Un caso di sepsi complicata

Master II livello
Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica
Sapienza Università di Roma
a.a. 2009/2010
Un caso di Sepsi complicato
Dott. Maria Garieri
Caso clinico
Sophia, nata il 30.10.2010 da FIVET a 38sett +5gg di gestazione con gravidanza normodecorsa con
parto eutocico, IA:9-10;peso alla nascita 2940g. Dimessa in 3 giornata di vita in regime di
dimissione assistita per iperbilirubinemia (Bt:11,4 mg/dl Ht 56%);rivista in 4 giornata per controllo
(Bt:8,2 mg/dl) veniva chiusa la dimissione. In settima giornata (06.11.'10) di vita viene condotta al
pronto soccorso del punto nascita per temperatura febbrile(39,1°C) e riferita difficoltà
all'alimentazione in giornata. Alla visita la bambina appare in condizioni generali discrete, cute
pallida e disidratata,irritabile. Non segni meningei. Temperatura 38,5°C. All'auscultazione del
torace presenti rumori umidi grossolani sparsi. Apparentemente nella norma il restante esame
obiettivo. Viene ricoverata in Patologia Neonatale,previa Rx del torace tramite pronto soccorso.
All'ingresso in reparto le condizioni di Sophia erano scadenti, colorito pallido-grigiastro con
sfumatura itterica;cute disidratata. Fontanella depressa; spiccata irritabilità. Decubito in
opistotono,con difficoltà all'estensione passiva delle gambe. Obiettività cardiaca nella norma;al
torace presenti i rumori umidi segnalati in precedenza ma non segni di impegno respiratorio.
Addome scarsamente valutabile a motivo dell'irritabilità della bambina. Polsi femorali presenti.
So2:98% FC 145 bpm in aria ambiente. Peso:2540g.
Si decide pertanto di somministrare Paracetamolo 50 mg e.r. (che ha portato a sfebbramento della
bambina) e di procedere ad immediato incannulamento di vena periferica,che risulta estremamente
difficoltoso e da' esito negativo. Si effettuano pertanto per via arteriosa i seguenti esami:
emocromo,PCR,EAB, azotemia,creatinina, elettroliti,proteine totali e frazionate,emocoltura,esame
urine ed urinocoltura. Si effettua puntura lombare con fuoriuscita di liquor citrino. PA nella norma.
Viene pertanto disposto il trasferimento in una terapia intensiva di un centro di terzo livello ed in
attesa si somministra Ceftriaxone 250 mg i.m ed infine si incannula una vena perifera e si iniettano
25 ml di soluzione fisiologica in 10 minuti. Gli esami eseguiti in urgenza hanno evidenziato: GB
26000 con N%69,9 L%13% PCR 39,6 (vn:0-0,1), Na:145mmol/l Ca:0,8mmol/l K:4,9mmol/l,
esame urine positivo per sangue e proteine ;liquor insufficiente per l'esame chimico fisico. A
distanza di 48 ore l'emocoltura e il liquor si sono positivizzati per Citrobacter Koseri. Al centro
ricevente gli esami ematochimici all'ingresso sono risultati sovrapponibili,eccetto la coagulazione
(non effettuata al presidio di provenienza) che evidenziava
consumo di fibrinogeno e di
2
ATII,innalzamento dei D-dimeri , mantenendo PT e aPTT livevemente sopra la norma. E' stata
impostata triplice terapia antibiotica con Cefotaxime, Ampicillina a Zovirax, è stato somministrato
plasma fresco congelato e quindi fleboclisi al fine di mantenere quoziente idrico adeguato. Le
condizioni della piccola sono rimaste pressocchè stazionarie le prime 48 ore, poi ha cominciato a
presentare episodi tonici clonici ,acidosi mista ed ipotensione. E' stata quindi intubata,collegata ad
un ventilatore e sostenuta dal punto di vista cardiocircolatorio con Noradrenalina e boli di S.F. di 10
ml/kg , fleboclisi di mantenimento e terapia con Fenobarbitale. Ad oggi le condizioni della piccola
Sophia restano gravi,anche se è stata estubata dopo 48 ore,non risponde agli antibiotici (attualmente
in terapia con Meropenem) anche se è ormai svezzata da Dopamina e Dobutamina. I colleghi
riferiscono che dopo 2 giorni di terapia antibiotica a cui la bambina risponde con abbassamento
della PCR, le condizioni improvvisamente crollano con l'innesco ciclico di CID (consumo
piastrine,ATIII aumento del fibrinogeno ma tempi di sanguinamento conservati) a motivo di cui
devono inserire dopamina /5 gamma/kg/min). Presenta epatomegalia, i controllo ecoencefalici sono
nella norma;l'EEG nella norma. E' stato drenato un cefaloematoma chiuso la cui coltura è risultata
positiva per E.Coli e Candida che necessita di terapia con CANCIDAS.
Discussione
La Sepsi è una sindrome determinata dal passaggio di microrganismi patogeni in circolo, a partenza
da un focolaio sepsigeno, con seguente attivazione di meccanismi infiammatori.
La SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica ) è una sindrome conseguente
all’attivazione della risposta infiammatoria sistemica che può essere attivata, sia da eventi di natura
infettiva come di sopra descritto, sia da situazioni non dovute ad infezione (ad esempio pancreatite
acuta, ischemia con necrosi tessutale estesa, shock emorragico, ecc.). Si manifesta con l’alterazione
della temperatura corporea (TC < 36° o > 38.5°), alterazione del numero dei leucociti (leucocitosi o
leucopenia), generalmente associate a tachicardia o tachipnea.
La Sepsi può essere definita come
una SIRS ad eziologia infettiva, che può evolvere in shock settico ed in sindrome da multiple
insufficienze d’organo(MOFS)
La sepsi può rapidamente evolvere in
shock settico con tempi brevi (prime 24 h di
ospedalizzazione) comportando un aumento di mortalità e morbidità del 20-40%.
Lo shock settico è una condizione patologica di alterata perfusione tissutale, secondaria alla
disfunzione cardiovascolare che si verifica in corso d’ infezione sistemica.
3
E’ caratterizzato da insufficienza circolatoria acuta, ipoperfusione tissutale ed impossibilità a
sopperire alle necessità metaboliche con conseguente:
•
Alterata produzione trasporto ed utilizzazione di energia
•
Alterato funzionamento delle pompe di membrana
•
Alterato metabolismo cellulare
•
Edema e acidosi intracellulare
•
Disfunzione di organi e tessuti
•
Danno e morte cellulare
•
Morte del paziente
In risposta all’ipoperfusione, al fine di mantenere un’adeguata perfusione dei parenchimi nobili
(centralizzazione del circolo) e adeguati livelli di PA, l’organismo mette in atto una serie di
meccanismi di compenso quali (tab. 1):
•
Aumento frequenza
•
Aumento contrattilità cardiaca
•
Vasocostrizione periferica
•
Ritenzione idrosalina
4
tab. 1
L’evoluzione naturale dello shock, in assenza di presidi terapeutici che ne impediscano il
decorso, prevede lo sviluppo di tre fasi:
•
Shock “compensato”: In tale fase i meccanismi di compenso cardiocircolatori
(vasocostrizione periferica e tachicardia) sono ancora in grado di mantenere un sufficiente
grado di omeostasi circolatoria;clinica:irritabilità, tempo di refill>2'',coscienza integra,diuresi
valida,PA conservata
•
Shock vero o fase di “Scompenso circolatorio acuto”. I meccanismi di compenso
circolatorio vengono meno e compaiono ipotensione e segni di insufficienza di organo
5
(reversibile). Clinica:estremità fredde,cute marezzata,ipotensione,oligo-anuria,alterazione
dello stato di coscienza,acidosi metabolica con EB>-5 lattati>2 (riduzione del 20-25% della
volemia efficace, riduzione dell’indice cardiaco a < 2.5 L/min/m2, metabolismo anaerobio
come fonte principale di energia);
•
Shock irreversibile: si manifesta con segni di insufficienza d’organo non reversibili in tempi
brevi o a volte irreversibili (oliguria da necrosi tubulare acuta, coma da ipoperfusione
cerebrale, insufficienza respiratoria da ARDS etc).
In alcuni casi, nonostante il trasporto e l’estrazione di O2 a livello periferico siano insufficienti, a
causa della maldistribuzione distrettuale della perfusione è possibile osservare parametri sistemici
di perfusione, trasporto e utilizzazione dell’O2 adeguati o non particolarmente compromessi, anche
se il paziente è ugualmente in shock.
In base alle caratteristiche cliniche lo Shock si può distinguere in Shock caldo e Shock freddo.
Nel secondo predominano la disfunzione miocardica e l'ipertensione polmonare soprattutto in
epoca neonatale. Lo Shock freddo è caratterizzato da vasocostrizione,disfunzione miocardica,
diminuzione della saturazione venosa,tachicardia,polso filiforme ed estremità fredde. Lo shock
caldo invece è caratterizzato da vasodilatazione,aumento della gittata cardiaca con conseguente
aumento della pressione differenziale, estremità calde,tachicardia e polso scoccante.
L'evolversi della sindrome settica in vero e proprio shock settico avviene col realizzarsi del danno
tissutale ad opera dell’ipoperfusione tissutale e/o all'esposizione alle endotossine (tab. 2). Tipici in
questa fase sono l'aumento dei lattati, le alterazioni della cascata coagulativa, l’alterazione dello
stato di coscienza e la risposta da stress (adrenergica).
La fisiopatologia emodinamica della prima fase dello shock è caratterizzata da: vasodilatazione
arteriolare associata ad aumento della permeabilità vasale, compenso cardiaco con aumento
dell’output. La vasodilatazione è secondaria ad una lesione della parete capillare, ad opera azione
dei mediatori dell’infiammazione, che determina inoltre perdita di tono e riduzione delle resistenze
vascolari (tab. 2).
La persistenza di volume ematico e di ritorno venoso ridotti causa ipoperfusione periferica e
aumento delle resistenze periferiche.
In un primo momento, durante la fase compensata dello shock, l’attivazione dei meccanismi di
compenso, quali l’aumento delle resistenze periferiche
e l’aumento della frequenza cardiaca,
consentono alla cute di rimanere perfusa, in tale fase lo shock viene definito “caldo”.
6
Successivamente prevalgono i meccanismi atti a garantire la perfusione di cuore e cervello
(centralizzazione del circolo) e s’instaura una vasocostrizione periferica. In questa fase lo shock
viene definito “freddo”. Il superamento dei meccanismi di compenso dinamico (fase scompensata
dello shock) comporta l’insorgenza di ipossia ed ipoperfusione. La prima è responsabile della
condizione di anaerobiosi che conduce all’acidosi sistemica, la seconda del danno multiorgano.
La mancata applicazione delle adeguate manovre di rianimazione innesca una condizione di shock
irreversibile, cui segue la morte del bambino nel 10-15% dei casi.
7
tab 2
EZIOLOGIA
8
Gli agenti eziologici responsabili della sepsi prima e dello shock settico poi, si differenziano in base
all’età del paziente e alle condizioni cliniche di base:
Gram positivi
Bambino immunocompetente S.Pneumonite
S. Aureus
Gram negativi
H. Influenzae
N. Meningitidis
S. Pyogenes
Pz immunocompromesso. Stafilococchi
P. aeruginosa
Sepsi nosocomiali
Streptococchi
Proteus
Splenectomizzati
S. Pneumonite
H. influenzae
N. meningiditis
Neonati con sepsi a esordio S. Aureus,
E. Coli
precoce
S. Epidermidis
Klebsiella
Streptococco gruppo B e D
Enterobatteri
Listeria monocytogenes
Neonati con sepsi a esordio Sopra
Sopra + H. Influenzae
tardivo
Pz dopo interventi chirurgici Stafilococchi
Anaerobi
Enterococcus faecalis
Anaerobi
CLINICA
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In caso di distress respiratorio ed ipoperfusione in epoca neonatale,soprattutto con anamnesi
ostetrica positiva per PROM , corionamnioite, colonizzazione materna per GBS,prematurità, basso
I.A.,febbre materna>38°C,asfissia neonatale,liquido tinto ed anomalie congenite,è indispensabile
porre diagnosi tempestiva di sepsi e shock settico.
Il neonato possiede infatti una serie di fattori predisponesti allo shock dovuti all’immaturità
intrinseca dell’immunità umorale e cellulare che fà sì che la risposta agli agenti patogeni del sistema
immunitario cellulare sia ridotta (scarsa chemiotassi e capacità killer dei neutrofili,monociti con
immaturità funzionale per la produzione di citochine e ridotta produzione di IFNg da parte delle
cellule Natural Killers),compresi l'insufficente produzione di immonoglubuline , di complemento e
di IgG acquisite solo nelle ultime 6 settimane di gestazione (bassi livelli nel pretermine) che
influenza la risposta al microrganismo e alla terapia antibiotica
La variabilità genetica della risposta infiammatoria è determinata da una serie di fattori:
◦
Presenza dei recettori dei prodotti batterici (TLR4, CD-14) → aumentata
suscettibilità alle infezioni;
◦
Espressione delle citochine proinfiammatorie
(IL-1, TNF, IL-6) → aumentata
suscettibilità alle infezioni;
◦
Espressione delle citochine antiinfiammatorie
(IL-10) → inadeguata risposta
compensatoria antiinfiammatoria.
◦
geni dei fattori della coagulazione,delle molecole di adesione,di NO della fibrinolisi
L’ipotensione è un segno tardivo di shock settico. Il collasso cardiovascolare avviene come risultato
di una serie di processi: le cascate infiammatorie attivate dall’infezione producono alterazioni
cellulari e del microcircolo. La vasodilatazione e l’ incremento della permeabilità vascolare
svolgono un ruolo chiave nella patogenesi: il risultato è comunque una ipovolemia relativa.
L’aspetto clinico predominante nello shock settico è, infatti, l’insufficienza cardiocircolatoria che
può coesistere con il danno multiorgano (fig. 1), la coagulopatia grave, il danno metabolico con
acidosi e le turbe elettrolitiche.
Clinicamente è possibile suddividere la condizione di shock in 3 stadi: compensato, scompensato e
irreversibile.
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L’attivazione dei meccanismi di compenso nella fase iniziale, vasocostrizione periferica e aumento
delle resistenze vascolari permette di mantenere la PA entro range di normalità. L’output cardiaco
viene conservato grazie all’incremento della frequenza cardiaca.
I segni clinici in questa fase, sono il pallore, l’allungamento del tempo di riperfusione (refill > 2”),
la tachicardia e la contrazione della diuresi, moderata irritabilità e stato confusionale, come
espressione dell’ipoperfusione cerebrale. La vasocostrizione periferica determina una
centralizzazione del circolo a salvaguardia degli "organi nobili",che permette pertanto il
mantenimento di un sensorio integro,una diuresi sufficiente, una PA nella norma con un modesto
rialzo della diastolica.
Con l'esaurirsi dei meccanismi di compenso, vi è una diminuzione dell’output cardiaco con ulteriore
riduzione della per fusione periferica e quindi dell’apporto di O2 e pertanto attivazione del
metabolismo anaerobio, con accumulo di acido lattico e, quindi, acidosi sistemica (EB < -5, Ac.
lattico > 2). In concomitanza,la clinica è caratterizzata da estremità diventano fredde e marezzate,
polso piccolo e debole, peggioramento dell’oliguria fino all’anuria.
Tutto ciò crea un deterioramento della perfusione cerebrale con conseguente irritabilità, sonnolenza
e alterazione dello stato di coscienza. Nonostante permanga vasocostrizione periferica, insorge
ipotensione.
La mancata applicazione delle adeguate manovre rianimatorie innesca una condizione di shock
irreversibile, cui segue la morte del paziente.
Il coinvolgimento multiorgano si manifesta con l’edema polmonare da danneggiamento capillare e
la disfunzione miocardia, il distress respiratorio da aggregazione piastrinica e dei neutrofili che
occludono i vasi polmonari, l’aumento plasmatico dell’angiotensina, della renina e delle
transaminasi, da ridotta perfusione renale ed epatica.
Nel bambino lo shock settico è caratterizzato da una rapida evoluzione. La fase di shock caldo è
difficilmente osservabile in età pediatrica ed è caratterizzata da febbre, cute calda, sensorio vigile,
lieve contrazione della diuresi e modesta ipotensione. Con l’instaurarsi di meccanismi che
determinano il passaggio allo shock freddo, si osserva un’ipotensione marcata, obnubilamento del
sensorio, cute fredda, pallore oligo-anuria.
Nel neonato le manifestazioni cliniche sono più gravi. Alla nascita l’acidosi e l’ipossia sepsiindotte, infatti, possono determinare un mancato calo delle resistenze polmonari e il mantenimento
della pervietà del dotto di Botallo, con conseguente persistenza della circolazione fetale e
sovraccarico del ventricolo destro, testimoniato da epatomegalia e rigurgito tricuspidalico.
11
Definizione della disfunzione multiorgano secondo l’International Pediatric Sepsis Consensus Conference
(IPSCC) 2005.
Disfunzione cardiovascolare

Riduzione della pressione arteriosa < 5° P per l’età o valori di pressione sistolica < 2 SD per l’età. Nonostante la
somministrazione ev di soluzione isotonica in bolo > 40ml/kg in un’ora.
O
 Necessità di farmaci vasoattivi per mantenere la pressione arteriosa nei range di normalità per l’età (dopamina > 5
!g/kg/min o dobutamina, epinefrina o norepinefrina a qualsiasi dose).
O
Due dei seguenti elementi

Acidosi metabolica inspiegabile: deficit di EB > 5mEq/L

Lattati 2 volte superiori il limite di normalità

Oliguria: diuresi < 0,5 mL /kg/h

Tempo di riperfusione > 5”,

Differenziale della temperatura corporea centro/ periferia > 3°C.
Disfunzione respiratoria
 PaO2/Fi02 < 300 mmHg in assenza di cardiopatia cianogena o preesistente patologia respiratoria
O
 PaCO2 > 65 torr o 20 mmHg > ai valori basali di PaCO2.
O

Necessità di FiO2> 50% per mantenere una SaO2 > 92%

Necessità di ventilazione meccanica di tipo invasivo e non
Disfunzione neurologica

Punteggio della scala di Glasgow < 11

Cambiamento acuto dello stato mentale e riduzione del punteggio di Glasgow > 3 punti rispetto al valore
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minimo patologico
Disfunzione ematologica
3
DIAGNOSI
La diagnosi di laboratorio si basa sul controllo di: emogasanalisi, emocromo con formula
leucocitaria, glicemia, elettrolitemia, albuminemia, azotemia, creatininemia, lattati, piruvati ematici,
parametri della coagulazione, osmolarità serica e urinaria, colture con antibiogramma (emocoltura,
urinocoltura, coltura di cateteri o drenaggi e del liquor), proteina C reattiva (PCR). Tra le indagini
strumentali l’Rx torace, l’ECG, le ecografie cerebrale, cardiaca e renale.
PROTOCOLLO TERAPEUTICO
Ogni ora di persistenza dello stato di shock aumenta di 2 volte il rischio di morte. Secondo le linee
guida dell’American College of Critical Care Medicine, 75 min. è il tempo medio necessario per
assicurare un adeguato supporto emodinamico e bloccare l’evoluzione dello shock e studi
sperimentali e clinici sullo shock settico dimostrano che la rianimazione precoce con terapie di
liquidi e inotropi migliora la sopravvivenza in un tempo-dipendente.
E’ necessario il precoce riconoscimento dell’infezione.
La terapia empirica antibiotica va iniziata entro 15’ dal sospetto diagnostico e si basa
sull’associazione ampicillina/aminoglicoside, attiva su enterococchi, E. coli, Proteus, Klebsiella,
Streptococchi, L. monocytogenes. L’associazione ampicillina/cefalosporina non si è dimostrata più
efficace, tranne in casi di meningite da E. coli resistenti alla penicillina ed è sconsigliata come
prima scelta per il rischio di resistenze e di sviluppare infezioni fungine. Un’efficace associazione è
data da oxacillina o nafcillina + aminoglicoside. In caso di sepsi associata a meningite è possibile
utilizzare la tripla associazione ampicillina/aminoglicoside/cefalosporina di 3a generazione.
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Nelle infezioni da stafilococco una valida associazione è costitutita da vancomicina +
aminoglicoside o teicoplanina + aminoglicoside. Il linezolid si è dimostrato efficace nei confronti
dei gram positivi. In caso di batteri multiresistenti, i carbapenemici sono antibiotici efficaci contro
Haemophilus influenzae, Enteobacteriacee, Pseudomonas. In caso di candidosi sistemica la terapia
prevede l’utilizzo di amfotericina b e fluconazolo.
La terapia antibiotica deve essere iniziata nel sospetto di sepsi prima di avere il risultato delle
colture.
Nel neonato, se alla nascita è presente liquido amniotico fetido, deve essere considerata nella
copertura antibiotica iniziale una terapia per germi anaerobi (clindamicina, metronidazolo).
L’impiego delle Immunoglobuline nel neonato, si basa sulla constatazione di effetti quali:
◦
Neutralizzazione delle tossine batteriche
◦
Modulazione della produzione di citochine
◦
Miglioramento della chemiotassi e della fagocitosi
La terapia con fattori di crescita (G - CSF e GM - CSF) nel neonato è giustificata dall’immaturità
del sistema immunitario.
Il GM-CSF stimola la crescita e l’attività di neutrofili e monociti , promuove la produzione di IFNg
ed IL 12 che migliorano la funzionalità dei neutrofili. Il
G-CSF stimola neutrofili
attiva il
meccanismo di downregolation di IFNg.
Le trasfusioni possono essere necessarie per ottenere un incremento del rilascio di O2 ai tessuti (Hb
fetale), limitare la tachicardia già in atto come compenso, mantenere
valori di Hb > 10 g/dl
(raccomandati nella popolazione neonatale /pediatrica) e nel pretermine Hb > 13 g/dl
La terapia trasfusionale si attua con l’impiego di emazie concentrate lavate e irradiate con Ht > 80%
al dosaggio di 10-15 ml/kg
Il plasma (PFC 10-15 ml/kg) si usa per :

Correzione dei tempi di coagulazione

Trattamento di sanguinamenti in atto

Prevenzione di sanguinamenti prima di procedure interventistiche (CVC,
interventi chirurgici)
La trasfusione di piastrine è indicata per:

Trattamento di sanguinamenti in atto
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
Prevenzione di sanguinamenti prima di procedure interventistiche (CVC,
interventi chirurgici)
L’Infusione di piastrine se il numero è < 50.000 limita il rischio di
sanguinamento mentre invece è obbligatoria in caso di <30.000. Se i valori di
PLT sono compresi tra 50000 e 99000, la trasfusione è eseguita in caso di
sanguinamenti in atto. Complessi processi patologici scatenati dalle infezioni
possono indurre comparsa di manifestazioni emorragiche, quali: l'iperfibinolisi
primaria,la Poprpora Trombotica Trombocitopenica (TTP),Sindrome Uremico
Emolitica (SEU) e la Coagualazione intravascolare disseminata(CID) che rimane
l'evenienza più frequente. Nella TTP e nella SEU vengono consumate piastrine
ma non fattori della coagulazione, nella CID si assiste a consumo di fattori della
coagulazione e di piastrine ( PLT<50000,consumo di fibrinogeno e di
ATIII,aumento di D-Dimeri, PTe aPTT alterati). Pertanto è necessario monitorare
la coagulazione ogni 4-8 ore in caso di coagulopatia accertata,in base alla gravità
(emocromo con conteggio piastrinico,PT,aPTT,fibrinogeno e D-Dimeri).
La gestione della CID prevede l’utilizzo di plasma (10-15 ml/kg) che non solo aiuta a restaurare i
ridotti livelli dei fattori della coagulazione e del fibrinogeno, ma anche della proteina C, proteina S
e AT III. Nei soggetti con coagulopatia grave, basse dosi di eparina (10 u/kg/h) possono essere
utilizzate senza rischio di sanguinamento. In numerosi casi viene riportata la terapia con proteina C
coagulativa alla dose di 100 UI/kg seguiti da 50 UI/6h. Altri trattamenti
comprendono la
prostaciclina, l’AT III, l’attivatore tissutale del plasminogeno, soprattutto nei pazienti con ischemia
periferica. Prevista la trasfusione di piastrine in caso di conta < 30.000/mm3 anche senza
sanguinamento in atto; in caso di piastrine < 50.000/mm3 nella prima settimana di vita in un
neonato con peso alla nascita < 1000gr, se presenti sanguinamenti maggiori (emorragia cerebrale di
III-IV grado o emorragia polmonare) o minori (petecchie, sanguinamento nei siti di prelievo,
secrezioni ematiche dal tubo endotracheale), in caso di piastrine < 100.000/mm3 se presenti
sanguinamenti maggiori.
The New American College of Critical Care Medicine-Pediatric Advanced Life Support (ACCMPALS) Linee guida per il sostegno emodinamico dei neonati e dei bambini in stato di shock settico
suggerire questo approccio terapeutico.
ABCS: prima ora di rianimazione
Durante la prima ora di rianimazione del paziente in stato di shock settico, è necessario:
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1) Garantire la pervietà delle vie aeree, l’ossigenazione e la ventilazione.
2) Mantenere la circolazione (normale perfusione e pressione)
3) Mantenere la frequenza cardiaca nei range di normalità per l’età
In modo da ottenere
 Riduzione del tempo di refill < 2”
 Normalizzazione delle pulsazioni
 estremità calde
 diuresi > 1mL/kg/h
 miglioramento dello stato di coscienza
 normalizzazione della pressione arteriosa
 gradiente SaO2 pre e post-duttale < 5% e SaO2 > 95%
Il Monitoraggio del paziente prevede la valutazione di parametri quali:
 Temperatura
 Pulsossimetria pre e post duttale
 Pressione arteriosa centrale
 Elettrocardiografia continua
 Ph arterioso
 Diuresi
1)
Per mantenere pervie le vie aeree e garantire un’adeguata ventilazione, può essere necessario
intubare e ventilare meccanicamente il bambino e tale decisione si basa sulla valutazione delle
condizioni cliniche e della dinamica respiratoria.
2)
E’ indispensabile reperire rapidamente un accesso vascolare, preferibilmente un catetere arterioso e/
o venoso ombelicale. In alternativa un catetere arterioso e venoso centrale periferici. Valutare la
necessità di un accesso intraosseo nel caso in cui non sia possibile reperire altro accesso venoso.
Il primo passo prevede l'infusione di liquidi come supporto circolatorio (perdite tramite febbre
sudorazione e tachipnea, minor assunzione di liquidi,edema,vasodilatazione e danno endoteliale con
disfunzione del microcircolo): di boli cristalloidi (preferibilmente soluzione fisiologica) rapidi di 10
mL/kg nei neonati e 20ml/kg nei bambini ogni 5-10’ fino a 60 ml/kg nei primi 15', monitorando la
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possibile insorgenza di epatomegalia o dispnea. Si può impiegate anche PFC 10-15ml/kg soprattutto
in caso di turbe coagulative,ridotta pressione differenziale e non responsività ai cristalloidi.
In caso di shock settico refrattario ai fluidi ( 60 ml/kg) è necessario iniziare la terapia con farmaci
inotropi/vasopressori previa intubazione a salvaguardia anche del possibile edema polmonare.
I farmaci Inotropi si dividono in base al loro effetto (inotropo e/o vasopressore):
Effetto inotropo esclusivo: Dobutamina;
Effetto inotropo e vasopressorio: Adrenalina (a basse dosi), Noradrenalina, Dopamina (dosaggio
intermedio);
Effetto inotropo e vasodilatatore: inibitori delle fosfodiesterasi (Milrinone, Enoximone), calcio
sensibilizzanti (Levosimendan).
Nel neonato,dove prevale lo shock freddo con spesso compromissione cardiaca, si inizia una terapia
combinata a sostegno di circolo di dopamina ( 5 µg/kg/min) e dobutamina (5µg/kg/min); nei casi
non responsivi, si ricorre all’epinefrina (0,05-0,3 µg/kg/min). L’epinefrina a dosi molto basse,
possiede azione di vasodilatazione e inotropa, ad alte dosi possiede un effetto vasocostrittore.
Determina, però, un’aumentata produzione di lattati perché ne riduce il metabolismo. Nel
bambino,in cui prevale lo shock caldo,si inizia terapia con Dopamina (5 µg/kg/min) e
successivamente si valuta l'inserimento di altri farmaci in base allo stato di compromissione.
Nel neonato la somministrazione di fluidi va effettuata con maggiore cautela in quanto lo espone al
rischio di:

Emorragia cerebrale

Permanenza di dotto arterioso pervio

Sovraccarico ventricolare (shunt sin-dx dal dotto)
Terapia dell’ipertensione polmonare persistente (PPHN)
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In caso di PPHN l’iperossigenazione e/o l’alcalinizzazione metabolica (fino a ph 7,50) con
bicarbonato di Na (NaHCO3) o trometamina rimane un’importante strategia rianimatoria durante lo
shock. Si può applicare anche un’iperventilazione moderata fino al raggiungimento di una SaO2 del
100% e gradiente di SaO2 pre e post duttale < 5%. Spesso necessaria la sedazione con Fentanyl o la
paralisi con bloccanti neuromuscolari per ridurre la pressione polmonare, nei soggetti ventilati non
responsivi alla terapia. La somministrare ossido nitrico (NO) si è dimostrato il solo vasodilatatore
polmonare efficace nel trattamento del PPHN reversibile. L’ECMO rimane la terapia di scelta per i
pazienti con PPHN refrattaria e sepsi.
Il ruolo degli steroidi è controverso. A favore vi è l’effetto antinfiammatorio (inibisce attivazione
cell. endoteliali; riduce attivazione complemento; riduce attivazione, adesione, aggregazione
granulociti; riduce capillary leak) e gli effetti emodinamici (aumenta pressione arteriosa)
Studi degli anni 80 mostrano la risoluzione dello shock e l’aumento della sopravvivenza utilizzando
dosi sovrafisiologiche di metilprednisolone (>30 mg/kg) e desametasone (>6mg/kg). L’impiego di
steroidi a basse dosi, invece, determina il ripristino della funzione surrenalica in caso di
insufficienza.
Stabilizzazione: dopo la prima ora
L’obiettivo è di mantenere adeguate frequenza cardiaca, per fusione, pressione e garantire una SaO2
venosa centrale > 70%
Al fine di ottenere
 Refill capillare < 2“
 Normalizzazione delle pulsazioni
 estremità calde
 diuresi > 1mL/kg/h
 normale stato di coscienza
 normale pressione arteriosa
 SaO2 periferica > 95%
 Gradiente tra SaO2 pre e postduttale < 5%
18
 SaO2 centrale venosa > 70%
 Assenza di shunt ds/sx, rigurgito tricuspidalico o insufficienza ventricolare destra all’esame
ecocardiografico
Necessario, anche in questa fase, il monitoraggio continuo del paziente mediante la valutazione di:
 Pulsossimetria
 Ph arteriosa
 elettrocardiogramma continuo
 Pressione arteriosa continua intraarteriosa
 Temperatura
 Glicemia e calcemia
 Diuresi
 Pressione venosa centrale e SaO2
L’ipovolemia, secondaria alla perdita di liquidi, può persistere per giorni. In caso di Hb > 12g/dL i
cristalloidi sono i fluidi di Ia scelta, in caso di Hb < 12g/dL si infondono globuli rossi concentrati
(10-15 ml/kg).
La reattività vascolare polmonare tende a ridursi dopo 5 giorni di vita. Nei bambini con pressione
polmonare sovrasistemica, l’insufficienza del ventricolo destro può accompagnare lo shock. In
questo caso le terapie inotrope e vasopressorie possono essere meno efficaci. La vasodilatazione del
circolo polmonare è prioritaria. La dose di NO che fornisce i migliori risultati è generalmente di 20
ppm.
In neonati con una scarsa funzione ventricolare sinistra e normale pressione arteriosa, possono
essere utilizzati nitrovasodilatatori o inibitori della fosfodiesterasi di tipo III, attentamente
monitorati a causa della loro tossicità.
Nei neonati con shock refrattario, una volta esclusa la presenza di versamento pericardico,
pneumotorace, emorragia, ipoadrenalismo, ipotiroidismo, errori congeniti del metabolismo o
cardiopatia cianotica ostruttiva, bisogna pendere in considerazione l’ECMO. La sopravvivenza
attesa è del 80%. Molti centri ritengono che lo shock refrattario alla terapia applicata o una PaO2 <
40 mmHg possono essere indicazione all’ECMO. Quando c’è vasodilatazione possono essere
necessari flussi > 110 mL/kg. Durante il trattamento l’ipotensione persistente secondaria a
vasodilatazione può richiedere dopamina o epinefrina.
19
L’insufficienza multiorgano che s’instaura nello shock scompensato e irreversibile, necessita di un
monitoraggio e di terapie adeguate.
L’oliguria può rispondere alla terapia con espansori di volume e strategie per migliorare l’output
cardiaco. A volte è necessaria una restrizione idrica al 70% del fabbisogno, con lo scopo di ridurre
lo stravaso extravascolare. La furosemide è il farmaco di prima scelta in caso di oligo-anuria. In
caso di anuria persistente la dialisi peritoneale può risultare efficace.
In caso di ipertensione endocranica, secondaria all’insorgenza di edema cerebrale, è necessario
garantire adeguata ventilazione per migliorare la funzione miocardica (quindi della perfusione
cerebrale). Possono essere somministrate soluzioni saline ipertoniche o mannitolo (0,2-0,5 g/kg)
dopo adeguato trattamento dello shock.
La glicemia può essere elevata o bassa, più comune l’ipocalcemia. Sono raccomandati 4-8 mg/kg/
min di glucosio, un’introduzione giornaliera di proteine di 2-3 g/kg/die e un ristretto apporto di
lipidi a favore della somministrazione di acidi grassi essenziali. La precoce nutrizione enterale ha
dimostrato di migliorare l’outcome dei pazienti critici e deve essere iniziata non appena il paziente
diventa emodinamicamente stabile.
I dati attuali suggeriscono un mirato uso della terapia corticosteroidea a quei soggetti con
persistente richiesta di supporto inotropo senza segni di shock irreversibile. Nei VLBW è stata
documentata una buona risposta a dosi di 1 mg/kg/8h di idrocortisone.
Terapie emergenti
Nello shock intrattabile non responsivo alla catecolamine, una valida risorsa è data dalla
terlipressina (vasopressina-tricicl-lisina) un analogo sintetico della vasopressina con emivita di 6
ore,
durata d’azione compresa tra 2 e 10 ore. La sua azione vasocostrittiva sul sistema
cardiovascolare è più potente dell’angiotensina 2 o dell’epinefrina. Nella pratica clinica si
somministrano boli intermittenti di 1-2 mg con incremento della PA entro 10-20’ e mantenimento
per 5 ore. Il Levosimendan è un vasodilatatore con effetti inotropi, ha un’emivita di 1 h e durata
20
d’azione di 4 giorni. Il dosaggio è di 6-12 mcg, seguito da infusione continua a 0,05-1 mcg/kg/min
per 24 ore.
Lo shock settico nel neonato pretermine
La condotta terapeutica dei nati al di sotto delle 32 settimane di età gestazionale, con peso alla
nascita < 1000 gr è influenzata dalla peculiare riposta emodinamica e da molteplici fattori.
L’evidenza ecocardiografica di una riduzione della funzionalità ventricolare destra e sinistra,
conduce all’utilizzo di espansori di volume e inotropi per migliorare la gittata cardiaca, la
contrattilità e la pressione arteriosa. Il relativo deficit ormonale tiroideo, paratiroideo e surrenalico
può necessitare di terapia a base di ormoni tiroidei, calcio o idrocortisone L’immaturità dei
meccanismi termogenetici richiede una particolare attenzione delle misure di riscaldamento. Le
ridotte riserve di glicogeno e di massa muscolare per la neoglucogenesi richiedono il mantenimento
di adeguati livelli di glicemia. Un altro fattore aggravante è rappresentato dalla persistenza della
pervietà del dotto arterioso, responsabile, in caso di rapida infusione di fluidi, di shunt sx/ds, di
insufficienza cardiaca congestizia e sovraccarico ventricolare.
Figura 2 Algoritmo della rianimazione in caso di shock settico neonatale secondo l’American
College of Critical Care Medicine – graded evidence. 2002
0-5 min
5 min
Riconoscere la riduzione di perfusione, la cianosi, la presenza di RDS
mantenere la pervietà delle vie aeree, stabilire un accesso vascolare secondo le linee del NRP
 Infondere in bolo 10 cc/kg sol. cristalloide isotonica o colloide fino a 60 cc/kg
 correggere l’ipoglicemia e l’ipocalcemia,
 Iniziare l’infusione di prostaglandine fino ad esclusione di cardiopatia dotto-dipendente
21
15 min
Shock responsivo agli espansori di volume
no
si
Osservazione in UTIN
Stabilire un accesso venoso e arterioso
Infondere dopamina e dobutamina
Shock non responsivo ai fluidi, resistente alla dopamina
Infondere epinefrina
Alcalinizzazione sistemica in caso di PPHN e acidosi
Shock resistente alle catecolamine
60 min
Adottare terapie sulla base dei dati ecocardiografici e della pressione arteriosa e venosa centrale
Shock freddo
PA normale
Insufficienza ventricolare sx
SaO2 venosa centrale < 70%
Vasodilatatori o inibitori delle
fosfodiesterasi di tipo III
Shock freddo/caldo
PA normale
Insufficienza ventricolare destra PPHN
SaO2 venosa centrale <70%
Shock freddo
PA bassa
Espansori di volume e epinephrina
Ossido nitrico
Shock refrattario
ECMO
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Meningiti
La meningite è l'espressione clinica ed anatomo-patologica di un'infiammazione delle leptomeningi
(aracnoidi,pia madre) provocata dall'azione diretta di un agente infettivo.Il processo infiammatorio
si estende nello spazio subaracnoideo lungo l'encefalo ed il midollo spinale e coinvolge
regolarmente i ventricoli. La meningite neonatale è presente nel 15% dei casi di sepsi come risultato
della batteriemia. La maggior parte delle meningiti si verificano in età <5anni,con il maggior rischio
sotto l'anno d'età. I neonati sono a più rischio di sepsi e meningiti a motivo di carenze del sistema
immunitario(umorale,cellulare e fagacitario).
L'eziologia può essere infettiva (virus,batteri,rickettsie,spirochete,protozoi ed elminti) e non
infettiva ( tumori e cisti,farmaci,malattie sistemiche,iatrogene,miscellanee).Vi sono diversi criteri di
classificazione: in base al decorso (fulimnanti,acute,sub-acute,ricorrenti,decapitate);in base
all'aspetto liquorale (liquor limpido e liquor torbido); all'aspetto dell'essudato
( sierosa,sierofibrinosa,purulenta,fibrinopurulenta,emorragica). La via di diffusione più frequente è
rappresentata dalla via ematogena,ma vi può essere il passaggio per contiguità e neuronale. Nei
bambini vi è più di frequente la colonizzazione della mucosa del naso-faringe,l'invasione locale col
superamento delle barriere difensve (metallo proteasie/o diapedesi) con successiva invasione del
circolo ematico. Al superamento della BEE segue la rapida replicazione del germe con liberazione
di componenti di parete o di membrana (ac.Teicoici ed endotossine) e la liberazione di citochine
(TNF,IL-1B,6,8 e 10) capaci di stimolare altri mediatori e di attivare i recettori di superficie
leucocitari:la pleiocitosi neutrofila è l'elemento fondamentale con adesione dei neutrofili stessi alle
cellule dell'endotelio vascolare (requisito necessario alla penetrazione,mediata inoltre da
glicoproteine trans-membrana come ICAM1e2, integrine CD11e18 e selectine ELAM-1).
Nel neonato la meningite è spesso causata da tesmissione verticale durante il travaglio ed il parto
si verifica più frequentemente nei giorni successivi alla nascita ed è più comune nei neonati
prematuri di neonati a termine. I fattori di rischio per lo sviluppo della meningite neonatale
comprendono: basso peso alla nascita (<2500g),parto pretermine (<37 sett), IA<7 al 5',rottura
prematura delle membrane(>18 ore)travaglio prolungato, infezione materna peripartum (del tratto
urinario,colonizzazione GBS,inadeguata profilassi materna per GBS,malattie materne durante la
gravidanza ed in prossimità del parto,febbre materna,corioamnioite).La meningite neonatale si
verifica in circa 0,3 per 1000 nati vivi, è strettamente associata a sepsi, che è 5 volte più
comune. Diverse sono le modalità di presentazione in base all'età di insorgenza:se nel neonato
23
prevale l'aspetto settico,nel bambino al contrario prevalgono i segni meningei. Nella forma precoce
neonatale(48ore di vita),la sintomatologia spesso è sfumata:irritabilità o torpore, difficoltà
all'alimentazione,instabilità della temperatura corporea,apnee,bradicardia,ipotensione,disfunzione
epatica;nella forma più tardiva la sintomatologia è già più prettamente neurologica con possibile
comparsa di convulsioni,fontanella bombata,opistotono,a volte segni focali come deviazione dello
sguardo,emiparesi,agitazione o coma.
Nel bambino,oltre ai segni di compromissione generale,
possono essere presenti segni meningei(segno di Brudzinski,il segno del tripode,la rigidità nucale, il
decubito a cane di fucile,l'opistotono),cefalea,mialgie,vomito. La diagnosi è strettamente legata
all'esecuzione della puntura lombare con esame chimico fisico e colturale del liquor
(controindicazioni:distress respiratorio,aumentata pressione intracranica,discoagulopatie,infezioni
in sede di puntura).
glucosio
proteine
leucociti
neutrofili
eritrociti
Normale
40-80
20-50
0-6
0
0-2
M. batterica
>30
>100
>1000
>50
0-10
M.virale
>30
50-100
100-500
<20
0-2
Non esiste un riferimento univoco nell'interpretazione dei reperi liquorali del neonato,in quanto i
valori variano in base ai giorni di vita e all'età gestazionale;sicuramente nel neonato sano si
riscontra maggior contenuto in cellule rispetto al bambino più grande,con presenza di
polimorfonucleati da probabile irritazione meningea avvenuta durante il travaglio. Il prematuro
mostra in condizioni normali una concentrazione di proteine molto più elevata rispetto ai neonati a
termine,mentre il numero di leucociti e la concentrazione di glucosio sono simili ai bambini.
Protocollo diagnostico della meningite
Glicemia prima della rachicentesi+emocromo+funzionalità epatica+indici di flogosi
Puntura lombare per esame chimico fisico e colturale del liquor
Emocoltura
Urinocoltura
Sierologia indicata da anamnesi
Ecoencefalo
RMN o TAC
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I germi che possono causare meningite in epoca neonatale,si distinguono a seconda del periodo di
insorgenza:le forme ad insorgenza precoce (entro le 72 ore di vita) sono più frequentemente
sostenute da GBS,E.Coli,Listeria,HSV-1-2,Enterovirus; le forme tadive sono causate spesso da
Gram negativi (Klebsiella,Pseudomonas,Serratia,Encterobacter) Streptococco
pneumoniae,Stafilococco aureo ma anche da GBS, E.Coli,Candida,HSV.
Nei bambini i germi più comuni sono la Neisseria,lo S.Pneumoniae,l'H.influenzae e il bacillo
tubercolare.
Neonati
Terapia antibiotica empirica
Ampicillina+Cafotaxime
Bambini e lattanti
Cefotaxime o Ceftriaxone
Adulti
Cefalosporina di III generazione o
Pennicillina G
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26
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