INVERSA
HIV è un retrovirus (virus a RNA) per replicarsi usa una DNA
polimerasi RNA dipendente che è la TRASCRITTASI INVERSA.
• Inibitori nucleosidici con attività antiretrovirale
Es. Lamivudina (Epivir®, Zeffix®), Ribavidina (Copegus®,
Rebetol®), Zidovudina (Retrovir®), Didanosina (Videx®)
• Inibitori non nucleosidici non richiedono fosforilazione per
essere attivati e non competono con i nucleosidi fosfato,
agiscono legandosi direttamente alla trascrittasi inversa e
rompendo il sito catalitico dell’enzima.
Es. Nevirapina (Viramune®)
INIBITORI DELLE PROTEASI
PROTEASI = enzimi virali che intervengono alla fine del ciclo replicativo del
virus. Tagliano le proteine appena sintetizzate, in modo da ottenere le
proteine che servono al virus per la costruzione della particella virale nella
sua completezza (virioni maturi)
• Es. Indinavir
(Invirase®).
(Crixivan®),
Ritonavir
(Norvir®),
Saquinavir
Inibitori del rilascio
• Il virus influenzale dopo aver gemmato dalla
cellula rimane attaccato ad essa a seguito del
legame dell’emoagglutinina virale con le molecole
di acido sialico del recettore cellulare e viene
rilasciato per l’azione della neuroaminidasi.
• Oseltamivir e zanamivir due inibitori della
neuroaminidasi impediscono la diffusione del
virus
• Entrambi mimano la struttura dell’acido sialico
Nuovi bersagli della terapia
antivirale
• Si sta considerando la possibilità di inibire la
replicazione virale agendo su molecole cellulari
• Potenziali bersagli: inosina monofosfato
deidrogenasi (IMP) e adenosilomocisteina idrolasi
(SAH)
• Il primo enzima chiave della biosintesi del GTP,
• Il secondo enzima chiave nelle reazioni di
metilazione che dipendono dalla adenosil
metionina.
RESISTENZA
Si selezionano mutanti virali resistenti al farmaco (a volte anche
rapidamente)
• Alterazione della timidina chinasi virale (necessaria per
l’attivazione del farmaco)
• Alterazione della DNA polimerasi virale (bersaglio del farmaco)
• Mutazioni del gene della trascrittasi inversa
• Sostituzioni multiple e variabili di amminoacidi
L’uso combinato di più farmaci può ridurre la farmaco-resistenza
(ad es. la triplice terapia per HIV)
